四川大学华西第二医院儿科儿童儿童脓毒脓毒症的症的进展进展问题？什么是败血症？什么是脓毒血症？败血症与脓毒血症含义常常混淆，其实有区别：败血症应从血中培养出致病微生物，脓毒血症的致病因子包括更广，不但包括血培养能生长细菌、真菌，还包括血培养不能生长的病毒及原虫等，全身炎症反应综合症（SIRSSIRS）和多器官功能衰竭(MSOF)(MSOF)是两者的共同发展归属。主要内容脓毒症有多严重？-定义如何早期诊断新生儿脓毒症？-相关基础知识和特点为什么危害如此大？-发病机制？如何能挽救更多脓毒症儿童的生命？-治疗的关键和进展新生儿脓毒血症是儿科常见的全身严重感染性疾病，是感 染引起的全身炎性反应综合征（SIRSSIRS），表现为炎性介 质与抗炎性介质引起的生物学效应。由细菌或真菌感染引 起的脓毒血症称为败血症。新生儿，尤其是早产儿，特异 性及非特异性免疫功能均不成熟，发生感染后易扩散造成 脓毒血症，且常迅速进展呈暴发性多器官受累，病死率较高。基本概念和定义（一）定植：有病原（细菌、病毒、真菌等）存在，但没有机体的反应感染：有病原（细菌、病毒、真菌等）存在并有机体的反应或应该没有微生物存在的地方出现了菌血症、败血症、脓毒血症（1）接触表面（2）定植（3）侵入（4）感染势均力敌组织损害免疫/损害修复发病/死亡携带状态并不是所有的接触都会定植定植可以侵入感染可以潜伏基本概念和定义（二）Systemic Inflammatory Response Syndrome（SIRSIR）：）：全身炎症反应综合征 由各种严重损伤（感染或非感染因素）造成体内炎症介质大量释放而引起的全身效应，是机体失控的过度放大且造成自身损害的炎症反应。SepsisSepsis：脓毒症，曾称败血症 怀疑或证实的感染有关的全身炎症反应综合征（SIRSSIRS） 脓毒症= =感染性SIRSSIRS（病毒、细菌、真菌、原虫）基本概念和定义（三）SevereSevereSepsisSepsis：严重：严重脓毒症= =感染性SIRSSIRS心或肺或2 2个器官Septic ShockSeptic Shock：脓毒性休克 （感染性休克）= =感染性SIRSSIRS心multiple organ dysfunction syndrome, MODSmultiple organ dysfunction syndrome, MODS：多器官功能障碍综合征：同时或序贯出现的两个或两个以上：多器官功能障碍综合征：同时或序贯出现的两个或两个以上脏器功能失常以至衰竭的临床综合征脏器功能失常以至衰竭的临床综合征严重脓毒症与脓毒症休克Severe sepsisSeptic Shock感染性SIRSSIRS其他器官肺或22个器官可有可无心或- -低氧血症和低血压或毛细血管充盈不良经扩容后1 1小时内能恢复扩容后不能恢复如何早期诊断新生儿脓毒症？感染性SIRSSIRSSIRS的临床表现： 体温升高 血糖波动 心率增快寻找感染灶 常见部位: : 肺、消化道、脑等，眼眶 病原: : 培养-致病菌? ? 潜在危险因素: : 内因：宿主-免疫异常（先天性、继发性） 外因：医源性，环境。问题？、为什么发病率高？、为什么发病率高？、为什么死亡率高？、为什么死亡率高？、为什么治疗难？、为什么治疗难？Bone et al. Bone et al. ChestChest 1992;101:1644 1992;101:1644感染,SIRS,脓毒症严重败血征和脓毒症休克的关系及原因SIRS感染胰腺炎烧伤外伤其他脓毒症严重脓毒症脓毒症休克新生儿脓毒症休克： 主要由重度感染引起。正常情况下当微生物入侵机体，机体免疫防御系统迅速而恰当的反应，早期起关键作用的是细胞因子，TollToll受体TlR2 TlR2 和TlR4TlR4在新生儿脓毒症不同感染时期有着动态变化新生儿脓毒症休克：早期配合医生采用荧光定量PcRPcR法动态监测TollToll受体TlR2TlR2 和TlR4TlR4的动态变化，为抗感染机制提供实验基础，为抗感 染措施提供理论依据。按医嘱正确使用抗生素，降低脓毒 血症的死亡率1 1，早期常规做细菌培养和药敏实验。 抗生素使用间隔时间严格按照药物的半衰期。密切观察体 温变化，以直肠温度为准。新生儿体温过低，表示严重感 染，肾上腺皮质激素在严重感染时已广泛应用新生儿脓毒症休克：脓毒症休克的特点是: :低毛细血管楔压，低心脏指数，全 身血管阻力正常或偏高。补液参照血压、尿量、皮肤的变 化，及时调整。血容量充分与否，可以从神志、尿量、皮 肤弹性、血压等指标做出判断，尿量（kghkgh），cvp 8cvp 812cm H2O12cm H2O，MAPMAP65mm Hg65mm Hg3 3, ,另可测量氧气的 输送、消耗及血清中乳酸脱氢酶的浓度，切忌单纯依靠血压。新生儿脓毒症休克：输液进行加温，避免大量输入较冷液体进入体内。速度掌 握好，防止心力衰竭，心率明显上升，大于原来的20%20%以 上，呼吸增快，cvpcvp18cmH2O18cmH2O，肺部湿啰音，停止或减慢 输液，报告医生。如应用血管活性药物，观察是否有心律 失常、低血压。心率增快3030次/min/min以上：或出现心律失常 或血压下降，报告医生。肺功能衰竭：因为脓毒血症时，机体所需每分通气量增加，几乎所有患儿都有呼吸急促和低氧血症，尤其在呼吸道顺应性降低，气道阻力增加，呼吸肌力下降时。肺功能衰竭：保持呼吸道通畅，高浓度给氧，肾上腺受体激动剂可降低气道阻力，R R5050次/min/min，血氧饱和度75%75%，即便动脉氧分压正常也不例外，这时需要及时的气管插管和机械通气以降低呼吸肌耗氧量以及防治呼吸停止所带来的一系列危险。新生儿肺保护策略与成人相似，高体积给氧时要避免氧中毒。肾功能减退由于组织缺氧和代谢障碍，肾小管内皮细胞损伤，引起肾功能减退。护理干预措施：及时充分的液体补充，改善体内微循环和酸碱环境，解除组织缺氧和代谢障碍，防止发生肾功能减退。尿量的观察很重要，插尿管，每小时监测，用精密接尿袋，量要准确。消化功能减退：因为静脉营养无法补充肠道黏膜代谢所需的谷氨酰胺，可引起肠道黏膜萎缩，同时易形成菌群紊乱，导致肠道菌群易位。脓毒血症新生儿需大量蛋白质、热量、营养支持，血流动力学稳定以后，一般可以进行肠内营养。消化功能减退：肠内营养的优点：中和胃酸、避免肠外营养的静脉置管，保护消化道黏膜，避免消化道细菌入血，避免异源性感染、应激性溃疡。根据新生儿耐受情况，持续滴入肠道营养液。为什么死亡率高？早期诊断难：诊断延误早期诊断难：诊断延误 治疗时机的掌握：治疗时机的掌握：争分夺秒“golden hour”“golden hour” 发病机理复杂发病机理复杂 从微循环和细胞线粒体功能水平理解从微循环和细胞线粒体功能水平理解SepsisSepsisSepsisSepsis -“ -“ -“ -“细胞水平的呼吸功能障碍细胞水平的呼吸功能障碍”组织灌注不足, ,氧供不足, ,细胞营养不足 细胞因子风暴细胞因子风暴：炎性介质瀑布炎性介质瀑布 呼吸爆发呼吸爆发 级联反应级联反应(Cascade)(Cascade)(Cascade)(Cascade)肠道细菌移位和肠源性感染肠道细菌移位和肠源性感染发病机理发病机理 临床早期认识：炎症SIRS:E发热E心率呼吸快E血糖波动组织灌注不足E烦躁神志恍惚E大理石花纹、皮肤毛细血管充盈时间E尿量E脉差大血压在新生儿脓毒症休克中的意义不同于成人 血压低常为晚期表现 心输出量（COCO）= =心率（HRHR）每搏出量（SVSV）儿童有较快的心率可以维持血压实验室指标感染灶及病原：不要在休克期做CSFCSF炎症指标：CRP PCTCRP PCT代谢指标；缺氧指标 酸中毒如何能挽救更多脓毒症新生儿的生命？治疗的关键和进展早认识早治疗：争分夺秒- “golden hour”- “golden hour”治疗原则早期液体复苏早期恰当应用抗生素早期维持机体氧供早期目标指导性治疗Early goal directed therapyEarly goal directed therapy一、早期液体复苏1 1、美国 20012001年 ：死亡率从23%23%降低到2%(62%(6年中) )2 2、控制死亡率的危险因素后, ,早期复苏能减少3 3倍的死亡率BooyR,HabibiP,NadelS,etal.Reductionincasefatalityratefrommeningococcaldiseaseassociatedwithimprovedhealthcaredelivery.ArchDisChild.2001;85(5):386Y390. 恢复组织灌注：强调早期（6 6小时内），充分补液，恢复组织的灌注，组织带氧最初的治疗是纠正和预防全身组织的低氧的关键，处理心脏的前后负荷和对氧需求，降低持续性的低血容量，并不增加肺水肿或呼吸窘迫综合征、脑水肿的发生率，改善生存率，降低死亡率。随着细胞组织缺氧时间延长，心脏功能逐渐降低，在恢复组织灌注时，易发生肺水肿等并发症。抓时间及时治疗(30(30分钟内：超过6060分钟),),死亡率减少40%40%影响治疗成功的因素为: :早期认识 静脉通道的建立 复苏液体量对死亡率的影响死亡率二、去除病因：抗感染、抗炎、抗毒、病灶引流有效的抗生素迅速去除病原菌，清除病灶一经诊断应立即根据经验对估计的可能病原（如细菌、真菌等），选择1-21-2种抗生素。考虑的因素: :- - 组织的穿透性和毒性- - 感染的部位（如肺部、脑）- - 病人常规应用抗生素的情况- - 抗生素药物的潜在副作用抗炎治疗炎症介质的单克隆抗体、炎症介质受体的拮抗剂和酶抑制剂，调节对机体有害的炎性反应激素的应用：理论上有下丘脑- -垂体- -肾上腺轴功能减退糖皮质激素具有全身抗炎症治疗的作用，可以阻止炎症的级联反应，中断炎症反应链儿童激素应用研究证据：E高剂量的激素并不能减少脓毒症休克的死亡率，同时对存在脓毒症而没有休克时，甚至有害. .E原因: :继发性感染，增加了肝肾功能障碍的发生率Markovitz : PCCM 2005Annane D JAMA 2002；Corticus Trial, NEJM 2008：推荐：因对肾上腺皮质激素抵抗，肾上腺皮质激素相对不足，只需生理量的激素，维持血管的张力，增加对去甲肾上腺素的敏感性。不影响非特异性免疫功能细胞的吞噬功能和特异性免疫功能，能减少因为休克和/ /或其他原因的死亡。在肾上腺皮质激素的相对不足的情况下可重复应用并适当增加剂量： 应用血管活性药物效果不佳 中枢神经系统病变 慢性疾病的基础三、早期目标管理治疗（EarlyGoal-DirectedTherapy）目的：保护和支持重要器官，心、脑、肺、肾功能-呼吸支持：改善氧供，减少氧耗 -维持心功能：调整心脏的前后负荷、心脏收缩力、平衡氧需求，保证心输出量-保护肾脏：肾缺血6060分钟就会引起肾功能损害，肾小管再生要6 6周-3-3月，利尿、碱化尿。体外膜肺氧和(extracorporeal membrane oxygenation）ECMO总结新生儿脓毒症发病率高认真仔细寻找感染灶早期观察发现新生儿的组织灌注不足的表现早期液体复苏早期病原治疗