癫癫 痫痫 的的 PET PET 显显 像像 NAMI Ohio/ NIMH Outreach 癫癫 痫痫癫痫是一组以神经元异常放电所致的发作性脑功能障碍为特征的临床综合症，同时伴有脑血流、代谢及神经递质等一系列的生理生化改变。NAMI Ohio/ NIMH Outreach 正电子发射型计算机断层扫描正电子发射型计算机断层扫描(Positron Emission Tomography,(Positron Emission Tomography,简称简称PET)PET) 用解剖形态学方式进行功能代谢用解剖形态学方式进行功能代谢和受体显像并提供分子水平和受体显像并提供分子水平信息的医学显像技术。信息的医学显像技术。具有具有无创性、灵敏度高等特点无创性、灵敏度高等特点NAMI Ohio/ NIMH Outreach PETPET在癫痫中的应用在癫痫中的应用1 1、PETPET显像在癫痫定位中的应用显像在癫痫定位中的应用2 2、PETPET在抗癫痫药物研究中应用在抗癫痫药物研究中应用3 3、PETPET与基因表达显像与基因表达显像NAMI Ohio/ NIMH Outreach n 神经电生理学：神经电生理学：EEGEEGn 神经影像学：神经影像学：CTCT、MRIMRI、fMRIfMRI。n 神经分子显像：神经分子显像：SPECTSPECT、PETPETn 脑功能定位：脑功能定位：MEGMEG癫痫灶定位方法NAMI Ohio/ NIMH Outreach EEG、CT、MRI 目前仍广泛应用于临床目前仍广泛应用于临床EEG：在癫痫发作期阳性率可达：在癫痫发作期阳性率可达80%，而对于，而对于发作间期或深部病灶的阳性率并不高；且临床发作间期或深部病灶的阳性率并不高；且临床上诊断为癫痫的部分患者，上诊断为癫痫的部分患者，EEG无论在发作期无论在发作期或发作间期均无阳性发现。或发作间期均无阳性发现。CT、MRI：能发现大脑存在形态及结构密度有：能发现大脑存在形态及结构密度有改变的癫痫灶，如脑肿瘤、脑血管畸形等；但改变的癫痫灶，如脑肿瘤、脑血管畸形等；但对于对于CT、MRI检查结果无异常的癫痫患者，并检查结果无异常的癫痫患者，并不等于没有问题。不等于没有问题。 NAMI Ohio/ NIMH Outreach PETPET显像在癫痫定位中的应用显像在癫痫定位中的应用1.1 1.1 癫痫的脑血流灌注和代谢显像癫痫的脑血流灌注和代谢显像1.2 1.2 癫痫相关受体显像癫痫相关受体显像n中枢性中枢性GABA/GABA/cBZcBZ受体显像受体显像n 乙酰胆碱（乙酰胆碱（AchAch）受体显像）受体显像n 5-5-羟色胺羟色胺(5-HT)(5-HT)受体显像受体显像n 阿片受体显像阿片受体显像n 单胺氧化酶单胺氧化酶B(MAO-B)B(MAO-B)受体显像受体显像NAMI Ohio/ NIMH Outreach 1.1 1.1 癫痫的脑血流灌注和代谢显像癫痫的脑血流灌注和代谢显像原理：脑的主要能量来源是葡萄糖，氧化的葡萄糖同分异构体18F-FDG进入细胞，生成6-磷酸-F-FDG，并在细胞内滞留。通过探测18F b衰变后湮灭辐射发出的光子，即可知道6-磷酸-F-FDG的位置与数量，而获得局部组织的葡萄糖代谢分布图像。 NAMI Ohio/ NIMH Outreach n 癫痫发作间期癫痫发作间期: : 病灶可能存在皮层萎缩、神经细胞减少、突触活性减低等，导致血流及代谢减低18F-FDG PET显像表现为低代谢灶。n 癫痫发作期：癫痫发作期： 病灶过度放电，大量神经元细胞膜产生快速反复去极化，能量消耗明显增加，导致局部血流和葡萄糖代谢显著增多，18F-FDG PET显像表现为高代谢灶。NAMI Ohio/ NIMH Outreach 案例：患者，女性， 17岁，在一安静暗室内，注入12.0 mCi 的18F-FDG，45分钟后显像，患者在注射的过程中有过一次小发作。 癫癫 痫痫 发发 作作 期期 18F-FDG PET 显显 像像NAMI Ohio/ NIMH Outreach 18F-FDG PET 显示：右侧额顶脑盖部有放射性高代谢灶。NAMI Ohio/ NIMH Outreach 发作间期的常规EEG检查阳性率一般不高。PET在这一方面的优势是EEG、MRI、SPECT等无法比拟的。Henry等对241例EEG、MRI没有阳性发现的部分发作癫痫患者做发作间期18F-FDG显像显像，但62的患者在PET显像上可见到局灶性代谢减低表现。 癫癫 痫痫 发发 作作 间间 期期 18F-FDG PET 显显 像像NAMI Ohio/ NIMH Outreach 癫癫 痫痫 发发 作作 间间 期期 18F-FDG PET 显显 像像NAMI Ohio/ NIMH Outreach 1.2 1.2 癫痫相关受体显像癫痫相关受体显像 癫痫患者脑组织标本及癫痫动物模型癫痫患者脑组织标本及癫痫动物模型研究发现，多种神经递质与癫痫有关。通研究发现，多种神经递质与癫痫有关。通过向体内注射这些神经递质不同受体的特过向体内注射这些神经递质不同受体的特异性、放射性配体，可以得到脑内受体分异性、放射性配体，可以得到脑内受体分布图，检测出癫痫病灶。布图，检测出癫痫病灶。 NAMI Ohio/ NIMH Outreach n中枢性中枢性GABAGABAA A/ /cBZcBZ受体显像受体显像n 乙酰胆碱（乙酰胆碱（AchAch）受体显像）受体显像n 5-5-羟色胺羟色胺(5-HT)(5-HT)受体显像受体显像n 阿片受体显像阿片受体显像n 单胺氧化酶单胺氧化酶B(MAO-B)B(MAO-B)受体显像受体显像 癫癫 痫痫 相相 关关 受受 体体 显显 像像NAMI Ohio/ NIMH Outreach n 中枢性中枢性GABAGABAA A/ /cBZcBZ受体显像受体显像 GABAcBZR是脑内最重要的抑制性神经递质受体，在有颞叶内侧硬化的癫痫患者中，发现11C-Flumazenil结合点选择性减少区局限于海马，而葡萄糖代谢减低区较广泛， 颅内脑电图和术后病理证实，11C-Flumazenil结合点显著减少的位置与实际致痫灶符合程度较葡萄糖代谢显像更好。、NAMI Ohio/ NIMH Outreach 中枢性中枢性GABAGABAA A/ /cBZcBZ受体显像受体显像NAMI Ohio/ NIMH Outreach n 乙酰胆碱（乙酰胆碱（AchAch）受体显像）受体显像 Ach有N型(兴奋型)和M型(多数为兴奋型少数为抑制型)，若脑内乙酰胆碱受体（AchR）减少或作用减弱，说明Ach聚集，容易诱发癫痫。 到目前为止，已经有两个基因被证明与常染色体显性遗传夜间额叶癫痫(ADNFLE)有关：CHRNA4和CHRNB2，它们分别编码nAchR 4和2亚型2 使烟碱型乙酰胆碱受体（nAchR）作用减弱。NAMI Ohio/ NIMH Outreach 乙酰胆碱（乙酰胆碱（AchAch）受体示踪剂）受体示踪剂n3H- Nicotine(尼古丁)n3H- epibatidine (地棘蛙素)n2-18F-fluoro-A-85380NAMI Ohio/ NIMH Outreach 5-5-羟色胺羟色胺(5-HT)(5-HT)受体显像受体显像 研究发现，癫痫患者脑脊液中5-HT代谢产物增加，经抗癫痫药物治疗后，5-HT代谢产物水平下降，而分析手术切除的癫痫皮质，发现其5-HT水平升高。这些都说明5-HT与癫痫有密切关系。NAMI Ohio/ NIMH Outreach n 5-5-羟色胺羟色胺(5-HT)(5-HT)受体显像受体显像 11C-alphametyl-L-tryptophan（11C-AMT PET）显像可了解5-HT在脑内的分布情况，并可用于癫痫灶定位。 NAMI Ohio/ NIMH Outreach 结节性硬化是常染色体 显性遗传性疾病，能引起癫 痫发作，如果能准确定位致 癫痫的结节性硬化病灶，就 能通过外科手术准确切除致 病的结节病灶。 Kagawa3等对17例结节性硬化症患儿作了包括MRI、癫痫发作间期11C-AMT及发作期脑电图等各项检查，发现其中16例患儿的30个结节处11C-AMT结合增加，并且其中23个结合增加的结节正是发作时脑电图记录到的癫痫灶。 5- 5-羟色胺羟色胺(5-HT)(5-HT)受体显像受体显像结节性硬化患者11C-AMT显像NAMI Ohio/ NIMH Outreach n 阿片受体显像阿片受体显像 阿片肽既可有促惊厥作用又可有抗惊厥效果，究竟产生何种效果与其受体亚型有关。阿片肽有m、k、d 三种受体，其中m受体激活后可阻断放电的传入，受体d激活后能抑制皮层的传播。NAMI Ohio/ NIMH Outreach 11C-Carfentanyl是高度选择性m受体示踪剂 18F-Cyclofoxy是选择性m、k示踪剂 11C-Diprenorphine(DNP)与m、k、d三种受体均有相同的亲和力。 通过选择这些不同的放射性核素，用PET显像技术就可以了解不同阿片肽受体在脑内的分布情况。但阿片类物质在癫痫发作中作用复杂，其确切机制还有待于进一步研究。 阿片受体显像阿片受体显像NAMI Ohio/ NIMH Outreach 硬化的海马中富含神经胶质细胞。在星形胶质细胞中含较多MAO-B受体。 11C-L-deuterium-deprenyl (11C-DED)为MAO-B特异性示踪剂，可以检测脑内MAO-B的变化。n 单胺氧化酶单胺氧化酶B(MAO-B)B(MAO-B)受体显像受体显像NAMI Ohio/ NIMH Outreach 单胺氧化酶单胺氧化酶B(MAO-B)B(MAO-B)受体显像受体显像NAMI Ohio/ NIMH Outreach PETPET在癫痫中的应用在癫痫中的应用1 1、PETPET显像在癫痫定位中的应用显像在癫痫定位中的应用2 2、PETPET在抗癫痫药物研究中应用在抗癫痫药物研究中应用3 3、PETPET与基因表达显像与基因表达显像NAMI Ohio/ NIMH Outreach 2 2、PETPET在抗癫痫药物研究中应用在抗癫痫药物研究中应用 现有抗癫痫药按作用机制通常分为三类：n第一类：电压门控性Na+通道阻滞剂，通过抑制Na+内流，稳定膜电位，阻止病灶异常放电而发挥作用；n第二类：Ca2+通道阻滞剂，通过抑制Ca2+内流，而发挥作用；n第三类：通过调节GABA，而抑制异常放电。NAMI Ohio/ NIMH Outreach 抗癫痫药VGB（氨己烯酸）主要是通过提高脑GABA水平，干扰癫痫患者脑内GABAA与受体结合而发挥作用。 对服用VGB的患者进行11C-FMZ PET显像，可发现其GABAA受体分布明显减少。PETPET在抗癫痫药物研究中应用在抗癫痫药物研究中应用GABAGABAA A受体受体NAMI Ohio/ NIMH Outreach 5-HT2c受体为抗癫痫药物新的作用靶点。大量的高选择性的5-HT2c受体激动剂已进入临床前及临床评价阶段4，11C-AMT显像可以对该类药物的疗效进行评估药物的疗效进行评估。PETPET在抗癫痫药物研究中应用在抗癫痫药物研究中应用5-HT5-HT2c2c受体受体NAMI Ohio/ NIMH Outreach Cox 5等已经证明，P-gP（P-糖蛋白）可调节抗痫药同型物的组织分布和药代动力学，从而影响其抗癫痫作用。P-gP上存在99mTc-MIBI的高亲和位点和转运区域， 99mTc-MIBI转运分析可作为探测P-gP表达的敏感指标6。这对难治性癫痫耐药机制的难治性癫痫耐药机制的研究有重要意义研究有重要意义。PETPET在抗癫痫药物研究中应用在抗癫痫药物研究中应用P-gPNAMI Ohio/ NIMH Outreach microPET（动物PET）开发问世，意味着在药物开发的早期就能进行活体动物实验，大大有利于监测药代动力学和药效学以及其他有关生物信息，能明确药物在靶点的占有率，还能帮助确定人体实验研究的初始剂量。PETPET在抗癫痫药物研究中应用在抗癫痫药物研究中应用microPETNAMI Ohio/ NIMH Outreach PETPET在癫痫中的应用在癫痫中的应用1 1、PETPET显像在癫痫定位中的应用显像在癫痫定位中的应用2 2、PETPET在抗癫痫药物研究中应用在抗癫痫药物研究中应用3 3、PETPET与基因表达显像与基因表达显像NAMI Ohio/ NIMH Outreach 3 3 、PETPET与与癫痫的癫痫的基因基因表达表达 过去，对基因表达进行原位监测的方法只有活体解剖，而随着PET技术的发展，已可在非侵入的条件下，观察基因在体内表达的时间、数量与分布。NAMI Ohio/ NIMH Outreach 基因表达的检测 放射性核素报告基因技术是检测基因表达的最好方法。通过基因融合等技术构建报告基因的腺病毒载体，导入靶细胞或组织内，然后注射与报告基因偶合的核素标记的探针，进行PET显像。NAMI Ohio/ NIMH Outreach 基因表达的检测n 一类是酶介导的报告基因，如单纯疱疹病毒I型胸腺嘧啶基因（HSVI-tk）的报告探针：18F-阿昔洛韦、18F-更昔洛韦、18F-FHPG等NAMI Ohio/ NIMH Outreach 图为8-18Ffluorogancyclovir的合成过程报告基因探针系统HSV-tk和 18Ffluorogancyclovir 探针系统。NAMI Ohio/ NIMH Outreach n另一类是受体介导的报告基因，如Aung7等应用11C-FLB57作为D2R报告探针，在活体兔子上进行基因显像。NAMI Ohio/ NIMH Outreach 其他：n碘、氟同位素标记尿嘧啶、鸟嘌呤的衍生物nSSTr2(生长抑素2型受体基因)和生长抑素类似物 上述部分已用于临床试验。目前用于基因治疗的报告基因和报告探针系统：NAMI Ohio/ NIMH Outreach PET是至今为止唯一可精确用于脑功能及分子解剖学研究的无创性定位诊断技术PET及动物PET的各种显像更是给癫痫药物的开发和评价、基因表达和基因治疗等领域带来新的希望。NAMI Ohio/ NIMH Outreach 1 HammersA,KoeppMJ,RichardsonMP,etal.GreyandwhitematterflumazenilbindinginneocorticalepilepsywithnormalMRI.APETstudyof44patients.Brain,2003,126(6):1300-13182LenigerT,KananuraC,HufnagelA,etal.AnewCHRNA4mutationwithlowpenetranceinnocturnalfrontallobeepilepsy.Epilepsia,2003,44(7):981-9853KagawaK,ChuganiDC,AsanoE,etal.Epilepsysurgeryoutcomeinchildrenwithtuberoussclerosiscomplexevaluatedwithalpha-11Cmethyl-L-tryptophanpositronemissiontomography(PET).JChildNeurol,2005,20(5):429-4384IsanacM.Serotonergic5-HT2Creceptorsasapotentialtherapeutictargetforthedesignantiepilepticdrugs.CurrTopMedChem,2005,5(1):59-675CoxDS,ScottKR,GaoH,eta1.EffectofP-glycoproteinonthepharmacokineticsandtissuedistributionofenaminoneanticonvulsants:analysisbypopulationandphysiologicalapproaches.JPharmacoLExpTher,2002,302(3):1096-11046CuiSD,LiuZZ,LiuHetal.Therelationshipbetween99mTc-MIBIscintimammogr-aphyofbreastcancerandmultidrug-resistantproteins.ZhonghuaZhongLiuZaZhi.,2005,27(10):606-608参考文献: