第十三章药物相互作用目的：目的：通过本章学习，掌握药物相互作用通过本章学习，掌握药物相互作用 的方式和机制，以避免联合用药中的方式和机制，以避免联合用药中 不良的药物相互作用，最终获得预不良的药物相互作用，最终获得预 期的药物疗效。期的药物疗效。重点：重点：掌握药物相互作用的掌握药物相互作用的方式和机制方式和机制， 特别是特别是严重的不良药物相互作用严重的不良药物相互作用。难点：难点：(多种多种)药物联合应用时的药物相互药物联合应用时的药物相互 作用机制。作用机制。前言前言 l例1: 降压药 + 利尿剂 (可乐定) （氢氯噻嗪）l例2: 磺胺甲基异恶唑甲氧苄氨嘧啶l例3:吗啡 +阿托品l概念: 联合用药联合用药是指同时或相隔一 定时间内使用两种或两种以上的 药物。l意义: 提高药物的疗效; 减少药物的某些副作用; 延缓机体耐受性或病原体耐药性 的产生，提高药物的效果。 药物相互作用(drug-drug interactions) 的结果： 作用加强作用加强 或或 作用减弱作用减弱。 疗效 毒性 临床上希望得到的 不良药物相互作用 例例1 1：庆大霉素：庆大霉素 + + 硫酸镁硫酸镁 呼吸麻痹呼吸麻痹 例例2：四环素：四环素 + 钙钙 四环素吸收四环素吸收 例例3：异烟肼：异烟肼 + 卡马西平卡马西平 异烟肼代谢异烟肼代谢 疗效疗效 异烟肼代谢物异烟肼代谢物 肝毒性肝毒性 l联合用药应该是有计划、有目的（疗效提高或(和)毒性减轻）的。无目的的联合用药往往是实得其反。l这种不良反应是单独应用某一药物时所没有的，且发生率随药物种数的增加而增加。 l狭义上的药物相互作用是指狭义上的药物相互作用是指不良药物相互作用。不良药物相互作用。 l例1： 硝苯地平哌唑嗪 血压剧降 （心痛定）l例2：单胺氧化酶利血平抑制剂 血压 （异烟肼） 药物相互作用的方式:l体外药物相互作用体外药物相互作用 (少，药物药物);l药代动力学方面药物相互作用药代动力学方面药物相互作用 (多，机体药物)；l药效学方面药物相互作用药效学方面药物相互作用 (多，药物机体)。第 1节 体外药物相互作用l指在患者用用药药之之前前药物相互间发生化学或物理性相互作用，使药性发生变化。即一般所称化学配伍禁忌或物理配伍禁忌。l多多发发生生于于液液体体制制剂剂，如在静脉输液中或注射器内即可发生。1、过于酸性的药物与过于碱性的药 物合用时，可发生沉淀反应。 l例例1： 盐酸氯丙嗪注射液盐酸氯丙嗪注射液 + 沉淀沉淀 异戊巴比妥钠注射异戊巴比妥钠注射l例例2：20%磺胺嘧啶钠注射液磺胺嘧啶钠注射液(pH为为9.511) + 10%葡萄糖注射液葡萄糖注射液(pH为为3.55.5) pH9.0 磺胺嘧啶结晶磺胺嘧啶结晶 形成微血管栓塞形成微血管栓塞2溶解度小的药物制剂中加有增溶剂， 两药混合时增溶剂被稀释而失效。 l例：氢化可的松注射剂与其他水溶性注例：氢化可的松注射剂与其他水溶性注 射液混合时由于溶解度下降而发生射液混合时由于溶解度下降而发生 沉淀。沉淀。注意注意：当沉淀不明显时，易被忽视。这是：当沉淀不明显时，易被忽视。这是 药物中毒的特例，应力求避免。药物中毒的特例，应力求避免。l3一种药物使另一种药物失效，从 而达不到预期的治疗效果。 l例例1：氨茶硷输液时应避免与下列药物：氨茶硷输液时应避免与下列药物同时输入。同时输入。 VitC 促皮质素促皮质素 去甲肾上腺素去甲肾上腺素 四环素盐酸盐四环素盐酸盐l例例2：对酸不稳定的药物在：对酸不稳定的药物在氨基酸氨基酸营养营养 液中易降解。液中易降解。l禁忌禁忌：l葡萄糖溶液葡萄糖溶液*: 氨茶硷、氢化可的松、卡那霉素、新生霉素、华法林、可溶的磺胺类*有的药物只有在滴注不超过规定时间的情况下方可加入：氨苄西林4小时内甲氨西林8小时内l生理盐水：生理盐水：两性霉素Bl任氏注射液：任氏注射液：促皮质素、两性霉素B、间羟胺、去甲肾上腺素、四环素类抗生素第第2节节 药代动力学方面药代动力学方面 药物相互作用药物相互作用l概念：概念：药代动力学药代动力学(pharmacokinetics)(pharmacokinetics)方面方面 药物相互作用是指一种药物使另一种药物相互作用是指一种药物使另一种 并用的药物发生药代动力学的改变，并用的药物发生药代动力学的改变， 从而使后一种药物的从而使后一种药物的血浆浓度血浆浓度发生改变发生改变 。l 药代动力学的四个环节：药代动力学的四个环节： 吸收(absorption ) 分布(distribution ) 代谢(metabolism ) 排泄(excretion)图图 13-1 13-1 一、影响药物（主要是口服药）的吸收药物在给药部位的相互作用将影响其吸药物在给药部位的相互作用将影响其吸 收。药物在胃肠道吸收时相互影响的因素收。药物在胃肠道吸收时相互影响的因素 有有:(一一) pH的影晌（的影晌（即胃肠道的酸碱性即胃肠道的酸碱性 。）。） 药物在胃肠道的吸收主要通过药物在胃肠道的吸收主要通过被动扩散被动扩散的的 方式，药物的方式，药物的脂溶性脂溶性是决定这一是决定这一被动扩散被动扩散 过程的重要因素。过程的重要因素。 不解离不解离 脂溶性高脂溶性高 易扩散易扩散 解离解离 脂溶性低脂溶性低 难扩散难扩散pH对药物的解离浓度有重要影响对药物的解离浓度有重要影响l药物的解离过程示意药物的解离过程示意 酸性药物酸性药物 + H+ 不解离不解离 碱性药物碱性药物 + OH- 不解离不解离 酸性药物酸性药物 + OH- 解离药物解离药物- + H + +OH- 碱性药物碱性药物 + H + 解离药物解离药物+ OH- + H +l对于酸性药物对于酸性药物l例例如如：水水杨杨酸酸类类药药物物在在酸酸性性环环境境的的吸吸收收较较好好，若若同同时时服服用用碳碳酸酸氢氢钠钠，将将减减少少水水杨杨酸酸类类药药物物的吸收。的吸收。l对于碱性药物对于碱性药物l例例如如：氨氨茶茶碱碱、安安替替比比林林在在碱碱性性环环境境中中易易吸吸收收，与与碳碳酸酸氢氢钠钠等等碱碱性性药药物物合合用用可可增增加加其其吸吸收。收。 (二) 离子的作用 l含含二二价价或或三三价价金金属属离离子子 (钙钙、镁镁、铁铁、秘秘、铝铝)的的化化合合物物能能与与四四环环素素类类抗抗生生素素形形成成难难溶溶络络合合物物，阻阻碍碍其其吸吸收收，降降低低这这类类抗抗生生素的治疗效果。素的治疗效果。l降降血血脂脂药药考考来来烯烯胺胺为为阴阴离离子子交交换换树树脂脂，对对酸酸性性分分子子有有很很强强的的亲亲和和力力，形形成成难难溶溶解的复合物，妨碍吸收。解的复合物，妨碍吸收。显酸性的药物还有：华法令、地高辛、阿斯匹林、保泰松、洋地黄毒甙甲状腺素等。(三) 胃肠运动的影晌l大多数药物在小肠上部吸收大多数药物在小肠上部吸收。l改改变变胃胃排排空空、肠肠蠕蠕动动速速率率等等因因素素能能明明显显地地影影响响药物药物到达到达小肠吸收部位小肠吸收部位和药物和药物在小肠滞留在小肠滞留时间时间。l如如：抗胆碱药丙胺太林：抗胆碱药丙胺太林(普鲁苯辛普鲁苯辛)延缓胃排空延缓胃排空， 减慢减慢对乙酰氨基酚在对乙酰氨基酚在小肠小肠的的吸收速度吸收速度 (图图13-2)。图图 13-2 13-2 (四) 肠吸收功能的影响 l某些药物能损害肠粘膜吸收功能，致使某些药物能损害肠粘膜吸收功能，致使 药物吸收不良。药物吸收不良。 如：如： l 新霉素新霉素 地高辛地高辛l 对氨基水杨酸对氨基水杨酸 利福平利福平（浓度降低一半）（浓度降低一半）l 环磷酰胺环磷酰胺 -乙酰地高辛乙酰地高辛 (五五)间接作用间接作用l抗菌素抑制肠道菌群（抗菌素抑制肠道菌群（改变肠道菌丛）l可减少可减少Vit K的合成的合成,从而增加口服抗凝药从而增加口服抗凝药 的抗凝血活性的抗凝血活性.l氨甲喋呤需经正常菌丛代谢解毒后才吸收。氨甲喋呤需经正常菌丛代谢解毒后才吸收。l另：洛合与吸附作用也会改变吸收。二、影响药物的分布 l(一一)竞争血浆蛋白结合部位竞争血浆蛋白结合部位（影响药物分（影响药物分 布方式）布方式）l基本概念：基本概念： 药物被吸收入血后，有一部分与药物被吸收入血后，有一部分与血浆白蛋白发生可逆性结合，称结合型，血浆白蛋白发生可逆性结合，称结合型，另一部分为游离型。只有游离型药物才能另一部分为游离型。只有游离型药物才能起药理作用。起药理作用。 结合型药物有以下特性结合型药物有以下特性:不呈现药理活性;不能通过血脑屏障;不被肝代谢灭活;不被肾排泄。图图 13-3 13-3 当同时应用二种或多种药物时，与蛋白结当同时应用二种或多种药物时，与蛋白结合能力强的药物可使与蛋白结合能力弱的药合能力强的药物可使与蛋白结合能力弱的药物失去与蛋白结合的机会，而使其游离浓度物失去与蛋白结合的机会，而使其游离浓度升高，甚至有可能使某一药从蛋白结合部位升高，甚至有可能使某一药从蛋白结合部位被置换出来变成游离型，有更多的游离型药被置换出来变成游离型，有更多的游离型药物作用于靶位受体，这样在剂量不变的情况物作用于靶位受体，这样在剂量不变的情况下，加大了该药的毒性下，加大了该药的毒性(图图14-3)和疗效和疗效。 表表 13-1 药物在蛋白结合部位的置换作用药物在蛋白结合部位的置换作用被置换药被置换药置换药置换药结果结果甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 水杨酸盐，保泰松，磺水杨酸盐，保泰松，磺胺类胺类低血糖低血糖华法林华法林水杨酸盐，氯贝丁酯，水杨酸盐，氯贝丁酯，水含氯醛水含氯醛出血出血甲氨蝶呤甲氨蝶呤水杨酸盐，磺胺类水杨酸盐，磺胺类粒细胞缺乏症粒细胞缺乏症硫喷妥硫喷妥磺胺类磺胺类麻醉延长麻醉延长胆红素纳胆红素纳磺胺类磺胺类新生儿核黄疸新生儿核黄疸l例如例如:l阿司匹林加大甲氨蝶呤的肝毒性，阿司匹林加大甲氨蝶呤的肝毒性，l保泰松对华法林的蛋白置换作用使后者保泰松对华法林的蛋白置换作用使后者延长凝血酶原时间的作用明显加强，引延长凝血酶原时间的作用明显加强，引起出血起出血;l磺胺类可使甲苯磺丁脉的作用加强，引磺胺类可使甲苯磺丁脉的作用加强，引起低血糖起低血糖(表表13-1)。 降糖药使抗凝药的蛋白结合率、游离型浓度抗凝作用抗凝药抑制降糖药代谢，使其浓度，降糖作用也，引起低血糖。又例：抗凝药+降糖药两者作用均(二二) 改变组织分布量改变组织分布量 一些一些作用于心血管系统作用于心血管系统的药物能改变的药物能改变组织的血流量。组织的血流量。肝血流量改变肝血流量改变肝组织分布量肝组织分布量利多卡因浓度利多卡因浓度去甲肾上腺素去甲肾上腺素 异丙肾上腺素异丙肾上腺素 三、影响生物转化过程三、影响生物转化过程 l 大部分药物主要在肝中被微粒体酶大部分药物主要在肝中被微粒体酶(又称药又称药 酶酶)催化而代谢，再经肾排出体外催化而代谢，再经肾排出体外;其它组其它组 织织(如肾或血浆如肾或血浆)的酶对药物也有代谢作用的酶对药物也有代谢作用 (次要途径次要途径)；l 许多药物在体内受酶的催化而发生生物转许多药物在体内受酶的催化而发生生物转 化：化：l 原形药原形药 代谢物代谢物(失活）失活） (有活性有活性 包括毒性包括毒性) （也有活性代谢物也有活性代谢物)l 前体药前体药(无活性无活性) 活性代谢物活性代谢物l肝微粒体肝微粒体酶的活性高低直接影酶的活性高低直接影 响到许多药物的代谢响到许多药物的代谢。l药物相互作用形式有两种药物相互作用形式有两种, 即即 酶诱导酶诱导和和酶抑制酶抑制。(一一) 酶诱导酶诱导( (inductioninduction ) )l酶诱导酶诱导：一些药物能增加肝微粒体酶合成，一些药物能增加肝微粒体酶合成，它们通过这种方式加速另一种药的代谢而干它们通过这种方式加速另一种药的代谢而干扰该药的作用。具有酶诱导作用的药物如表扰该药的作用。具有酶诱导作用的药物如表13-2所示。所示。酶诱导结果将使受影响药物的作酶诱导结果将使受影响药物的作用减弱或缩短用减弱或缩短(副作用也同时减弱或缩短副作用也同时减弱或缩短)。l例如例如: : l双香豆素双香豆素+ +苯巴比妥苯巴比妥 抗凝作用抗凝作用l苯巴比妥苯巴比妥+ +苯妥英钠苯妥英钠VitDVitD佝偻病佝偻病l环孢菌素环孢菌素+ +利福平利福平 可引起排异可引起排异l利福平利福平+避孕药避孕药 避孕失败避孕失败*异烟肼异烟肼+卡马西平卡马西平异烟肼异烟肼代谢物代谢物肝毒性肝毒性 (二) 酶抑制 (inhibition )l酶酶抑抑制制：肝微粒体酶的活性能被某些药物抑制，使与之合用的另一药物的代谢减少，因而加强或延长其作用，具有酶抑制作用的常用药物如表13-2所示。 例如：例如： l 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 + 氯霉素氯霉素 发生低血糖休克发生低血糖休克 （降糖药）（或保泰松）（降糖药）（或保泰松）l 氯霉素氯霉素 + 双香豆素双香豆素 抗凝血作用抗凝血作用 l 雷尼替丁雷尼替丁 + 华法林华法林 华法林浓度华法林浓度 (抗凝血作用抗凝血作用)l 酪胺酪胺 + 去甲肾上腺素去甲肾上腺素 血压血压 单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶抑制剂l 普鲁卡因普鲁卡因 + * 琥珀胆碱呼吸抑制作用琥珀胆碱呼吸抑制作用 琥珀胆碱琥珀胆碱 * * 两者竞争灭活酶胆碱脂酶，应特别慎重。两者竞争灭活酶胆碱脂酶，应特别慎重。 有有的的药药物物对对某某个个药药物物是是酶酶诱诱导导剂剂，而而对对另另一一个个药药物物又又是是酶酶抑抑制制剂剂；这这些些抑抑制制作作用用有有些些是是可逆的，有些又是不可逆的。可逆的，有些又是不可逆的。地高辛地高辛 + 保泰松保泰松 酶促酶促 血浓血浓苯妥因苯妥因 + 保泰松保泰松酶抑酶抑血浓血浓 或甲苯磺丁脲或甲苯磺丁脲四、影响药物的排泄 l肾肾排排泄泄过过程程中中药药物物相相互互作作用用对对于于那那些些在在体体内代谢很少，以内代谢很少，以原形排出的药物原形排出的药物影响较大。影响较大。l药物在肾脏运行的三种途经：药物在肾脏运行的三种途经：l（一）肾小球滤过（一）肾小球滤过 影响因素：影响因素：蛋白结合率蛋白结合率(实用意义不大实用意义不大) ) 血流血流 游离型药物游离型药物 结合型药物结合型药物 （分子大小合适）（分子大小合适） 肾小球滤膜肾小球滤膜-肾小球滤膜肾小球滤膜-肾小球滤膜肾小球滤膜 游离型药物游离型药物 原尿原尿(二)肾小管分泌 肾小管分泌是一种主主动动转转运运过程，要通过肾小管的特殊转运载体。目前认为，参与肾小管分泌药物的载体至少有两类，即酸性药物载体与碱性药物载体，当当两两种种酸酸性性药药物物或或两两种种碱碱性性药药物物并并用用时时，可相互竞争载体，出现竞争抑制，其使中一药由肾小管分泌明显减少，有可能增强其疗效或毒性。 影响因素影响因素：药物本身性质l例如例如: : l丙磺舒丙磺舒青霉素青霉素l阿斯匹林阿斯匹林甲氨蝶岭甲氨蝶岭l速尿速尿( (或利尿酸或利尿酸)尿酸排泄尿酸排泄痛风痛风l双香豆素双香豆素( (或保泰松或保泰松)氯磺丙胺氯磺丙胺(三)肾小管重吸收l肾小管重吸收主要是肾小管重吸收主要是被动重吸收被动重吸收。药物的。药物的 脂溶性脂溶性是决定药物被动扩散过程的主要因是决定药物被动扩散过程的主要因 素。素。l大多数药物为有机弱电解质，在肾小管滤大多数药物为有机弱电解质，在肾小管滤 液中解离型与不解离型同时存在，液中解离型与不解离型同时存在，不解离不解离 型的脂溶性较大，故易被肾小管重吸收，型的脂溶性较大，故易被肾小管重吸收， 解离型的脂溶性小，不易透过肾小管上皮解离型的脂溶性小，不易透过肾小管上皮 而不易被重吸收。而不易被重吸收。影响因素：影响因素：l药物本身酸碱性药物本身酸碱性 滤液滤液(尿液尿液)pH值值l当滤液为酸性时，酸性药物大部分不解离而呈当滤液为酸性时，酸性药物大部分不解离而呈脂溶性状态，易被肾小管重吸收；碱性药物则脂溶性状态，易被肾小管重吸收；碱性药物则与上述情况相反。与上述情况相反。l 例例如如碳碳酸酸氢氢钠钠通通过过碱碱化化尿尿液液促促进进水水杨杨酸酸类类的排泄，在水杨酸药物中毒时有实际应用价值。的排泄，在水杨酸药物中毒时有实际应用价值。 l常见的弱碱性药物有常见的弱碱性药物有： 抗组胺药、氨茶碱、哌替啶、丙咪嗪、抗组胺药、氨茶碱、哌替啶、丙咪嗪、 苯丙胺等。苯丙胺等。l常见的弱酸性药物有常见的弱酸性药物有： 苯巴比妥、水杨酸类、双香豆等。苯巴比妥、水杨酸类、双香豆等。小结小结( (一一) )一、影响药物（主要是口服药）的吸收一、影响药物（主要是口服药）的吸收( (一一)pH)pH的影晌的影晌 被动扩散被动扩散 影响因素影响因素:胃肠道的酸碱性胃肠道的酸碱性 药物的脂溶性药物的脂溶性( (二二) ) 离子的作用离子的作用 ( (三三) ) 胃肠运动的影晌胃肠运动的影晌 影响因素影响因素: : 胃排空、肠蠕动速率等因素胃排空、肠蠕动速率等因素 药物到达小肠吸收部位和药物在小药物到达小肠吸收部位和药物在小 肠滞留时间肠滞留时间( (四四) ) 肠吸收功能的影响肠吸收功能的影响 影响因素影响因素: : 肠粘膜吸收功能肠粘膜吸收功能( (五五) )间接作用间接作用 影响因素影响因素: : 改变肠道菌丛改变肠道菌丛 洛合与吸附作用洛合与吸附作用小结(二)二、影响药物的分布二、影响药物的分布( (一一) ) 竞争血浆蛋白结合部位竞争血浆蛋白结合部位 影响因素影响因素:血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率( (二二) ) 改变组织分布量改变组织分布量 影响因素影响因素:组织血流量小结(三)三、影响生物转化过程三、影响生物转化过程 （一）酶诱导（一）酶诱导 （二）酶抑制（二）酶抑制影响因素影响因素: :酶的活性高低酶的活性高低小结小结( (四四) )四、影响药物的排泄四、影响药物的排泄 药物在肾脏运行的三种途经：药物在肾脏运行的三种途经： ( (一一) )肾小球滤过肾小球滤过 滤膜过滤滤膜过滤 影响因素：影响因素：蛋白结合率蛋白结合率( (实用意义不大实用意义不大) ) ) ( (二二) )肾小管分泌肾小管分泌 主动转运主动转运( (转运载体转运载体) ) 影响因素影响因素: :：药物本身酸碱性药物本身酸碱性 ( (三三) )肾小管重吸收肾小管重吸收 被动重吸收被动重吸收 影响因素影响因素: 药物本身酸碱性药物本身酸碱性 滤液滤液( (尿液尿液)pH)pH值值：第 3节 药效学方面药物相互作用l药效学药效学(pharmacodynamics)方面药物方面药物 相互作用相互作用是指一种药物增强或减弱另一是指一种药物增强或减弱另一 种药物的生理作用或药物效应，种药物的生理作用或药物效应，而对对药药 物血浓度物血浓度无明显影响无明显影响。l在药效学方面，药物相互作用的方式各在药效学方面，药物相互作用的方式各 种各样，最终结果是：种各样，最终结果是： 协同作用协同作用（应特别注意严重不良反应）（应特别注意严重不良反应） 拮抗作用拮抗作用一、药物效应协同作用药理效应相同或相似的药物，如同时合用可能发生协同作用，表现为联合用药的效果等于或大于单用效果单用效果之和（1+12） 。药物的主要作用及副作用均可相加。(表13-3)。需要强调的是：需要强调的是：l避免联合用药时产生的严重不良反应是避免联合用药时产生的严重不良反应是临床联合用药应注意的一个重要内容临床联合用药应注意的一个重要内容。表13-3例：抗胆碱为主要作用的药物具有抗胆碱副作用的药物抗胆碱为主要作用的药物具有抗胆碱副作用的药物（阿托品等）(氯丙嗪)（抗组胺药）(三环类抗抑郁症药)(丁酰苯类)l结果：胆碱能神经功能低下的中毒症状。最常见的协同作用类型是对同一系统、 器官、细胞和酶的作用：例1：乙醇乙醇 + 巴比妥类药物巴比妥类药物 昏睡昏睡(非特异性苯二氮桌类中枢神经系统抗精神病药抑制剂)镇吐药镇静药阿片类镇痛抗抑郁症药抗组胺药其它中枢神经系统抑制药例例2：非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药 + 华法林华法林 诱发胃出血诱发胃出血例例3：氨基糖甙类抗生素（链、新、卡那）氨基糖甙类抗生素（链、新、卡那） + 硫酸镁硫酸镁呼吸麻痹呼吸麻痹 补充补充: 作用于不同作用点或受体的协同作用作用于不同作用点或受体的协同作用 常见的如常见的如:镇静催眠药镇静催眠药 + 抗精神病药抗精神病药 中枢抑制作用相互加强中枢抑制作用相互加强 改变电解质平衡产生的作用改变电解质平衡产生的作用： l例例1 1： 排钾利尿剂排钾利尿剂 + 某些抗心律失常药某些抗心律失常药 心室节律紊乱心室节律紊乱 (速尿速尿) (奎尼丁奎尼丁) (皮质类固醇皮质类固醇) （索他洛尔）（索他洛尔） (两性霉素两性霉素B ) (普鲁卡因胺普鲁卡因胺) (胺碘酮胺碘酮) l例例2：保钾利尿药（螺内脂）保钾利尿药（螺内脂）+ ACEI 血钾过高血钾过高l例例3 3 髓袢利尿药髓袢利尿药 + 庆大霉素等肾毒性药物庆大霉素等肾毒性药物 肾毒性肾毒性二、药物效应的拮抗作用 两种或两种以上药物作用相反，或发生竞争性或生理性拮抗作用，表现为联合用药时的效果小于单用效果之和(1+1 2),表13-4。表13-4 药物可在靶位上通过直接竞争特殊受体产生拮抗作用。 l如：M受体：阿托品乙酰胆碱受体：酚妥拉明肾上腺素非竞争性拮抗作用 例：左旋多巴（治疗震颤麻痹）VitB6拮抗l左旋多巴（药物）-血脑屏障(中枢部位)多巴胺脱羧酶变为多巴胺，起作用-血脑屏障l多巴胺（外周组织）VitB6作辅酶多巴胺脱羧酶左旋多巴（药物）在密切相关部位通过生理、生化控制链发生作用。 l如：抗生素按作用方式分类及相互作用：l第一类：速效杀菌剂，杀灭繁殖期细菌l（青霉素、头孢霉素类等）l第二类：缓效杀菌剂，杀灭静止期细菌与第一类合用协同与第一类合用协同l（氨基糖甙类、利福酶素、粘多菌素类）l第三类：速效抑菌剂，抑制细菌生长与第一类合用拮抗与第一类合用拮抗l（四环素、红霉素、氯霉素、林可霉素）通过改变输送机制产生作用。 l如：三环类抗抑郁症药通过阻滞神经末梢对可乐定（还有去甲肾上腺素）的摄取，妨碍可乐定的降压作用。第四节第四节 疾病对药物相互作用的影响疾病对药物相互作用的影响 l疾病使得药物间的相互作用变得更加复杂。联合用药时应考虑到各因素的影响。时间关系，这里主要讨论临床上常见的严重不良相互作用。其它更多的内容可查阅药物相互作用专著。严重的不良药物相互作下面主要列出临床上易见的严重的不良药物相互作用，不加注意可致严重后果。（一）高血压危象（一）高血压危象 l单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶抑制剂 去甲去甲 肾上腺素肾上腺素 大量堆积大量堆积 拟肾上腺素药拟肾上腺素药去甲肾上腺素合成前体物去甲肾上腺素合成前体物三环类抗抑郁症药三环类抗抑郁症药 胍乙啶及同类抗高血压药胍乙啶及同类抗高血压药(二二)严重低血压反应严重低血压反应 l1、 氯丙嗪氯丙嗪 + 氢氯噻嗪等氢氯噻嗪等 严重低血压严重低血压 (呋塞咪呋塞咪) (依他尼酸依他尼酸)l 2、 普萘洛尔普萘洛尔+氯丙嗪氯丙嗪 降压过度降压过度 (哌唑嗪哌唑嗪)(三三)心律失常心律失常 例例1 1：l强心甙强心甙 + + 排钾利尿剂排钾利尿剂 血钾降低血钾降低 易发生心律失常易发生心律失常l强心甙强心甙 + + 糖皮质激素糖皮质激素 血钾降低血钾降低 易发生心律失常易发生心律失常l强心甙强心甙 + + 钙盐钙盐 血钙升高血钙升高 易发生心律失常易发生心律失常l强心甙强心甙 + + 利血平利血平 心动过缓心动过缓 异位节律异位节律 例例2 2：l奎尼丁奎尼丁 + + 氯丙嗪氯丙嗪 心动过速心动过速l奎尼丁奎尼丁+氢氯噻嗪（碱化尿液）氢氯噻嗪（碱化尿液）肾小管重吸收肾小管重吸收 例例3 3： 维拉帕米（异搏定）维拉帕米（异搏定）+ + 普萘洛尔（心得安）普萘洛尔（心得安） 心动过缓、低血压、房室传导阻滞，心动过缓、低血压、房室传导阻滞， 甚至心脏停搏等一系列心脏反应。甚至心脏停搏等一系列心脏反应。(四四)出血出血 l例例1 1： 肝素肝素 + + 阿司匹林阿司匹林 抗凝作用大大增强抗凝作用大大增强 ( (潘生丁潘生丁) () (出血危险出血危险) )l例例2 2： 香豆素类香豆素类 + + 阿斯匹林阿斯匹林 引起出血引起出血( (双香豆素双香豆素) ) （西米替丁）（西米替丁） ( (华发林华发林) ) l例例3： 肝素肝素+依他尼酸依他尼酸 更易引起胃肠道出血更易引起胃肠道出血(五)呼吸麻痹 l1 1、利多卡因、利多卡因 + + 骨骼肌松弛作用骨骼肌松弛作用呼吸麻痹呼吸麻痹 琥珀胆碱琥珀胆碱l2 2、氨基糖甙类、氨基糖甙类 + + 全身麻醉药全身麻醉药 呼吸麻痹呼吸麻痹 （乙醚、硫喷妥钠等）（乙醚、硫喷妥钠等） 利多卡因利多卡因 琥珀胆碱琥珀胆碱 硫酸镁硫酸镁l3、环磷酰胺、环磷酰胺 + 琥珀胆碱琥珀胆碱 呼吸麻痹呼吸麻痹 (六)低血糖反应l1 1、氯霉素、氯霉素+ +甲苯磺丁甲苯磺丁脲脲酶抑酶抑低血糖低血糖 ( (保泰松保泰松) )l2 2、甲苯磺丁、甲苯磺丁脲脲 + + 蛋白置换蛋白置换低血糖低血糖 长效磺胺类长效磺胺类 l3、降糖药、降糖药+普萘洛尔普萘洛尔低血糖低血糖 （掩盖症状，危险更大）（掩盖症状，危险更大） （七（七)严重骨髓抑制严重骨髓抑制 l1、氨甲蝶呤氨甲蝶呤 + + 前者蛋白结合率前者蛋白结合率骨髓抑制骨髓抑制 水杨酸类水杨酸类 l2 2、别嘌醇、别嘌醇+ +硫唑嘌呤硫唑嘌呤血浓血浓骨髓抑制骨髓抑制 ( (硫嘌呤硫嘌呤) )l3 3、别嘌醇、别嘌醇+ +环磷酰胺环磷酰胺骨髓抑制骨髓抑制（机制不明）（机制不明）（八）血钾紊乱（八）血钾紊乱l1、保钾利尿药、保钾利尿药 + ACEI 血钾过高血钾过高 （氨苯蝶啶）（氨苯蝶啶） （螺内脂）（螺内脂） l2、排钾利尿药、排钾利尿药 + 糖皮质激素糖皮质激素 低血钾低血钾 (九九)听力反应听力反应 l1 1、氨基糖甙类抗生素、氨基糖甙类抗生素 + + 后者可掩盖后者可掩盖 抗组胺药抗组胺药 听神经毒性症状听神经毒性症状 l2 2、氨基糖甙类、氨基糖甙类 + + 呋塞咪呋塞咪 两者均有两者均有 抗生素抗生素 ( (依他尼酸依他尼酸) ) 听神经损害听神经损害补充：相关研究新热点补充：相关研究新热点 一、一、P-P-糖蛋白糖蛋白药物相互作用的药物相互作用的 新位点新位点二、葡萄糖醛酸结合反应代谢环节二、葡萄糖醛酸结合反应代谢环节 的药物相互作用的药物相互作用一、一、P-P-糖蛋白糖蛋白药物相互作用的物相互作用的 新位点新位点 是在研究肿瘤耐药性时发现的是在研究肿瘤耐药性时发现的. 多药耐药基因（多药耐药基因（multidrug resistance gene,MDR1）编码的一种转运蛋白）编码的一种转运蛋白. 在药物的体内处置过程中发挥者重要作在药物的体内处置过程中发挥者重要作 用，是药物产生首过作用的原因之一。用，是药物产生首过作用的原因之一。 相关的研究近年来取得了突破性进展。相关的研究近年来取得了突破性进展。过度表达使底物的吸收和表观分布过度表达使底物的吸收和表观分布 容积容积，清除率，清除率，AUC。 在常用药物中有在常用药物中有 许多为许多为P-糖蛋白底物糖蛋白底物 或诱导剂或抑制剂或诱导剂或抑制剂(下表下表)。与与CYP介导的药物相互作用类似，当介导的药物相互作用类似，当P- 糖蛋白底物与其抑制药或诱导药合用时糖蛋白底物与其抑制药或诱导药合用时 也可以产生由也可以产生由P-糖蛋白介导的药物相互糖蛋白介导的药物相互 作用，并具有重要的临床意义。作用，并具有重要的临床意义。地高辛地高辛 奎尼丁奎尼丁 地高辛血药浓度地高辛血药浓度 P-gp的抑制剂（如奎尼丁）与其它的抑制剂（如奎尼丁）与其它P-gp的底物药物合用时应当注意可能会增加的底物药物合用时应当注意可能会增加这些药物的血药浓度，导致不良反应。这些药物的血药浓度，导致不良反应。 联合用药时在突变型个体这种情况更联合用药时在突变型个体这种情况更应特别关注血药浓度的升高。应特别关注血药浓度的升高。P-gpP-gp的底物药物和抑制性药物的底物药物和抑制性药物P-gpP-gp底物药物底物药物P-gpP-gp抑制性药物抑制性药物抗癌药抗癌药长春新碱长春新碱2 2受体阻断药受体阻断药抗病毒药抗病毒药其它药物其它药物抗心律失常药抗心律失常药钙拮抗药钙拮抗药HIVHIV蛋白酶抑制药蛋白酶抑制药布尼洛尔布尼洛尔 利巴韦林利巴韦林 阿托伐他汀阿托伐他汀胺碘酮胺碘酮非洛地平非洛地平茚地那韦茚地那韦米托蒽醌米托蒽醌他林洛尔他林洛尔 利托那韦利托那韦洛伐他汀洛伐他汀 利多卡因利多卡因尼卡地平尼卡地平奈非那韦奈非那韦放线菌素放线菌素D D塞利洛尔塞利洛尔 奈非那韦奈非那韦吗啡吗啡奎尼丁奎尼丁硝苯地平硝苯地平沙奎那韦沙奎那韦依托泊苷依托泊苷 茚地那韦茚地那韦多潘立酮多潘立酮尼群地平尼群地平利托那韦利托那韦紫杉醇紫杉醇强心苷强心苷 沙奎那韦沙奎那韦西咪替丁西咪替丁抗真菌药抗真菌药维拉帕米维拉帕米多柔比星多柔比星地高辛地高辛苯妥因苯妥因伊曲康唑伊曲康唑其它其它长春碱长春碱抗菌药物抗菌药物地塞米松地塞米松酮康唑酮康唑免疫抑制药免疫抑制药红霉素红霉素柔红霉素柔红霉素免疫抑制药免疫抑制药红霉素红霉素奎尼丁奎尼丁 环孢素霉环孢素霉米非司酮米非司酮丝裂霉素丝裂霉素C C环孢素霉环孢素霉利福平利福平 他克莫司他克莫司特非那定特非那定表柔比星表柔比星他克莫司他克莫司左氧氟沙星左氧氟沙星二、葡萄糖醛酸结合反应代谢环二、葡萄糖醛酸结合反应代谢环 节的药物相互作用节的药物相互作用药物体内生物转化：药物体内生物转化：药物体内生物转化：药物体内生物转化： 第第第第相反应相反应相反应相反应 肝微粒体酶系的酶肝微粒体酶系的酶肝微粒体酶系的酶肝微粒体酶系的酶 氧化、还原和水解反应氧化、还原和水解反应氧化、还原和水解反应氧化、还原和水解反应 第第第第相反应相反应相反应相反应 药物或其代谢物药物或其代谢物药物或其代谢物药物或其代谢物 + + 偶联剂或结合剂偶联剂或结合剂偶联剂或结合剂偶联剂或结合剂 * * 酶酶酶酶 * * 结合物（增加了极性和水溶性）结合物（增加了极性和水溶性）结合物（增加了极性和水溶性）结合物（增加了极性和水溶性）* *可能发生可能发生可能发生可能发生 药物相互作用药物相互作用药物相互作用药物相互作用 偶联剂和结合剂主要有：偶联剂和结合剂主要有：偶联剂和结合剂主要有：偶联剂和结合剂主要有：葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸(AG)(AG)、乙酰辅酶、乙酰辅酶、乙酰辅酶、乙酰辅酶A A、S- S- 腺腺腺腺苷甲硫氨酸、硫酸、苷氨酸、谷胱甘肽和蛋氨酸。苷甲硫氨酸、硫酸、苷氨酸、谷胱甘肽和蛋氨酸。苷甲硫氨酸、硫酸、苷氨酸、谷胱甘肽和蛋氨酸。苷甲硫氨酸、硫酸、苷氨酸、谷胱甘肽和蛋氨酸。 葡萄糖醛酸结合反应葡萄糖醛酸结合反应葡萄糖醛酸结合反应葡萄糖醛酸结合反应: :内源的葡萄糖醛酸（内源的葡萄糖醛酸（内源的葡萄糖醛酸（内源的葡萄糖醛酸（AGAG）* * + + 药物（丙戊酸）药物（丙戊酸）药物（丙戊酸）药物（丙戊酸） UGTs *UGTs * 葡萄糖醛酸轭合物葡萄糖醛酸轭合物葡萄糖醛酸轭合物葡萄糖醛酸轭合物 酯酶酯酶l葡醛内酯（肝太乐）葡醛内酯（肝太乐） 葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸l葡萄糖醛酸转移酶（葡萄糖醛酸转移酶（UDPGlucuronosyltransferases，UGTs） 葡萄糖醛酸与肝内某些含葡萄糖醛酸与肝内某些含酚类、羟基、羧基、氨基酚类、羟基、羧基、氨基的代谢产物如的代谢产物如药物或毒物等结合药物或毒物等结合表表2 2、与、与UGTUGT相关的药物相互作用相关的药物相互作用诱导剂诱导剂受影响的药物受影响的药物乙醇乙醇双香豆素类抗凝药双香豆素类抗凝药巴比妥类巴比妥类氯丙嗪、皮质类固醇、双香豆素类、强力霉素、口服避孕药、苯妥英、巴比妥类氯丙嗪、皮质类固醇、双香豆素类、强力霉素、口服避孕药、苯妥英、巴比妥类氨甲醚氮卓氨甲醚氮卓苯妥英苯妥英二氯醛比林二氯醛比林华法林华法林导眠能导眠能双香豆素类双香豆素类灰黄霉素灰黄霉素华法林华法林邻甲苯海拉明邻甲苯海拉明氯丙嗪氯丙嗪保泰松保泰松皮质类固醇、双香豆素类、氨基比林皮质类固醇、双香豆素类、氨基比林苯妥英苯妥英皮质类固醇、双香豆素类、口服避孕药、甲磺丁脲皮质类固醇、双香豆素类、口服避孕药、甲磺丁脲利福平利福平双香豆素类、口服避孕药、甲磺丁脲双香豆素类、口服避孕药、甲磺丁脲 随着遗传药理学研究和分子生物技术的发随着遗传药理学研究和分子生物技术的发展，药物代谢酶基因多态性对药物体内代谢的展，药物代谢酶基因多态性对药物体内代谢的影响已越来越受到研究者的关注。影响已越来越受到研究者的关注。 近年来的研究表明近年来的研究表明UGT也存在基因多态也存在基因多态性，性，而基因突变可以加重药物相互作用的程度，而基因突变可以加重药物相互作用的程度，这使得相关的研究成为目前又一新的研究热点这使得相关的研究成为目前又一新的研究热点 。结语结语 l特别注意特别注意: : 治疗窗很窄的药物治疗窗很窄的药物 需要保持一定血浓的药物需要保持一定血浓的药物 酶诱导剂和酶抑制剂酶诱导剂和酶抑制剂 中枢神经系统抑制药具作用相加的特性中枢神经系统抑制药具作用相加的特性l避免方法：避免方法： 改变剂量 同类药物替代 能用一种药就不要用两种药。不不要要把把一一种种药药物物上上观观察察到到的的相相互互作作用无根据地外推到同类药物上。用无根据地外推到同类药物上。 复习思考题：复习思考题：一、药物相互作用的三种方式及其对疗效的影响一、药物相互作用的三种方式及其对疗效的影响 ( (参见参见P152)P152)。二、药物在药代动力学方面的相互作用发生在那二、药物在药代动力学方面的相互作用发生在那 四个环节上四个环节上( (参见参见P153)P153)？三、影响药物胃肠吸收的因素三、影响药物胃肠吸收的因素( (参见参见P153-155)P153-155)。四、大部份药物主要在肝脏被肝药酶代谢。药物可通四、大部份药物主要在肝脏被肝药酶代谢。药物可通 过影响肝药酶活性而改变与之合用的另一药物的过影响肝药酶活性而改变与之合用的另一药物的 代谢转换。这种相互作用方式主要有两种，即酶代谢转换。这种相互作用方式主要有两种，即酶 诱导和酶抑制。试各举一例说明诱导和酶抑制。试各举一例说明( (参见参见P157)P157)。五、了解具有酶促作用或酶抑作用的药物五、了解具有酶促作用或酶抑作用的药物( (参见表参见表13-13- 2) 2)。六、试述碱性药物六、试述碱性药物( (如碳酸氢钠如碳酸氢钠) )及酸性药物及酸性药物( (如如VitC)VitC) 对药物排泄的影响对药物排泄的影响( (参见参见P158)P158)，促进或延缓胃肠，促进或延缓胃肠 排空药物排空药物( (如灭吐灵和普鲁苯辛如灭吐灵和普鲁苯辛) )对药物吸收的影对药物吸收的影 响响( (参见参见P154-155)P154-155)。七、什么是药物效应的协同作用和拮抗作用？各举一七、什么是药物效应的协同作用和拮抗作用？各举一 例例( (参见参见P158-160)P158-160)。八、常见的严重药物不良相互作用有哪些？试举一例八、常见的严重药物不良相互作用有哪些？试举一例 因药物不良相互作用引起的高血压危象的例子因药物不良相互作用引起的高血压危象的例子( (参参 见见P160-162)P160-162) 。