第三章第三章临床药物动力学与给药方案临床药物动力学与给药方案第一节第一节 临床药物动力学临床药物动力学 （clinical pharmacokinetics） 是研究药物及其代谢物在人体内吸收、分布、代谢和吸收、分布、代谢和排泄排泄过程的一门科学 药物的体内过程是随时间变化的动态过程 。是用数学的方法定量描述药物体内动态过程的学科。 一、临床药物动力学的主要概念及意义一、临床药物动力学的主要概念及意义（一）速率过程（一）速率过程( (rate process)rate process) 与速率常数与速率常数( (rate constant)rate constant) 1. 一级动力学过程（first order kinetics)2. 零级动力学过程（zero order kinetics）3. 米氏方程与动力学过程1、一级动力学过程（first order kinetics)药物的吸收、分布和消除是以被动扩散被动扩散的方式跨膜转运的，转转运速率与生物膜两侧的浓度差成正比运速率与生物膜两侧的浓度差成正比,生物膜两侧的浓度差越大，转运速率越快 .微分方程：dC/dt-KCn ：一级速率常数，单位：h-1 一级消除微分式: dC/dt -eC (n=1) 将上式积分 ： Ct=C0 e-k t 取自然对数 ： InCt=InC0-ket 换成常用对数 ： LogCt=logC0-（ke t/2.303）式中e表示消除速率常数 dc/dtc lnCtt-ke1.1.消除速率与血药浓度成消除速率与血药浓度成正比，正比， keke为消除速率常数。为消除速率常数。2.浓度与时间呈指数浓度与时间呈指数关系，浓度的对数与关系，浓度的对数与时间呈直线关系。时间呈直线关系。lnC1=lnC0-ket1; lnC2=lnC0-ket2lnC1 lnC2= ke(t2 t1)lnC1/C2= ke(t2 t1)3.恒比消除：同样的时间间隔里恒比消除：同样的时间间隔里消除同样的比例。消除同样的比例。4.半衰期恒定，不随初浓度而改变。半衰期恒定，不随初浓度而改变。一级动力学药一级动力学药-时曲线时曲线 药-时曲线 对数药-时曲线CTlogCT1级消除动力学体内消除与累积 n ( t1/2 )体内剩余量消除总量多次给药累积 150%50%50% 225%75%75% 312.5%87.5%87.5% 4 6.25%93.8%93.8% 53.125%96.9%96.9% 61.56%98.4%98.4% 70.78%99.2%99.2%2、零级动力学过程（zero order kinetics） 药物的吸收、分布和消除都是以主动转运主动转运的方式跨膜转运的，此时药物的转运速率与生物膜两侧的浓度差无关转运速率与生物膜两侧的浓度差无关；dC/dt-KCn C0=1其微分式为：-dC/dt=K积分得： Ct=C0-Kt , 药物消除半衰期 (half-life time, t1/2)。 t1/2=0.5C0/可见 ：按零级动力学消除的药物，血浆半衰期随血浆半衰期随C0 降低降低而缩短而缩短，不是固定值。 零级速率消除的特点零级速率消除的特点1.单位时间内消除的药量是常数（与浓单位时间内消除的药量是常数（与浓度的零次方成正比，即消除速率与药度的零次方成正比，即消除速率与药量或浓度无关）量或浓度无关）C2=C0-Kt2,C1=C0-Kt1C2-C1=-K(t2-t1)同样的时间间隔里消除同样量的药物。2.血药浓度与血药浓度与时间呈直线关时间呈直线关系。系。3. 恒量消除恒量消除4.半衰期不恒定，可随给药剂量或浓度而变化半衰期不恒定，可随给药剂量或浓度而变化零级动力学药-时曲线药-时曲线药-时半对数曲线CTlogCT3.Michaelis-Menten3.Michaelis-Menten 动力学 dC VmC = dt KmC当 C Km时，Km 可忽略不计， dC/dt=Vmax dC/dt=K 例：酒当 KmC时，C 可忽略不计，dC VmC = dt KmdC/dt=KCMichaelis-Menten动力学过程动力学过程曲线的零级动力学部分曲线的一级动力学部分一级动力学logCT 低浓度高浓度（二）血药浓度（二）血药浓度-时间曲线下面积时间曲线下面积(AUC) 以血浆药物浓度(简称血药浓度)为纵坐标,时间为横坐标, 绘出的曲线称为血药浓度血药浓度-时间曲线时间曲线(药药-时曲线时曲线)。 坐标轴和药-时曲线之间所围成的面积称为血药浓度-时间曲线曲线下面积（下面积（ area under the curve) 代表被吸收入血的总药量代表被吸收入血的总药量 是药物生物利用度的主要决定因素是药物生物利用度的主要决定因素 计算AUC0-的梯形法梯形法 1.将AUC划分成若干个小梯形 2.计算和相加每一个梯形面积 3.再加上 Cn/Ke ，（Cn：最末一次检测的血浆药物浓度， Ke： 消除速率常数）。 计算公式：AUC=n（Ci-1Ci）（tit i-1）/2Cn/e 4. AUC0-t ：不加上Cn/Ke CTt1 t2 t3 t4 t5 t6 tnc1c2c3c4c5c6cn计算AUC的其它方法：积分法求积仪称量法AUC=A/+B/ 程序法三、房室模型三、房室模型(compartment model) 模拟分析药物在体内转运的动态规律的较常用模型将身体视为一个系统，系统内部按动力学特点分为若干室(compartment) 这些组成模型的基本单位是从实际数据中归纳出来的，代表着从动力学上把机体区分为几个药物“储存库”只要体内某些部位接受药物及消除药物的速率常数相似，不管其解剖位置与生理功能如何，都可归纳为一个单位，即一个室 室的划分* 按动力学特点分为若干室。* 只要体内某些部位接受药物及消除药物的速率常数相似，而不管这些部位的解剖位置与生理功能如何，都可归纳为一个单位，即一个室。* 与器官、组织的血流量，膜的通透性，器官、组织的血流量，膜的通透性，药物与组织的亲和力等因素密切相关药物与组织的亲和力等因素密切相关。 封闭系统与开放系统封闭系统：封闭系统： 药物进入机体后，仅在各个室间运转，不再从药物进入机体后，仅在各个室间运转，不再从机体排出和代谢转化者，称为机体排出和代谢转化者，称为“封闭系统封闭系统”。 开放系统：开放系统： 药物以不同速度，不同途径不可逆的从机体排药物以不同速度，不同途径不可逆的从机体排泄或转化着，称为开放系统。泄或转化着，称为开放系统。1、一室模型一室模型 最简单的药物代谢动力学模型 假设静脉给药后，药物立即均匀地分布在可到达的体液与组织中机体组织内药量与血浆内药物分子瞬时取得平衡 实际上这种情况比较少 DKaDDDDkel一房室模型示意图一房室模型药时曲线（静脉给药） CTlogCT一房室模型的药时曲线（血管外给药）一房室模型的药时曲线（血管外给药） logCT2、二室模型 静注时药时半对数曲线由二段不同的直线构成的。包括中央室和周边室中央室 : 药物首先进入的区域，如血液、组织液和血流丰富的 组织。 周边室 : 指一般血液供应较少，药物不易进入的组织 。 二室模型中央室周边室DD1DKaKel或k10k12k21D2返回二房室模型药时曲线静脉给药血管外给药 logCTlogCTV1V2V3KaK12K21K13K31K10三室模型三室模型V1V2V3K21K12K13K31K10Ka非房室摸型AUCCmaxTmaxT1/2四、表观分布容积四、表观分布容积(apparent volume of distribution,Vd) 药物进入机体后，以不同浓度分布于各组织 进行药代动力学计算时，可设想药物是均匀分布各组织和体液，且其浓度与血液中浓度相同在这种假想条件下药物分布所需要的容积称为表观分布容积（药物分布所需要的容积称为表观分布容积（Vd）代表给药剂量或体内药物总量与血浆药物浓度相互间的一个比例常数 Vd=Dt/Ct (单位: L/kg) Vd的生理意义及应用 估算血容量及体液量 反映药物分布的广泛性与组织结合的程度 根据药物分布容积调整剂量 Vd的生理意义及应用 估算血容量及体液量： 例如 ：依文氏蓝算得总的血容量。依文氏蓝算得总的血容量。 安替比林其分布容积应是体重的60/100。 反映药物分布的广泛性与组织结合的程度 酸酸性性药药物物,如青霉素、磺胺等,或因因脂脂溶溶性性小小,或因与血血浆浆蛋蛋白白结合力高结合力高,不易进入组织,其Vd值常较小值常较小, 约为0.150.3L/kg; 碱碱性性药药物物如如苯苯丙丙胺胺、山山茛茛菪菪碱碱等等易易被被组组织织所所摄摄取取,血血中中浓浓度度较较低低,Vd值常超过体液总量值常超过体液总量(0.6L/kg) 。 地高辛的地高辛的Vd达达600L(10L/kg)，在在“深部深部”组织大量储存。组织大量储存。 药物具有大的分布容积,排出就慢,其毒性比Vd小的药物大。 根据药物分布容积调整剂量 同一剂量分布容积不同而有不同的血药浓度,分布容积与体表面积成正比,故用体表面积计算剂量最为合理,对小儿用药和某些药物(如抗癌药物)尤为必要。五、半衰期五、半衰期 ( (half-life time, thalf-life time, t1/2 1/2 , t, t0.5 0.5 , t, t50%50%) ) 生物半衰期(biologic half-life) :药物效应下降一半所需的时间 血浆半衰期(plasma half-life) : 药物的血浆浓度下降一半所需的时间药代动力学的计算,一般是指血浆半衰期 消除半衰期消除半衰期 : 消除相血浆药物浓度降低一半的时间消除相血浆药物浓度降低一半的时间, , 可以表示药物可以表示药物在体内消除在体内消除( (包括尿排出、代谢或其他途径的消除包括尿排出、代谢或其他途径的消除) ) 消除半衰期的计算：消除半衰期的计算： t1/2=0.693/Kel Kel 为一室模型的消除速率常数为一室模型的消除速率常数 t1/2=0.693/ 为二室模型的消除速率常数为二室模型的消除速率常数六、总清除率六、总清除率(clearance,CL) 单位时间内药物被从中清除的体液的容积 一室模型 : CL= D/AUC CL= KVd二室模型二室模型 : CL=K10V1 肾清除率: CLr=UV/C 尿内药物浓度尿量血药浓度 肾排出率=尿内药物浓度尿量清除率和被清除药量图解 时间(min)清除率(min-1)单位时间内被清除药量(mg)0110ml10C=1mg/ml100ml90mg1210ml9C=0.9mg/ml2310ml8.1100ml72.9mgC=0.81mg/ml3410ml7.29C=0.729mg/ml100ml100mg100ml81mg七、七、稳态血浆浓度稳态血浆浓度(steady state plasma concentration Css) 给药间隔为一个半衰期经过4个半衰期后，血药浓度水平基本达到稳态水平的93.75%6个半衰期后,达到稳态水平的98.4%,可认为基本达到稳态水平(steady state)。 口服药物的稳态浓度血浆浓度时间T1/212345612DDDDDD注：D=110.51.50.751.750.8751.8750.9381.9380.9691.9690.985八、八、 累积系数累积系数Rc药物达稳态的平均血药浓度（C ）与一次给药后的平均血药浓度（C1）之比值称为积累系数 RC= C /C1=1/(1-e-k) 累积系数累积系数Rc Rc= Cssmax /C1max=1/(1- e-ke)= 小，小，Rc大；大；t1/2长，长，Rc大大 可见可见:小（频繁给药）或小（频繁给药）或t1/2长，长， 易累积中毒易累积中毒 /t1/22，Rc小（累积不明显）小（累积不明显） 1 1-0.5/t1/2 /t1/2 Rc 100 50 10 5 1 .01 .02 .05 .1 .2 .5 1 2 5 九、负荷剂量九、负荷剂量(loading dose) 凡使首次给药达到稳态水平的剂量称为凡使首次给药达到稳态水平的剂量称为负荷量负荷量 负荷量负荷量X*=X0（1/1-e-K) =维持量维持量积累系数积累系数 给药方案(= t1/2)：首剂1有效量，用半有效量维持十、十、 生物利用度生物利用度(biovailability) 指药物吸收进血液循环的相对量或吸收程度是生物药剂学(biopharmaceutics)的一项重要参数是评价药物制剂质量的重要指标是选择给药途径重要依据之一 绝对生物利用度绝对生物利用度(F) =口服口服AUC/静注静注AUC 相对生物利用度相对生物利用度= 受试品的受试品的AUC/ 参比品的参比品的AUC 生物利用度还应包括药物吸收速率生物利用度还应包括药物吸收速率,对一次给药对一次给药见效的药物见效的药物, 吸收速率更为重要吸收速率更为重要（见图（见图 ）吸收量相同的三种制剂的药-时曲线最小中毒浓度最小有效浓度ABC时间血浆浓度一级药动学部分参数间的关系式一级药动学部分参数间的关系式 AD_F= 100% 1、F：生物利用度 A：进入体循环的药量 D：口服剂量 2、 K=0.693/t1/2 3、 Vd=A/C Vd：表观分布容积C：血药浓度 4、 Cl=K.Vd Cl：血浆清除率 5、 DL=Dm/（1e-0.693）Dm/0.5=2Dm （口服）DL：负荷剂量 Dm：维持剂量 零级与一级的区别： 一级动力学一级动力学 零级动力学被动转运被动转运 主动转运半衰期与浓度无关半衰期与浓度无关 半衰期与浓度有关药时半对数曲线是直线药时半对数曲线是直线 药时半对数曲线是曲线AUC与剂量正相关与剂量正相关 AUC与剂量非正相关稳态浓度：稳态浓度： 无稳态浓度恒比消除恒比消除 恒量消除三、群体药动学三、群体药动学 (一)群体药动学概念(二)群体药动学参数的定义(三)群体药动学参数的测定方法 谢谢大家！谢谢大家！