代谢综合征与胰岛素抵抗代谢综合征与胰岛素抵抗代谢综合症概念的提出代谢综合症概念的提出 1960s Mchnert1960s Mchnert：“富裕综合征富裕综合征” 19881988年由年由ReavenReaven首次提出首次提出“X-X-综合征综合征” 19891989年年aplauaplau：“死亡四重奏死亡四重奏” 19911991年年DefronzoDefronzo：“胰岛素抵抗综合征胰岛素抵抗综合征” 19951995年年SternStern提出提出“共同土壤学说共同土壤学说” 19991999年年WHOWHO有关有关“代谢综合症代谢综合症”的定义的定义 20022002年年NCEP-ATP NCEP-ATP 有关有关“代谢综合症代谢综合症” 的定义的定义 20042004年中华糖尿病学会年中华糖尿病学会“代谢综合症代谢综合症”的修订意见的修订意见 20052005年年IDFIDF对对“代谢综合症代谢综合症”的定义进一步修订的定义进一步修订 肥胖，糖耐量异常，高血压和血脂异常肥胖，糖耐量异常，高血压和血脂异常代谢综合征的诊断标准代谢综合征的诊断标准代谢综合征代谢综合征WHO定义（定义（1999）1.糖耐量或空腹血糖异常糖耐量或空腹血糖异常(IGT/IFG)或糖尿病或糖尿病2.胰岛素抵抗（由高胰岛素葡萄糖钳夹技术测定的葡萄糖胰岛素抵抗（由高胰岛素葡萄糖钳夹技术测定的葡萄糖利用利用率低于下位率低于下位1/4位点）位点）3.还包括以下还包括以下2个及以上表现：个及以上表现：(1)BP149/90mmHg(2)TG1.7mmol,150mg/dL和和/或或(3)HDL-C男性：男性：0.9mmol/L,35mg/dL女性：女性：0.9女性：女性：0.85和和/或或BMI30kg/m2(5)UAER尿白蛋白排泄率尿白蛋白排泄率20g/min或或白蛋白白蛋白/肌酐比值肌酐比值30mg/g代谢综合征临床诊断标准代谢综合征临床诊断标准: ATP III(2002: ATP III(2002年年) )美国胆固醇教育计划成人组第三次报告1.1.腰围腰围男性男性 102 cm 102 cm 女性女性 88 cm 88 cm2. TG 2. TG 1.70 mmol/L 1.70 mmol/L 3.3.HDLHDL 男性男性 1.04 mmol/L ( 40 mg/dL) 1.04 mmol/L ( 40 mg/dL) 女性女性 1.30 mmol/dL ( 50 mg/dL) 1.30 mmol/dL ( 85cm85cm、女性腰围、女性腰围80cm80cm。2.2.空腹血糖空腹血糖6.1mmol6.1mmolL L及或糖负荷后及或糖负荷后2h2h血浆糖血浆糖7.8mmol7.8mmolL L及及或已确诊为糖尿病并治疗者。或已确诊为糖尿病并治疗者。3.3.收缩压舒张压收缩压舒张压14014090mmHg90mmHg及或已确诊为高血压并治疗者。及或已确诊为高血压并治疗者。4.4.空腹空腹TG1.70mmolTG1.70mmolL L及或空腹血及或空腹血HDL-CHDL-C：男性：男性0.9mmol0.9mmolL L，女性女性1.0mmol1.0mmolL L。5.5.中国人为背景的稳态模型中国人为背景的稳态模型HOMAHOMAIRIR的下四分位数为切割点判定胰的下四分位数为切割点判定胰岛素抵抗，岛素抵抗，IDFIDF诊断标准（诊断标准（ 20052005年德国慕尼黑年德国慕尼黑 ）中心性肥胖：中心性肥胖： （不同种族可有自己的正常值）（不同种族可有自己的正常值）欧洲男性腰围欧洲男性腰围94 cm94 cm 欧洲女性腰围欧洲女性腰围 80 cm80 cm加下列加下列4 4项中的任何项中的任何2 2项：项：1.TG1.TG 150 mg/dL (1.7 mmol/L), 150 mg/dL (1.7 mmol/L), 或应用降或应用降TGTG药物药物2.HDL2.HDL：男性：男性 40 mg/dL (0.9 mmol/L) 40 mg/dL (0.9 mmol/L) ，女性，女性 50 mg/dL 50 mg/dL (1.1 mmol/L), (1.1 mmol/L), 或应用升高或应用升高HDLHDL药物者。药物者。3.BP : 3.BP : 收缩压收缩压130 130 或舒张压或舒张压 85 mm Hg,85 mm Hg,或已确诊高血压或已确诊高血压 并进行治疗者。并进行治疗者。4. FPG4. FPG 100 mg/dL (5.6 mmol/L), or100 mg/dL (5.6 mmol/L), or已确诊为糖尿病已确诊为糖尿病2 2型者型者MS的概念：争议与共识并存lMSu主要特征是多重代谢危险因素聚集u主要病理生理机制涉及腹型肥胖和胰岛素抵抗（IR)等u主要临床后果是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和糖尿病 但关于MS的定义，诊断标准，发病机制和防治措施争议颇大。争议1：MS是否存在及是否应该临床诊断？lADA和EASD：uMS是一连串心血管危险因素的混合,其诊断的医学价值不清楚uMS的心血管疾病危险不大于各部分的总和u针对MS的治疗亦与针对各成分的治疗相同 ADA和和EASD不建议临床诊断不建议临床诊断MSlAHA/NHLBI，IDF确认支持应用MS临床诊断，IDF并出台MS全球共识争议2：MS的工作定义不同 MS的工作定义有10余种之多l1999年WHO:以IR作为诊断的必要指标；是以学术研究为目的制定l2001年ATP：没有规定IR或肥胖作为诊断的必要指标l2005年IDF：以腹围作为诊断的必要指标，并规定了不同种族的标准 ATP 和IDF以临床筛选高危人群为目的制定，有强的操作性。 WHO NCEP-ATPIII IDF胰岛素抵抗 有 不要求 不要求肥胖 WHR0.90(男男)；0.85(女女)腰围腰围102cm(男男)88(女女)腰围（必需指标）腰围（必需指标）或或BMI30kg/m2不同种族有不同的标准不同种族有不同的标准BP 160/90130/85(mmHg)130/85 (mmHg) 脂质 TG150和和/或或TG150(mg/dl）TG1.7(mmol/L）HDL-c35(男男)HDL-c40(男男)HDL 1.03 (M)HDL-c39(女女)HDL-c50(女女)1.29 (F) 糖耐量 IGT、DM、IRFPG110mg/dlFPG5.6mmol/L有有不要求不要求不要求不要求WHO：2项；项；(IR)NCEP-ATPIII：3项项?腹围腹围+另外任两项另外任两项：由高胰岛素葡萄糖钳夹试验测定的葡萄糖利用率低于下1/4分数争议3：MS的病因或核心环节？lMS的主要病因和机制u肥胖和脂肪组织功能异常:腹型肥胖和“脂毒性”的作用 u胰岛素抵抗u多种介导MS 具体成分的独立因子(如来源肝、血管和免疫的分子) 组合中心性肥胖与中心性肥胖与IRIR“核心核心”之争？之争？中心性肥胖与IR“核心”之争的意义？lAHA/NHLBI，IDF，ATP:强调中心性肥胖中心性肥胖作为首要的致病因素lACE/AACE,WHO：强调IR的核心作用lADA/EASD：不认同MS，认为MS缺乏统一的致病因素 由于肥胖和IR密切相关，区别两者的因果关系困难，故IDF认为MS病因不明，中心性肥胖和IR可能是其基本病因。因此提出肥胖是肥胖是MS的始动因素，而的始动因素，而IR是是MS的中心环节的中心环节 MS的共识 尽管存在多种争议，但ADA,IDF等各重要国际组织仍对以下达成共识：l某些某些“代谢性代谢性“危险因素倾向于共同存在而非机遇所危险因素倾向于共同存在而非机遇所致致l这些危险因素单个或多个联合作用增加心血管疾病和这些危险因素单个或多个联合作用增加心血管疾病和糖尿病的发病风险糖尿病的发病风险l在发现一种危险因素后要主动寻找其他危险因素，一在发现一种危险因素后要主动寻找其他危险因素，一并予以干预并予以干预lMSMS并非单一因素所致的，界限清楚的疾病单元并非单一因素所致的，界限清楚的疾病单元什么是胰岛素抵抗? 胰岛素抵抗胰岛素抵抗（Insulin Resistance,Insulin Resistance,IR): 是指一定量的胰岛素与其特异性受体结合后生物效应低于正常预计水平 表现为胰岛素抑制肝葡萄糖输出的作用减弱；外周组织尤其是肌肉、脂肪组织胰岛素介导的葡萄糖摄取减少及代谢损害 (部位：肝脏、肌肉、脂肪。发生率：正常人 25%、IGT 75%、糖尿病 85%)代谢综合征选择性通路的影响代谢信号传导通路代谢信号传导通路生长信号传导通路生长信号传导通路糖脂代谢异常异常 血糖升高影响心血管系统的生物活性影响心血管系统的生物活性影响心血管系统的生物活性影响心血管系统的生物活性参与恶性肿瘤发生参与恶性肿瘤发生参与恶性肿瘤发生参与恶性肿瘤发生刺激卵巢分泌雄激素异常增多刺激卵巢分泌雄激素异常增多刺激卵巢分泌雄激素异常增多刺激卵巢分泌雄激素异常增多基因转录、细胞增殖血压升高，动脉粥样硬化血压升高，动脉粥样硬化PCOSPCOS血脂异常MS及及IR的分子机制研究进展的分子机制研究进展分子机制研究进展l炎症反应与胰岛素抵抗l氧化应激与胰岛素抵抗l内质网应激与胰岛素抵抗炎症与胰岛素抵抗的关系 胰岛素抵抗胰岛素抵抗多种炎症因子多种炎症因子受体后信号通路受体后信号通路IRS-PIIRS-PI3 3K K炎炎 症症脂肪细胞，肝脏，骨骼肌脂肪细胞，肝脏，骨骼肌加重加重促进分泌炎症和胰岛素抵抗相互促进，互为因果氧化应激与胰岛素抵抗 肥胖、能量过剩肥胖、能量过剩，进入脂肪组织的葡萄糖增加，脂肪组织中的内皮细胞摄取葡萄糖增加，导致线粒体过度产生ROS，造成氧化损伤 高糖高糖也能促进脂肪细胞产生过多的ROS氧化应激引起胰岛素抵抗的机制l过多的ROS激活NF-B、p38MAPK、JNK和己糖胺通路，导致IRS丝氨酸磷酸化，影响正常的酪氨酸磷酸化lROS减弱3T3-L1脂肪细胞GLUT4GLUT4的产生和转位lROS通过影响脂肪细胞的分泌功能参与IR的发生氧化应激对胰岛素信号传导的“双重”意义l短暂适量的ROS是胰岛素信号通路所必需的，发挥正向调节作用，使胰岛素介导的葡萄糖转运发挥最大效能l过量和长时间的ROS会引起IR，导致胰岛素作用的缺陷。内质网应激与胰岛素抵抗l内质网应激内质网应激：由于某种原因使细胞内质网生理功能发生紊乱，导致蛋白质折叠障碍或错误折叠的一种亚细胞病理状态，表现为蛋白质合成暂停、内质网应激蛋白表达和细胞凋亡。l反映内质网应激的指标：PERK，eIF-2蛋白是否发生磷酸化内质网应激与胰岛素抵抗 在肥胖状态下，脂肪组织对内质网需求增加，打破了内质网稳态，出现错误折叠蛋白，引发内质网应激，持续存在的内质网应激将激活肌醇需求激酶肌醇需求激酶-1和和JNKJNK信号通路，进而引发胰岛素抵抗。“内质网应激学说”下一个Banting奖？l2004年“氧化应激学说”获Banting奖l2007年“炎症学说”获Banting奖内质网应激学说内质网应激学说 ？ 代谢综合征的危害代谢综合征的危害 细胞细胞脂毒性脂毒性 游离脂肪酸（游离脂肪酸（FFAFFA）甘油三酯甘油三酯 胰岛素抵抗胰岛素抵抗代偿性高胰岛素血症代偿性高胰岛素血症 具有遗传易感性的具有遗传易感性的细胞凋亡细胞凋亡 高血糖高血糖胰岛的炎症反应胰岛的炎症反应胰岛内淀粉样物质沉积胰岛内淀粉样物质沉积Lebovitz, Eur. J. Pharmacol. 2004胰岛素抵抗进一步加重对胰岛胰岛素抵抗进一步加重对胰岛细胞的损害细胞的损害 胰岛素抵抗胰岛素抵抗内皮功能障碍内皮功能障碍粘附分子粘附分子 细胞增殖细胞增殖 血管扩张血管扩张血脂异常血脂异常 FFAFFA 脂联素脂联素 HDLHDL 甘油三酯甘油三酯 小而密小而密 LDLLDL炎症反应炎症反应 CRPCRP IL-6 IL-6 促凝状态促凝状态PAI-1纤维蛋白原纤维蛋白原Lebovitz, Eur. J. Pharmacol. 2004胰岛素抵抗与心血管危险因子相关胰岛素抵抗与心血管危险因子相关IR高胰岛素血症内皮功能障碍慢性炎性反应加速动脉粥样硬化的发生心血管疾病2型糖尿病细胞失代偿 (IGT)微血管并发症MS中心性肥胖高血压血脂异常凝血纤溶异常高尿酸血症多囊卵巢综合征Cusi K, Diabetes Care, 2000胰岛素抵抗与代谢综合征及心血管疾病代谢综合征代谢综合征 对对35-7035-70岁人群心血管事件的影响岁人群心血管事件的影响0510152025冠心病冠心病心梗心梗卒中卒中无代谢综合征者无代谢综合征者合并代谢综合征者合并代谢综合征者患病率患病率(%)* P 0.001.*Isomaa B et al. Diabetes Care. 2001;24(4):683-689.随访时间随访时间6.9年年0510152025总死亡率总死亡率心血管死亡率心血管死亡率死亡率死亡率(%)Isomaa B et al. Diabetes Care 2001;24(4):683-689.* P 0.001.随访时间6.9年代谢综合征代谢综合征 对对35-7035-70岁人群死亡率的影响岁人群死亡率的影响无代谢综合征者无代谢综合征者合并代谢综合征者合并代谢综合征者代谢综合征的治疗代谢综合征的治疗胰岛素抵抗及代谢综合征治疗展望l饮食、运动及减肥l药物改善胰岛素敏感性l针对各个代谢组分的治疗l抗氧化治疗l抗炎治疗伴伴2 2型糖尿病的代谢综合征型糖尿病的代谢综合征: : 理想的治疗策略理想的治疗策略针对伴针对伴2 2型糖尿病的代谢综合征患者的型糖尿病的代谢综合征患者的治疗策略需要考虑治疗策略需要考虑: : 全面改善胰岛素抵抗全面改善胰岛素抵抗控制或减少中心性肥胖控制或减少中心性肥胖有效降糖有效降糖能够降低大血管并发症的发生能够降低大血管并发症的发生2 2型糖尿病型糖尿病代谢综合征代谢综合征伴伴2 2型糖尿病的代谢综合征型糖尿病的代谢综合征治疗目标：治疗目标：有效控制代谢综合征各组分：有效控制代谢综合征各组分：1 1）体重降低）体重降低5%5%以上；以上；2 2）血压）血压125/75mmHg125/75mmHg；3 3）LDL-C2.6mmol/l(100mg/dl)LDL-C2.6mmol/l(100mg/dl)、 TG1.7mmolTG1.04mmol/lHDL-C1.04mmol/l（40mg/dl40mg/dl）（男）（男）或或1.3mmol1.3mmol（50mg/dl50mg/dl）（女）（女）4 4）有效控制血糖：）有效控制血糖： -FPG6.1mmol/l-FPG6.1mmol/l（110mg/dl110mg/dl） -负荷后负荷后2 2小时血糖小时血糖7.8mmol7.8mmol（140mg/dl140mg/dl） -HbA1c6.5% -HbA1c6.5% 改善胰岛素抵抗的主要措施改善胰岛素抵抗的主要措施l生活方式的改变生活方式的改变 （1 1）饮食习惯的改变）饮食习惯的改变 （2 2）运动）运动l药物治疗药物治疗 （1 1）降糖）降糖 （2 2）降压）降压 （3 3）调脂）调脂 （4 4）抗凝）抗凝 （5 5）改善微循环）改善微循环药物改善胰岛素敏感性lTZDs：激活特异性的核受体激活特异性的核受体PPAR PPAR ，改善，改善TNF-TNF-a a诱发诱发IRIR；刺激；刺激GLUT-4GLUT-4产生和转位。产生和转位。l二甲双胍：通过通过AMPK介导脂肪的氧化及减少介导脂肪的氧化及减少脂肪合成，增加周围组织葡萄糖的吸收作用，脂肪合成，增加周围组织葡萄糖的吸收作用，同时抑制肝糖异生和肝糖输出，改善胰岛素敏同时抑制肝糖异生和肝糖输出，改善胰岛素敏感性和糖代谢感性和糖代谢l-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂: :通过减少氧化应激通过减少氧化应激, ,抗炎改善抗炎改善胰岛素敏感性胰岛素敏感性l其他其他: :胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂药物改善胰岛素敏感性 在研制的药物l非TZDs植物天然PPAR 激动剂：CLX-0900, 0901和09021, 0940l非TZD L-酪氨酸基高度选择性PPAR激动剂lRXR拮抗剂l蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂针对各个代谢组分的治疗l对于代谢综合征及其所包括的各项指标的治疗是预防心血管疾病策略的重要组成部分，包括降糖、控压、减重、降脂抗凝等措施。l强化宣教，防治应尽早开始。目前青少年肥胖发生率逐渐升高，他们将成为潜在的代谢综合征人群。抗氧化治疗l传统的抗氧化剂：VitE lTZDs,他汀类，ACEI也起部分的抗氧化作用l细胞内自由基清除剂u-硫辛酸 ：线粒体内抗氧化剂，改善内皮功能u小分子SOD或过氧化氢酶拟似剂uL-丙酰基-肉毒碱 ：改善线粒体功能，减少DNA损伤l多聚ADP核酸聚合酶(PARP)抑制剂 (PJ34，INO-1001 ) 抗炎治疗l阿斯匹林阿斯匹林：大剂量可以抑制NF-kB的激动剂IKKB和JNK的活性，改善胰岛素的敏感性l胰岛素胰岛素: 生理浓度的胰岛素具有抗炎作用，抑制动脉内膜细胞和单核细胞的NF-kB活性，减少炎症细胞因子和粘附分子的表达lTZDs,他汀类，ACEI，ARB,双胍类药物也具有一定的抗炎作用 小小 结结lMS是多重代谢危险因素的聚集,尽管在诸多方面仍存在争议,但早期有效的干预有利于糖尿病和心血管疾病的预防l炎症和氧化应激作为IR和MS的机制已经得到多数人的认可,内质网应激有望成为分子机制中新的研究热点lMS仍然缺乏具体病因靶点的治疗,但抗氧化和抗炎治疗的发展为我们提供新的选择