高级生物化学高级生物化学（细胞信号转导部分）（细胞信号转导部分）第一节第一节 概述概述主要内容第二节第二节 细胞信号转导体系细胞信号转导体系 第三节第三节 细胞信号转导通路细胞信号转导通路第四节第四节 不同细胞信号通路之间的相互联系不同细胞信号通路之间的相互联系生物体的生长发育生物体的生长发育遗传信息遗传信息和和环境变化信息环境变化信息个体发育个体发育遗传密码转录及翻译遗传密码转录及翻译调节调节第一节第一节 概概 述述基因组测序的成功标志着生命科学研究进入了新的时期基因组测序的成功标志着生命科学研究进入了新的时期人类基因组计划人类基因组计划2020世纪科学史三大里程碑之一世纪科学史三大里程碑之一后基因组时代后基因组时代决定生物复杂性的根本原因在于，决定生物复杂性的根本原因在于，基因是如何表达和被管理的。例基因是如何表达和被管理的。例如黑猩猩的基因只与人类的基因如黑猩猩的基因只与人类的基因有不到的差别，但两者的差有不到的差别，但两者的差距却是天壤之别，关键就在于基距却是天壤之别，关键就在于基因的表达和管理。因的表达和管理。从从DNA DNA RNA RNA 蛋白质的问题远比想象复杂蛋白质的问题远比想象复杂后基因组时代后基因组时代生命科学的研究焦点是对生命科学的研究焦点是对多细胞生物的高层次生命现象的解释多细胞生物的高层次生命现象的解释。在在生物体内生物体内参与参与细胞识别过程细胞识别过程中的信号中的信号分子和受体的种类繁多，形成细胞信号分子和受体的种类繁多，形成细胞信号网络系统（网络系统（networknetwork），因此，细胞信号），因此，细胞信号转导的研究是必不可少的。转导的研究是必不可少的。细胞细胞信号转导信号转导信号转导信号转导(Signal Transduction): 细胞通过相应的受体接受外界的信息（激素、神经递质、细胞因子、药物等），经细胞内信息传递、放大而引起生物学效应细胞信号转导概念细胞信号转导概念研究内容研究内容是阐明与各种信号分子（包括物理，是阐明与各种信号分子（包括物理，化学，生物等）有关的信号传递途径及由此组成的化学，生物等）有关的信号传递途径及由此组成的信号传递网络。信号传递网络。细胞信号转导在医学研究中的地位细胞信号转导在医学研究中的地位 物质代谢物质代谢网络 能量代谢能量代谢网络 信息交流信息交流网络信息信息物质物质能量能量生命生命从分子水平讲，一切生命现象的基础是生物大分子的活动从分子水平讲，一切生命现象的基础是生物大分子的活动生命的基本问题是信息问题生命的基本问题是信息问题我们如何知道自己的位置？我们如何从一个地方去到另一个地方？为何当我们在下次重复同样的路线时能够迅速查找到这些信息，在大脑中是如何对它们进行存储的？2014诺贝尔生理学与医学奖诺贝尔生理学与医学奖“发现了大脑中形成定位系统的细胞”揭示了高等认知能力的细胞层面机制1971年，约翰奥基夫(JohnOKeefe)发现了构成这一体系的第一个组成部分。他在大脑一个名叫“海马体”的区域发现一种特殊的神经细胞，当实验小鼠在房间内的某一特定位置时其中一部分这样的细胞总是显示激活状态。而当小鼠在房间内的其他位置时，另外一些细胞则显示激活状态。奥基夫认为这些是“位置细胞”，它们构成了小鼠对所在房间的地图。莫瑟尔夫妇(May-Britt和EdvardMoser)更进一步，他们在临近海马体的大脑另一个名叫“内嗅皮层”的区域有了意外发现。他们注意到，当小鼠经过排列为六边形的多个地点时，其大脑中的部分神经细胞发生激活。这些细胞都会对特定的空间模式做出反应，它们整体上构成所谓“网格细胞网格细胞”。这些细胞与位于海马体内的位置细胞位置细胞相互协调，组成一个复杂而精细的定位坐标系统，从而让空间导航成为可能。它是我们大脑的“内置GPS”细胞信号的主要类型细胞信号的主要类型1.生物大分子的结构信号生物大分子的结构信号2.物理信号物理信号3.化学信号化学信号形状与构象主要靠非共价弱键维持相对稳定靠强大的共价键保持长期稳定（1）蛋白质的）蛋白质的结构信号结构信号1.生物大分子的结构信号生物大分子的结构信号主要表现为形状与构象，在分子识别过程中发挥重要作用主要表现为形状与构象，在分子识别过程中发挥重要作用（2 2）糖复合物的）糖复合物的结构信号结构信号分散生长接触抑制接触抑制接触抑制消失糖被Asn唾液酸-2,3半乳糖唾液酸-2,6半乳糖禽流感病毒人流感病毒HA: 红细胞凝集素NA: 神经氨酸酶AsnH1N1、H2N2、H3N2H5N1 H7N7、H9N2第一个可抑制流感病毒NA的抑制剂是2-脱氧-2,3-脱氢-N-乙酰神经氨酸(DANA）神经氨酸酶抑制剂神经氨酸酶抑制剂 500倍100万倍扎那他韦奥司他韦（3 3）核酸的结构信号）核酸的结构信号细胞生物体糖复合物遗传信号传递系统：控制调节生物体生长发育，新陈代谢的最基本的信息流2. 2. 物理信号物理信号电场电场磁场磁场声声光光辐射辐射温度温度PHPH渗透压等渗透压等3. 3. 化学信号化学信号细胞间通讯的信号分子细胞内通讯的信号分子直接联系型直接联系型细胞间通讯细胞间通讯细胞间通讯细胞间通讯直接接触型直接接触型细胞间通讯细胞间通讯细胞间通讯细胞间通讯间接联系型间接联系型细胞间通讯细胞间通讯细胞间通讯细胞间通讯一一. . 直接联系型细胞间通讯直接联系型细胞间通讯 间隙连接（gap junction）是一种允许离子和小于1.5KD分子通过的细胞间通道。间隙连接间隙连接直接联系型细胞间通讯模型直接联系型细胞间通讯模型直接联系型细胞间通讯模型直接联系型细胞间通讯模型间隙连接结构间隙连接结构连接蛋白二二. . 直接接触型细胞间通讯直接接触型细胞间通讯效应细胞靶细胞直接接触型细胞间通讯模式直接接触型细胞间通讯模式直接接触型细胞间通讯模式直接接触型细胞间通讯模式配体配体(ligand)(ligand) 受体受体(receptor)(receptor)直接接触型通讯的生理意义直接接触型通讯的生理意义胚胎发育早期，细胞间主要依靠直接接触方式进行通讯。免疫反应，炎症反应及癌细胞转移过程中，免疫细胞活化，白细胞迁移等。体外细胞培养，细胞浓度依赖性生长，细胞聚团生长等。三三. . 间接联系型细胞间通讯间接联系型细胞间通讯 通讯的细胞之间相隔一定距离，依靠可溶性化学信通讯的细胞之间相隔一定距离，依靠可溶性化学信号分子进行细胞间通讯联系，是细胞信号转导研究号分子进行细胞间通讯联系，是细胞信号转导研究的重要内容。的重要内容。内分泌途径内分泌途径神经传导途径神经传导途径旁分泌途径旁分泌途径自分泌途径自分泌途径（一）（一） 内分泌途径内分泌途径 由体内特殊的内分泌细胞分泌激素，经血液循由体内特殊的内分泌细胞分泌激素，经血液循环运送到全身各个部分，作用于相应的靶细胞。环运送到全身各个部分，作用于相应的靶细胞。 信号分子主要是激素。信号分子主要是激素。 特点是缓慢，弥散，影响面广，后效深远。特点是缓慢，弥散，影响面广，后效深远。内分泌途径内分泌途径间接联系型细胞间通讯间接联系型细胞间通讯血液血液内分泌细胞内分泌细胞靶细胞靶细胞靶细胞靶细胞胞内受体胞内受体受受体体（二）（二） 神经传导途径神经传导途径 神经细胞分泌的神经递质，经神经纤维到达并储存神经细胞分泌的神经递质，经神经纤维到达并储存于神经末梢。于神经末梢。 当有动作电位传至神经末梢时，神经递质进入突触当有动作电位传至神经末梢时，神经递质进入突触间隙，作用于突触后膜受体。间隙，作用于突触后膜受体。 特点是迅速，集中，精确，专一。特点是迅速，集中，精确，专一。神经细胞神经细胞靶细胞靶细胞突触突触 （三）（三） 旁分泌和自分泌途径旁分泌和自分泌途径 一些胞外化学信号分子如生一些胞外化学信号分子如生长因子，细胞因子被分泌后长因子，细胞因子被分泌后很快被降解，只能对邻近的很快被降解，只能对邻近的细胞或自身细胞起作用，这细胞或自身细胞起作用，这种细胞间通讯方式称种细胞间通讯方式称旁分泌旁分泌或或自分泌自分泌。 特点是距离近，持续时间短，特点是距离近，持续时间短，特异性高。特异性高。效应细胞效应细胞靶细胞靶细胞旁分泌旁分泌自分泌自分泌间接联系型细胞间通讯类型间接联系型细胞间通讯类型自分泌途径内分泌途径神经传导途径旁分泌途径转导体转导体信号分子信号分子受体受体效应体效应体第二节第二节 细胞信号转导体系细胞信号转导体系 一、信号分子一、信号分子 Signal MoleculesSignal Molecules M细胞外信号分子细胞外信号分子M细胞内信号分子细胞内信号分子l凡是由细胞分泌的、能够调节特定靶细胞生理凡是由细胞分泌的、能够调节特定靶细胞生理活动的化学物质都称为细胞外信号分子活动的化学物质都称为细胞外信号分子(extracellular signal molecules(extracellular signal molecules），或称为），或称为第一信使（第一信使（first messengerfirst messenger）。）。 一、细胞外信号分子一、细胞外信号分子 类固醇激素：如皮质醇、醛固酮，性激素等类固醇激素：如皮质醇、醛固酮，性激素等 含氮类激素：含氮类激素：1. 1. 氨基酸衍生物：甲状腺素，肾上腺素氨基酸衍生物：甲状腺素，肾上腺素 2. 2. 小肽类：胰高血糖素，促乳素小肽类：胰高血糖素，促乳素 3. 3. 蛋白质：胰岛素，生长因子蛋白质：胰岛素，生长因子 4. 4. 糖蛋白类：促甲状腺素，促黄体素糖蛋白类：促甲状腺素，促黄体素 5. 5. 脂类衍生物：如前列腺素脂类衍生物：如前列腺素 气体分子：如气体分子：如NONO，COCO等等细胞外信号分子的分类细胞外信号分子的分类1. 1. 按照化学本质不同分为：按照化学本质不同分为：神经递质内分泌激素局部化学介质气体信号分子等2. 2. 根据细胞分泌方式的不同分为根据细胞分泌方式的不同分为可溶性信号分子可溶性信号分子膜结合型信号分子膜结合型信号分子细胞外基质类信号分子细胞外基质类信号分子1 1神经递质：神经递质： 由神经元突触前膜释放的信息物质，可作用于突触后膜上的受体，传递神经冲动信号。 作用时间较短 胆碱类：乙酰胆碱胆碱类：乙酰胆碱神经递质神经递质 氨基酸类：氨基酸类：r-r-氨基酸，谷氨酸氨基酸，谷氨酸 氨基酸衍生物：氨基酸衍生物：5-5-羟色胺羟色胺（一）可溶性信号分子l是由特殊分化细胞合成并分泌的一类化学信号分子，是由特殊分化细胞合成并分泌的一类化学信号分子，这些物质通过血液进行转运，作用于特定的靶细胞，这些物质通过血液进行转运，作用于特定的靶细胞，调节细胞的生理活动。调节细胞的生理活动。2 2内分泌激素内分泌激素（hormonehormone）作用时间较长作用时间较长内分泌（内分泌（endocrineendocrine）旁分泌（旁分泌（paracrineparacrine）自分泌（自分泌（autocrineautocrine）激素的作用方式激素的作用方式激素的作用方式激素的作用方式内分泌旁分泌自分泌l局部化学介质又称为旁分泌信号局部化学介质又称为旁分泌信号l细胞分泌的信息分子通过扩散而作用于邻近的靶细胞细胞分泌的信息分子通过扩散而作用于邻近的靶细胞l组胺、花生四烯酸（组胺、花生四烯酸（AAAA）等。）等。l作用时间较短作用时间较短3 3局部化学介质局部化学介质旁分泌4. 4. 气体信号：气体信号： 在心血管系统中有调节血管平滑肌张力,抑制血管平滑肌增殖等作用,对动脉粥样硬化病理形成和发展具有阻抑作用。 胱硫醚-r-裂解酶(CES) 1. NO合酶（NOS）通过氧化L-精氨酸的胍基而产生NO2. 血红素单加氧酶(HO)氧化血红素产生CO3. H2S是继NO和CO之后人们认识的第三个内源性气体信使 抗氧化系统 是一大类调节细胞生长，分化的胞外化学信号5. 5. 生长因子（生长因子（growth factorgrowth factor，GFGF）旁分泌自分泌表皮细胞生长因子（表皮细胞生长因子（EGFEGF）血小板衍生的生长因子（血小板衍生的生长因子（PDGFPDGF）肝细胞生长因子（肝细胞生长因子（HGFHGF）成纤维细胞生长因子（成纤维细胞生长因子（FGFFGF）神经细胞生长因子（神经细胞生长因子（NGFNGF）血管内皮细胞生长因子（血管内皮细胞生长因子（VEGFVEGF）胰岛素样生长因子（胰岛素样生长因子（IGFIGF）生长因子的分类生长因子的分类生长因子生长因子 是一大类对细胞生长起负调作用的生长因子，作用是抑制细胞增殖，促进细胞分化，促进细胞外基质分子合成，促进血管壁和骨组织生成。6.6.转化生长因子转化生长因子（TGF TGF ） 是免疫系统的信号分子，其作用是介导炎症反是免疫系统的信号分子，其作用是介导炎症反应和免疫应答反应。应和免疫应答反应。7. 7. 细胞因子（细胞因子（cytokinescytokines）白细胞介素白细胞介素干扰素干扰素肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子趋化因子趋化因子集落刺激因子集落刺激因子集落刺激因子集落刺激因子 白细胞介素是由活化的白细胞或其它细白细胞介素是由活化的白细胞或其它细胞分泌的低分子量蛋白质。胞分泌的低分子量蛋白质。 白细胞介素的功能极为多样，参与免疫白细胞介素的功能极为多样，参与免疫和炎症反应。和炎症反应。 （1 1）白细胞介素（）白细胞介素（interleukinsinterleukins）（2 2）肿瘤坏死因子（）肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor)tumor necrosis factor) 是一组具有抗肿瘤作用的细胞因子是一组具有抗肿瘤作用的细胞因子, , 能使肿瘤发生出血坏死而得名。能使肿瘤发生出血坏死而得名。TNF-:TNF-:TNF-TNF- : :由活化的单核巨噬细胞、由活化的单核巨噬细胞、NKNK细胞、细胞、肥大细胞和肥大细胞和T T细胞产生。细胞产生。由激活的由激活的T T细胞产生，又称淋巴毒素细胞产生，又称淋巴毒素 是一组具有抗病毒作用的细胞因子。是一组具有抗病毒作用的细胞因子。（3 3） 干扰素（干扰素（interferoninterferon）由由NKNK细胞产生细胞产生无抗病毒活性，有较强的免疫调节作用无抗病毒活性，有较强的免疫调节作用IFN-IFN-IFN-IFN- IFN-IFN-由由T T，B B淋巴细胞及单核细胞产生淋巴细胞及单核细胞产生由成纤维细胞产生由成纤维细胞产生 是一大类介导炎症反应的细胞因子。是一大类介导炎症反应的细胞因子。 其主要作用是活化和趋化白细胞。其主要作用是活化和趋化白细胞。 其受体均为其受体均为G G蛋白偶联受体。蛋白偶联受体。（4 4） 化学趋化因子（化学趋化因子（chemokineschemokines） ：又称：又称c-x-cc-x-c亚家族。亚家族。 ：又称：又称c-cc-cc-cc-c亚家族。亚家族。：缺乏第：缺乏第1 1,3,3个半胱氨酸残基。个半胱氨酸残基。：又称：又称c-xxx-cc-xxx-cc-xxx-cc-xxx-c亚家族。亚家族。化学趋化因子的分型化学趋化因子的分型一级结构含有一个由四个半胱氨酸残基组成的保守区。一级结构含有一个由四个半胱氨酸残基组成的保守区。根据根据N N端第端第1 1,2,2个半胱氨酸残基的排列方式，分为个半胱氨酸残基的排列方式，分为 ， ，四个亚家族四个亚家族; ; 是一组刺激多能造血干细胞和不同分化发育阶段干细胞增殖分化的细胞因子，因能刺激相应细胞在半固体培养基上形成集落而得名。（5 5）集落刺激因子（）集落刺激因子（Colony stimulating factorColony stimulating factor）集落刺激因子的分类集落刺激因子的分类 粒细胞粒细胞- -巨噬细胞集落刺激因子（巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSFGM-CSF） 粒细胞集落刺激因子（粒细胞集落刺激因子（G-CSFG-CSF） 单核集落刺激因子（单核集落刺激因子（M-CSFM-CSF） 多系集落刺激因子（多系集落刺激因子（Muti-CSFMuti-CSF） 巨核细胞生长因子（巨核细胞生长因子（MFMF） 红细胞生成素（红细胞生成素（erthropoitin, EPOerthropoitin, EPO） 血小板生成素（血小板生成素（thrombopoitin, TPOthrombopoitin, TPO） 干细胞因子（干细胞因子（stem cell factor, SCFstem cell factor, SCF） 这类信号分子和相应受体分别这类信号分子和相应受体分别存在于两个相互作用的细胞膜存在于两个相互作用的细胞膜表面表面 参与直接接触型细胞间通讯参与直接接触型细胞间通讯 参与胚胎发育，淋巴细胞活化，参与胚胎发育，淋巴细胞活化，炎症反应时白细胞黏附，变形炎症反应时白细胞黏附，变形及迁移。及迁移。（二）（二） 膜结合型信号分子膜结合型信号分子 1 1 参与胚胎发育的膜结合型信号分子参与胚胎发育的膜结合型信号分子 配体配体 受体受体BossBoss蛋白（蛋白（7 7跨膜蛋白）跨膜蛋白） SevenlessSevenless（受体型酪氨酸蛋白激酶）受体型酪氨酸蛋白激酶）DeltaDelta蛋白（单跨膜蛋白）蛋白（单跨膜蛋白） Notch(Notch(金属蛋白酶依赖性受体）金属蛋白酶依赖性受体）EphrinEphrin（GPIGPI锚定蛋白）锚定蛋白） EphEph受体受体（酪氨酸蛋白激酶受体）酪氨酸蛋白激酶受体）MAGMAG、OmgpOmgp、Nogo NgR (GPINogo NgR (GPI锚定蛋白受体，辅受体）锚定蛋白受体，辅受体）2 2 白细胞分化抗原（白细胞分化抗原（CDCD）类膜结合信号分类膜结合信号分子子 配体配体 受体受体CD58CD58（LFA-3LFA-3） CD2 CD2（酪氨酸蛋白激酶偶联受体）酪氨酸蛋白激酶偶联受体）CD22CD22（B B细胞表面抗原）细胞表面抗原） CD45CD45（酪氨酸蛋白磷酸酶受体）酪氨酸蛋白磷酸酶受体）CD80/CD86CD80/CD86（B7B7） CD28CD28（酪氨酸蛋白激酶偶联受体）酪氨酸蛋白激酶偶联受体）CD154CD154（CD40LCD40L） CD40 CD40（TNFTNF受体超家族）受体超家族）MHC MHC II II TCR/CD3TCR/CD3复合物复合物 （CD3CD3为酪氨酸蛋白激酶偶联受体）为酪氨酸蛋白激酶偶联受体）Ag呈递细胞辅助性T细胞3 3 细胞表面黏附分子类膜结合信号分细胞表面黏附分子类膜结合信号分子子 一大类参与细胞与细胞间，细胞与基质间黏附，一大类参与细胞与细胞间，细胞与基质间黏附，细胞活化及信号传递的分子统称。细胞活化及信号传递的分子统称。 整合素家族（整合素家族（integrin familyintegrin family） 免疫球蛋白超家族（免疫球蛋白超家族（IgSFIgSF） 选择素家族选择素家族( (selectin)selectin) 钙粘蛋白家族（钙粘蛋白家族（cadherincadherin）（cell adhesion molecules, CAMcell adhesion molecules, CAM）（三）（三） 细胞外基质类信号分子细胞外基质类信号分子 填充于细胞外间隙的一类糖蛋白或蛋白聚糖。填充于细胞外间隙的一类糖蛋白或蛋白聚糖。 在细胞间隙交织成网络结构，参与细胞相互识在细胞间隙交织成网络结构，参与细胞相互识别连接，调节细胞生长、分化别连接，调节细胞生长、分化 其受体是细胞表面黏附分子。其受体是细胞表面黏附分子。（extracellular matrix, ECMextracellular matrix, ECM） 纤连蛋白（纤连蛋白（fibronectin, Fnfibronectin, Fn） 层粘连蛋白（层粘连蛋白（laminin, Lnlaminin, Ln） 糖蛋白类糖蛋白类 玻连蛋白（玻连蛋白（vitronectin, Vnvitronectin, Vn） 骨桥蛋白（骨桥蛋白（osteopontin, OPosteopontin, OP） ECMECM 腱生蛋白（腱生蛋白（Tenascin R, TN-R)Tenascin R, TN-R) 聚糖类聚糖类 透明质酸透明质酸 肝素肝素 软骨素软骨素 角质素角质素 皮肤素皮肤素细胞外基质分子分类细胞外基质分子分类细胞细胞骨格形成骨格形成细胞细胞移動移動细胞细胞増殖分化増殖分化细胞细胞生存生存纽蛋白距蛋白 桩蛋白 局部粘附激酶 纤连蛋白a3b1，a5b1二、细胞内信号分子二、细胞内信号分子 l在细胞内传递特定调控信号的化学物质称为在细胞内传递特定调控信号的化学物质称为细胞内信号分子。细胞内信号分子。l第二信使、第三信使、信号转导蛋白或酶等第二信使、第三信使、信号转导蛋白或酶等（intracellular signal moleculesintracellular signal molecules）1 1第二信使（第二信使（secondary messengersecondary messenger）l在细胞内传递信息的小分子化学物质称为第二信使。在细胞内传递信息的小分子化学物质称为第二信使。环核苷酸类：如环核苷酸类：如cAMPcAMP和和cGMPcGMP脂类衍生物：如脂类衍生物：如DAGDAG；神经酰胺，花生四烯酸；神经酰胺，花生四烯酸无机物：如无机物：如CaCa2+2+、NONO糖类衍生物：糖类衍生物： 1,4,5-1,4,5-三磷酸肌醇（三磷酸肌醇（IPIP3 3）第二信使第二信使生成方式生成方式信号作用信号作用cAMPcAMP腺苷酸腺苷酸环环化化酶酶激活蛋白激激活蛋白激酶酶A A（PKAPKA）cGMPcGMP鸟鸟苷酸苷酸环环化化酶酶激活蛋白激激活蛋白激酶酶G G（PKGPKG）CaCa2 2内内质质网、网、质质膜通道膜通道开放开放激活激活钙调节钙调节蛋白、蛋白激蛋白、蛋白激酶酶IPIP3 3PLCPLC分解分解PIPPIP2 2活化通道活化通道DAGDAGPLCPLC分解分解PIPPIP2 2激活蛋白激激活蛋白激酶酶C C（PKCPKC）神神经酰经酰胺胺PLCPLC分解鞘磷脂分解鞘磷脂激活蛋白激激活蛋白激酶酶NONONONO合合酶酶激活激活鸟鸟苷酸苷酸环环化化酶酶，松弛平滑肌，松弛平滑肌细胞内重要的第二信使细胞内重要的第二信使l细细胞胞内内能能够够传传递递特特定定信信号号的的蛋蛋白白质质或或酶酶分分子子，常与其他蛋白质或酶构成复合体传递信息。常与其他蛋白质或酶构成复合体传递信息。小分子小分子G G蛋白及其调节蛋白，如蛋白及其调节蛋白，如GEFGEF、GAPGAP等等信号连接蛋白，如信号连接蛋白，如SosSos，Grb2Grb2等等各种蛋白激酶和蛋白磷酸酶各种蛋白激酶和蛋白磷酸酶2 2信号转导蛋白或酶：信号转导蛋白或酶：3. 3. 第三信使（第三信使（third messengerthird messenger）l负责细胞核内、外信号转导的物质称为第三信使，负责细胞核内、外信号转导的物质称为第三信使， 又称为又称为DNADNA结合蛋白。结合蛋白。l第三信使是一类可与靶基因特异序列结合的蛋白，第三信使是一类可与靶基因特异序列结合的蛋白，能调节基因的转录。如立早基因的编码蛋白质。能调节基因的转录。如立早基因的编码蛋白质。细胞信号转导概念细胞信号转导概念细胞信号转导概念细胞信号转导概念细胞信号的主要类型细胞信号的主要类型细胞信号转导体系细胞信号转导体系 二、受二、受 体体 Receptor与受体结合的各种细胞外信号分子称配体（与受体结合的各种细胞外信号分子称配体（ligand）一，概念一，概念细胞膜上或胞内能特异识别细胞膜上或胞内能特异识别生物活性分子并与之结合，生物活性分子并与之结合，进而引起生物学效应的特殊进而引起生物学效应的特殊蛋白质，或个别糖脂蛋白质，或个别糖脂电压门控离子通道受体电压门控离子通道受体电压门控离子通道受体电压门控离子通道受体( (VGCs)VGCs)离子通道受体离子通道受体离子通道受体离子通道受体配体门控离子通道受体配体门控离子通道受体配体门控离子通道受体配体门控离子通道受体( (LGCs)LGCs)信号门控离子通道受体信号门控离子通道受体信号门控离子通道受体信号门控离子通道受体( (SGCs)SGCs)GG蛋白偶联受体蛋白偶联受体蛋白偶联受体蛋白偶联受体(Gprotein-coupledreceptor,GPCR)Gprotein-coupledreceptor,GPCR)酪氨酸蛋白激酶受体酪氨酸蛋白激酶受体酪氨酸蛋白激酶受体酪氨酸蛋白激酶受体( (RTPK)RTPK)催化型受体催化型受体催化型受体催化型受体丝丝丝丝/ /苏氨酸蛋白激酶受体苏氨酸蛋白激酶受体苏氨酸蛋白激酶受体苏氨酸蛋白激酶受体( (RSTPK)RSTPK)膜受体（膜受体（膜受体（膜受体（PMRPMR）鸟苷酸环化酶受体鸟苷酸环化酶受体鸟苷酸环化酶受体鸟苷酸环化酶受体( (RGC)RGC)酪氨酸蛋白磷酸酶受体酪氨酸蛋白磷酸酶受体酪氨酸蛋白磷酸酶受体酪氨酸蛋白磷酸酶受体( (RPTP)RPTP)细胞因子受体细胞因子受体细胞因子受体细胞因子受体酪氨酸蛋白激酶偶联受体酪氨酸蛋白激酶偶联受体酪氨酸蛋白激酶偶联受体酪氨酸蛋白激酶偶联受体衔接衔接蛋白偶联受体蛋白偶联受体蛋白偶联受体蛋白偶联受体 GPI锚定蛋白类受体锚定蛋白类受体其它类型受体其它类型受体Wnt受体受体Notch受体受体核内受体（类固醇激素、甲状腺素、前列腺素）核内受体（类固醇激素、甲状腺素、前列腺素）二，受体类型二，受体类型 存在于神经，肌肉及腺体组织细胞膜上。维持膜内外离子浓度差，在稳定膜电位，神经信号传导，肌肉收缩，腺体分泌及电解质平衡等方面发挥重要作用。（一）（一） 离子通道受体离子通道受体根据通道开，关调控机制不同分为:电压门控离子通道受体电压门控离子通道受体 ( (VGCs)VGCs)配体门控离子通道受体配体门控离子通道受体 ( (LGCs)LGCs)信号门控离子通道受体信号门控离子通道受体 ( (SGCs)SGCs) 电压门控Na+通道电压门控Ca2+通道1. 胞外区没有配体结合部位。2. 通道的开放受膜电位调控。3. 结构特点是单个大分子多肽， 每个分子含有四个同源重复序列。（1）电压门控离子通道受体）电压门控离子通道受体乙酰胆碱受体5-羟色胺受体1. 由多个亚基组成2. 含有配体结合部位，配体与通道胞外部分直接结合3. 离子通道的开放，闭合直接受配体的调控，（2）配体门控离子通道受体）配体门控离子通道受体1.受体胞内区含有与胞内信息分子结合区域。2.当细胞内信息分子（cGMP，cGMP）水平增高时， 信息分子与受体胞内部分结合，调节离子通道开放。（3 3）信号门控离子通道受体）信号门控离子通道受体G蛋白偶联受体为7次跨膜蛋白，其N端位于胞外侧，跨膜部分为疏水的螺旋，形成四个胞外环（E1E4）和四个胞内环（C1C4）。胞外环是与胞外信号分子结合部位，胞内环C3和C4是受体与G蛋白的偶联部位。（二）（二） G G蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（GPCRGPCR） G G G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体蛋白偶联受体蛋白偶联受体主要参与各种激素激素，化学趋化因子化学趋化因子的信息跨膜转换过程。目前已发现有数百种化学信号分子由G蛋白偶联受体来传递信号。各种胞外信号分子作用于受体后，受体的化学信号由G蛋白进一步向胞内传递。G蛋白通过激活或抑制质膜内侧的能产生第二信使的酶或离子通道产生第二信使，将胞外信号转变为胞内信号。PAR-2： ：RNNSKGRSLIGRLET/QTIYIPALNITTCHDVLPEEVLVG/PredictedN-glycosylationsiteTL:tetheredliganddomainNT:NterminusICL:intercellularloopECL:extracellularloopSchematicdiagramofproteinase-activatedreceptor2TrypsincleavagesiteECL-2(ligandbindingdomain)GproteinmediatedsignaltransductionNystedt, et al. 1994根据酶的催化性质不同，可将催化性受体分为 酪氨酸蛋白激酶受体 丝/苏氨酸蛋白激酶受体 酪氨酸蛋白磷酸酶受体 鸟苷酸环化酶受体膜三三. . 催化型受体催化型受体（catalycic receptors）是一大类具有酶活性的跨膜蛋白受体，由胞外区，跨膜区和胞内区三部分组成疏水肽段酶的催化活性配体结合的部位（一）酪氨酸蛋白激酶受体（一）酪氨酸蛋白激酶受体（receptor tyrosine protein kinase, RPTK）EGFR:表皮生长因子受体家族肝细胞因子受体家族（HGFR）神经生长因子受体家族（NGFR）成纤维细胞生长因子受体家族（FGFR）血小板衍生的生长因子受体家族（PDGFR）血管内皮细胞生长因子受体家族（VEGFR）胰岛素和类胰岛素样生长因子受体家（OGFR）盘状结构域受体家族（DDR）UPO受体家族Eph受体家族血管生成素受体家族Ret，Boss胞外部分是与生长因子结合部位，胞内部分具有酪氨酸蛋白激酶活性。受体与配体结合，受体形成二聚体。相互之间自身磷酸化，使效应蛋白酪氨酸残基磷酸化，产生生理效应。C末端磷酸化的酪氨酸残基可与细胞内含有SH2结构的信息分子结合，激活其它信号通路。RPTKRPTK介导的信号跨膜转换机制介导的信号跨膜转换机制酪氨酸蛋白激酶受体介导的信号跨膜转导机制酪氨酸蛋白激酶受体介导的信号跨膜转导机制1234567Receptor ExpressionLigand BindingHetero/homo-dimerizationTK activation & tyrosine phosphorylationSignal transductionReceptor internalizationDegradation or reexpressionPPPPPPPPPPPPRasRafMEK 1/2MAPK/ERKGrb2SosJAKSTAT1STAT3P13KAKT100200300二聚体多聚体单体配体：+-+（二）丝氨酸（二）丝氨酸/ /苏氨酸蛋白激酶受体苏氨酸蛋白激酶受体（Receptor S/T protein kinase, RSTPK）配体是转化生长因子超家族，又称TGF受体家族.TGF受体分型和II型两种。配体必须同时结合两型受体才能使受体活化，有20多个成员，TGF家族的每一个成员都有相对应的两个受体。（三）酪氨酸蛋白磷酸酶受体（三）酪氨酸蛋白磷酸酶受体（RPTP）配体多为白细胞和淋巴细胞表面抗原及黏附分子，其配体大多不明。RPTP均为单跨膜蛋白，胞内区具有蛋白酪氨酸磷酸酶催化结构域，主要参与细胞间识别，粘连，淋巴细胞活化等。酪氨酸蛋白磷酸酶受体的分类酪氨酸蛋白磷酸酶受体的分类CD45白细胞共同抗原相关受体（leukocyte common antigen-related receptor, LAR）双特异性白细胞共同抗原相关受体（dual spicificity LAR）双特异性蛋白酪氨酸磷酸酶（dual spicificity tyrosine phosphotase, DPTP）HPTP和HPTP（四）鸟苷酸环化酶受体（四）鸟苷酸环化酶受体（RGC）三个亚型RGC-A，RGC-B和RGC-C受体与配体结合后可激活胞内催化区，催化GTP生成cGMP，cGMP活化PKG，使效应蛋白磷酸化产生生理效应细胞因子受体细胞因子受体细胞因子受体细胞因子受体1. 1. 酪氨酸蛋白激酶偶联受体酪氨酸蛋白激酶偶联受体2. 2. 衔接衔接蛋白偶联受体蛋白偶联受体 四、细胞因子受体四、细胞因子受体胞外区有4个保守的半胱氨酸残基形成两个二硫键，胞外近膜区有WSXWS结构，起维持胞外空间结构作用富含脯氨酸的Box结构，可与JAK作用经过JAK-STATs途径传递信号胞内区无激酶活性的催化区（一）酪氨酸蛋白激酶偶联受体（一）酪氨酸蛋白激酶偶联受体（PTK-coupled receptors, PTKCR）酪氨酸蛋白激酶偶联受体分类酪氨酸蛋白激酶偶联受体分类 根据配体及共用亚基不同，分为：共用IL-3受体亚基的细胞因子受体共用IL-2受体亚基的细胞因子受体共用IL-6R亚基（gp130）的细胞因子受体其它酪氨酸蛋白激酶偶联细胞因子受体CD分子类酪氨酸蛋白激酶偶联受体共用共用IL-3IL-3受体受体亚基的细胞因子受体亚基的细胞因子受体 因共用一个亚基，其作用也相同，均作用于造血细胞，促使造血干细胞定向分化共用共用IL-2IL-2受体受体亚基的细胞因子受体亚基的细胞因子受体 IL-2R亚基与T细胞发育及功能有关，上述各种细胞因子参与T细胞发育及功能调节。共用共用IL-6RIL-6R亚基（亚基（gp130gp130）的细胞因子受体的细胞因子受体 CNTFR:睫状神经营养因子LIF：白血病抑制因子OSM：抑瘤素其它酪氨酸蛋白激酶偶联细胞因子受体其它酪氨酸蛋白激酶偶联细胞因子受体 除上述三种类型的蛋白酪氨酸激酶偶联受体外，还有一些细胞因子受体有自己相应的亚基。IL-1R, IL-8R, IL-10R, IL-12R, TPOR, EPOR, IFNR, IFNR, IFNR等。CDCD分子类酪氨酸蛋白激酶偶联受体分子类酪氨酸蛋白激酶偶联受体 一些白细胞抗原如CD3, CD4, CD8, CD2, CD28和CD79a/CD79b（Ig/Ig）也属于蛋白酪氨酸激酶偶联的受体，其配体多为膜结合表面信号分子。主要在白细胞活化过程中参与信号传导。CD79a/CD79bCD3这类受体结构特征是胞内区含有富含酪氨酸残基的保守区，又称免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM）。ITAM是受体信号传递的重要结构，当受体活化后可与胞浆内蛋白酪氨酸激酶结合。免疫受体酪氨酸活化基序T细胞B细胞酪氨酸蛋白激酶的分类酪氨酸蛋白激酶的分类 1. 蛋白酪氨酸激酶受体 十几个亚家族（见催化型受体）2. 膜结合的蛋白酪氨酸激酶 Src, Fyn, Lyn, Lck, Yes, BLk, Fgr, Jak3. 胞浆可溶性蛋白激酶 Syk, ZAP-70, Fes, Abl, Itk, Btk, Csk, Flk, Bcr, Fer, Fes, Fps蛋白酪氨酸激酶偶联受体信号转换机制蛋白酪氨酸激酶偶联受体信号转换机制 多聚体活化（二）（二）衔接衔接蛋白蛋白（adaptor）偶联受体偶联受体 单跨膜受体，其结构特点是胞内区没有激酶催化没有激酶催化区区，也没有与酪氨酸蛋白激酶偶联部位。其受体活化后信号向下游的传递依靠胞内一些称做衔接蛋白的信息分子来完成，此类受体以肿瘤以肿瘤坏死因子受体坏死因子受体家族为代表。 TNF-R1 TNF FAS(Apo-1,CD95) FAS-L(Apo-1L,CD95L) TRUNDD(DcR2) TRAIL(Apo-2L) DR3(Wsl-1,Apo-3,TRAMP,LARD) TWEAK(Apo-3L) DR4 TRAIL(Apo-2L) DR5 TRAIL(Apo-2L) DcR1 TRAIL(Apo-2L) LTR LT肿瘤坏死因子受体家族及配体肿瘤坏死因子受体家族及配体受体配体肿瘤坏死因子受体结构及信号转换机制肿瘤坏死因子受体结构及信号转换机制肿瘤坏死因子受体为单跨膜蛋白，胞内区很短，无催化活性和与酪氨酸蛋白激酶偶联部位。但有与一些衔接蛋白接合部位，可通过衔接蛋白寡集下游信息分子。主要参与对细胞凋亡，增殖，分化的调控及产生细胞毒作用。 1. SH21. SH2结构及其相关蛋白结构及其相关蛋白 SH2结构（Src homology domain2）专门识别蛋白肽链酪氨酸磷酸化残基。SH2结构存在于多种信息分子中，包括衔接蛋白，酪氨酸蛋白激酶，蛋白磷酸酶，小分子G蛋白，GTP交换因子，转录因子等。与信号转导有关的衔接结构与信号转导有关的衔接结构生长因子结合蛋白(growthfactorreceptor)衔接蛋白包括grb2,grb7,grb10,grb14.胰岛素受体底物（insulinreceptorsubstrate1,Irs)有IRS1和IRS2Sch(srchomologueandcollegenlikeprotein)酪氨酸蛋白激酶（TPK），大部分胞内TPK均含SH2结构SH2结构信息分子酪氨酸蛋白磷酸酶（PTP）PLC及PI3K（P85亚基）GTP交换因子转录因子（TF）:STAT2. SH32. SH3结构及相关蛋白结构及相关蛋白 SH3结构（Src homology domain3），专门识别肽段中富含脯氨酸的氨基酸残基序列。上述各种含有SH2结构的信息分子也大多数同时含有SH3结构。 3. PH3. PH结构及相关分子结构及相关分子 PH结构（Plecstrin homology, 血小板-白细胞激酶同源结构），专门识别多磷酸肌醇磷脂，尤其是3 3位位磷磷酸酸化化的的肌肌醇醇磷磷脂脂，如PI-3-P, PI-3,4-P2, PI-3,5-P2和PI-3,4,5-P3等。主要作用是将含有PH结构的信息分子固定于细胞质膜内侧，含有PH结构的蛋白有百余种，重要的有PLC, Ras, PKB, PDK, PKBK等。4. 4. 死亡结构与相关分子死亡结构与相关分子 死亡结构域（deathdomain,DD）是死亡受体（deathreceptor,DR）和与DR相结合的一些衔接蛋白所共有的一种衔接结构，含有DD结构的各种分子可借助于死亡结构而聚集成簇，从而参与细胞信号传导。1.肿瘤坏死因子受体1相关死亡结构域连接蛋白 （TNFR1-associated death domain protein, TRADD）2. Fas相关死亡结构域连接蛋白 （Fas-associated death domain protein, FADD）3. 受体相互作用蛋白 （receptor interacting protein, RIP）GPI锚定蛋白类受体锚定蛋白类受体Wnt受体受体Notch受体受体五、其它类型受体五、其它类型受体（一）（一）GPIGPI锚定蛋白类受体锚定蛋白类受体l此类受体依靠糖基磷脂酰肌醇锚定于细胞表面，既没有跨膜区，又没有胞内区。因此，受体与配体结合后，信号进一步向胞内传递需一些跨膜蛋白参与。lGPI锚定蛋白类受体主要参于胚胎发育、神经系统发生、免疫细胞活化等活动的调节，其配体多为膜结合型信号分子。N-乙酰葡萄糖胺甘露糖磷脂肌醇PNH是造血干细胞良性克隆性疾病，由于x染色体上PIG-A基因（Xp22.1）突变。导致GPI锚合成障碍，发生在GPI合成的第一步，即N-乙酰葡萄糖胺不能连接到磷脂肌醇（PI）上。其中以补体调节蛋白CD55和CD59最为重要，血细胞表面的CD55可与C3b或C4b结合，以防止补体继续激活的放大，CD59可防止C9的聚合及膜攻击复合物C5b-9的形成。由于血细胞CD55和CD59缺失，最终导致异常血细胞对补体敏感的破溶。阵发性夜间血红蛋白尿（阵发性夜间血红蛋白尿（PNH） Wnt信号信号-连锁蛋白卷曲蛋白金属蛋白酶Notch胞浆裂解片段KuzNotchNotch受体介导的信号跨膜转导机制受体介导的信号跨膜转导机制六、六、胞内受体胞内受体高度可变区（高度可变区（N端）：与转录激活有关；抗体结合部位端）：与转录激活有关；抗体结合部位DNA结合区（中段，含锌指结构）：与激素反应元件结合结合区（中段，含锌指结构）：与激素反应元件结合铰链区（中段）：与转录因子作用；触发受体向核内移动铰链区（中段）：与转录因子作用；触发受体向核内移动激素结合区（激素结合区（C端，含亮氨酸拉链）：与配体结合；与热端，含亮氨酸拉链）：与配体结合；与热激蛋白结合；介导二聚化；激活转录激蛋白结合；介导二聚化；激活转录受体作用的特点受体作用的特点 1高度的亲和力（高度的亲和力（highaffinity）：）：激素及细胞因子等配体与其受体的结合具有激素及细胞因子等配体与其受体的结合具有高度亲和力。通常用其解离常数（高度亲和力。通常用其解离常数（Kd）来表）来表示其亲和力的大小，多数配体与受体的解离示其亲和力的大小，多数配体与受体的解离常数为常数为10-1110-9mol/L。2高度的特异性（高度的特异性（highspecificity）：）：指一种激素或细胞因子只能选择性与相应的指一种激素或细胞因子只能选择性与相应的受体结合的性质。其原因即在于配体通过具受体结合的性质。其原因即在于配体通过具有特定结构的部位与受体上的特定结合部位有特定结构的部位与受体上的特定结合部位相结合。相结合。3可逆性（可逆性（reversibility）：）：配配体体与与受受体体通通常常通通过过非非共共价价键键而而结结合合，因因此此可以采用简单的方法将二者分离开。可以采用简单的方法将二者分离开。4可饱和性（可饱和性（saturability）：）：由由于于存存在在于于细细胞胞膜膜上上或或细细胞胞内内的的受受体体数数目目是是一一定定的的，因因此此配配体体与与受受体体的的结结合合也也是是可可以以饱饱和和的的。当当全全部部受受体体被被配配体体占占据据后后，可可使使其其效效应达到最大。应达到最大。5特定的作用模式：特定的作用模式：在在不不同同细细胞胞中中，受受体体的的种种类类和和含含量量分分布布不不同同，表现为特定的作用模式。表现为特定的作用模式。三、受体活性的调节三、受体活性的调节 l位于细胞膜上或细胞内的受体的数目或与配体位于细胞膜上或细胞内的受体的数目或与配体的结合能力是可以改变的。的结合能力是可以改变的。l如果受体的数目增加或与配体的结合能力提高，如果受体的数目增加或与配体的结合能力提高，则称为则称为向上调节向上调节（up regulationup regulation）；反之，）；反之，则称为则称为向下调节向下调节（down regulationdown regulation）。）。 三、转导体（三、转导体（transducertransducer）G蛋白蛋白(Gprotein)异源三聚体异源三聚体G蛋白蛋白质膜质膜胞内侧胞内侧胞外侧胞外侧G蛋白偶联型受体的结构蛋白偶联型受体的结构GPCR位于细胞膜上胞浆侧，可与位于细胞膜上胞浆侧，可与GTP/GDP结合的一种外周蛋白，结合的一种外周蛋白，它是一种转导体，可将外来的信号转化为传向细胞内的号，它是一种转导体，可将外来的信号转化为传向细胞内的号，其活性与其活性与GTP/GDP密切相关，故而得名密切相关，故而得名。1.G蛋白蛋白2. G蛋白的结构特点蛋白的结构特点G蛋白即鸟苷酸结合蛋白，与受体偶联的G蛋白属于异源三聚体，由，和三个亚基组成。G亚基：含有GDP/GTP结合位点及GTP水解酶催化位点。G亚基：G和G亚基N端半胱氨酸残基常脂酰化（法尼基化或异戊二烯化），将G固定于质膜内侧。 （1 1）GsGs（刺激型）：（刺激型）： 激活腺苷酸环化酶。激活腺苷酸环化酶。 （2 2）GiGi（抑制型）：（抑制型）：抑制腺苷酸环化酶。抑制腺苷酸环化酶。 （3 3）GpGp（磷脂酶（磷脂酶C C型）型）：激活磷脂酶：激活磷脂酶C C （4 4）GoGo：大脑中主要的：大脑中主要的G G蛋白，调节离子通道蛋白，调节离子通道 （5 5）G GT T( (传导素传导素) )：激活视觉：激活视觉 3. G蛋白的类型蛋白的类型1）-GDP状态关闭信号。2）H-R复合体引起GTP交换GDP。3） 分离， -GTP为G蛋白活性形式，活化AC。4) GTP酶水解GTP成为GDP。结合，恢复-GDP状态4.G蛋白循环蛋白循环(Gproteincycle)5 5、作用机理、作用机理两种两种G蛋白的活性型和非活性型的互变蛋白的活性型和非活性型的互变l当配体与受体结合后，受体的构象发生变化，当配体与受体结合后，受体的构象发生变化，与与 亚基的亚基的C-端相互作用，促使端相互作用，促使GDP从从 亚基亚基上脱落而与上脱落而与GTP结合，结合，G蛋白被激活。蛋白被激活。l此时，此时， 亚基与亚基与亚基分离，可分别与效应蛋亚基分离，可分别与效应蛋白（酶）发生作用。白（酶）发生作用。l接接着着， 亚亚基基的的GTPase将将GTP水水解解为为GDP， 亚基重新与亚基重新与亚基结合而失活。亚基结合而失活。 四、效应体（四、效应体（effectereffecter） 1 1、蛋白激酶：使细胞内蛋白质磷酸化、蛋白激酶：使细胞内蛋白质磷酸化 2 2、蛋白磷酸酶：催化脱磷酸化反应、蛋白磷酸酶：催化脱磷酸化反应 调节细胞内信息传递和生理效应的重要方式调节细胞内信息传递和生理效应的重要方式主要方式：蛋白质磷酸化与去磷酸化主要方式：蛋白质磷酸化与去磷酸化Ser/ThrSer/Thr蛋白激酶：催化蛋白激酶：催化Ser/ThrSer/Thr磷酸化磷酸化TyrTyr蛋白激酶：催化蛋白激酶：催化TyrTyr磷酸化磷酸化酪氨酸磷酯酶酪氨酸磷酯酶Ser/Thr磷酯酶磷酯酶Cell signaling pathwayCell signaling pathway第三节第三节 信号转导通路信号转导通路GG蛋白偶联受体介导的信号转导通路蛋白偶联受体介导的信号转导通路蛋白偶联受体介导的信号转导通路蛋白偶联受体介导的信号转导通路cAMP-蛋白激酶蛋白激酶A信息转导途径信息转导途径IP3DAG双信使信号转导通路双信使信号转导通路双信使信号转导通路双信使信号转导通路催化型受体介导的信号转导途径催化型受体介导的信号转导途径催化型受体介导的信号转导途径催化型受体介导的信号转导途径PI3K/PKB/Akt信号转导通路信号转导通路信号转导通路信号转导通路 激素激素 受体受体蛋白蛋白酶酶 第二信使第二信使蛋白激酶蛋白激酶酶或其他功能蛋白酶或其他功能蛋白 生物学效应生物学效应一.G蛋白偶联受体介导的信号转导通路蛋白偶联受体介导的信号转导通路介导胞外化学信号分子的质膜受体。此类受体与下游信息分子之间的信号转导需借助于G蛋白的偶联作用。其偶联的下游分子常是能催化产生小分子信息分子的酶。 G蛋白偶联的下游分子蛋白偶联的下游分子 G蛋白偶联激活的下游分子包括腺苷酸环化酶（AC）、磷脂酶C(PLC)、磷脂酶A2(PLA2)、 鸟 苷 酸 环 化 酶 以 及K+Na+Ca+离子通道等。其效应亚基多是亚基，也可是亚基，或者二者协同作用的结果。二二. cAMP-. cAMP-蛋白激酶蛋白激酶A A信息转导途径信息转导途径两个跨膜结构域，每个跨膜结构域含六个跨膜肽段。在胞质区有两个催化结构域。腺苷酸环化酶cAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDE)腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶(adenylate cyclase,AC)cAMPcAMP的产生与分解的产生与分解 是一种由四个亚基构成的寡聚体。是一种由四个亚基构成的寡聚体。 其其中中有有两两个个亚亚基基为为催催化化亚亚基基，另另两两个个亚亚基基为为调调节节亚亚基基。当当调调节节亚亚基基与与cAMP结结合合后后发发生生变变构构（每每一一调调节节亚亚基基可可结结合合两两分分子子cAMP），与与催催化化亚亚基基解解聚聚，从从而而激激活活催催化化亚基。亚基。l使多种酶或蛋白质丝氨酸或苏氨酸残基的磷酸化，从而使多种酶或蛋白质丝氨酸或苏氨酸残基的磷酸化，从而调节酶的催化活性或蛋白质的生理功能。调节酶的催化活性或蛋白质的生理功能。蛋白激酶蛋白激酶A（PKA）RRcAMP蛋白激酶蛋白激酶A A的激活机制（演示）的激活机制（演示）GsACATPcAMPCCRRCC 底物蛋白磷酸化底物蛋白磷酸化RR2cAMP2cAMPCREBNPiPiPi 转录活化域转录活化域DNA结合域结合域细胞膜细胞膜核核 膜膜cAMP-cAMP-蛋白激酶蛋白激酶A A的信息转导过程的信息转导过程CRE(cAMPresponseelement)cAMP反应元件反应元件CREB(CREbindingprotein)CRE结合蛋白结合蛋白细细胞胞核核PiPiPiPi结构基因结构基因DNA蛋白质蛋白质PKAPKA对基因表达的调节作用（演示）对基因表达的调节作用（演示）cAMP-cAMP-蛋白激酶蛋白激酶A A信息转导途径及其调节作用信息转导途径及其调节作用三三. . 三磷酸肌醇三磷酸肌醇（IP3）二脂酰甘油二脂酰甘油(DAG) 双信使信号转导通路双信使信号转导通路 IP3DAG信号转导通路是G蛋白偶联受体所参与的另一条重要的信号通路，其在受体与效应酶之间发挥偶联作用的是Gq家族的异质三聚体G蛋白。该信号通路以产生两个第二信使,即IP3和DAG,以蛋白激酶C活化为主要特征。IP3DAG双信号通路参与多种细胞活动的调节。l通通过过Gq蛋蛋白白介介导导，存存在在于于细细胞胞膜膜上上的的PLC 可可被被激激活活；而而PLC 含有SH2结构则则在在受受体体的的酪酪氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶酶催催化化下，其酪氨酸残基被磷酸化修饰而激活。下，其酪氨酸残基被磷酸化修饰而激活。lPLC激激活活后后，可可催催化化质质膜膜上上的的磷磷脂脂酰酰肌肌醇醇-4,5-二二磷磷酸酸（PIP2）水解产生两种第二信使，即）水解产生两种第二信使，即DAG和和IP3。磷脂酶磷脂酶C C（PLCPLC）PLCPLC催化催化DAGDAG和和IPIP3 3的生成的生成磷脂酰肌醇二磷酸PLC活化机制模式图活化机制模式图 第二信使第二信使IP3和和DAG介导的信号转导途径介导的信号转导途径CaM：Ca2+/钙调蛋白钙调蛋白Ca2+/钙调蛋白依赖蛋白激酶钙调蛋白依赖蛋白激酶（二）蛋白激酶（二）蛋白激酶C（PKC）典型PKC(classicalpkc)1PS,DAG,Ca2+激活PKC新型PKC(newpkc)PS,DAG激活非典型PKC(atypicalpkc)PS激活属S/T蛋白激酶，12种同工酶，分布及激活方式不同。蛋白激酶蛋白激酶C激活机制激活机制 蛋白激酶C有膜结合型和存在于胞质的两种形式，只有与质膜结合后PKC才能被活化。PKC从胞质向质膜上的重新分布是PKC激活的前提条件，细胞内Ca2+升高有助于PKC向膜上定位。PKC的激活需Ca2+、磷脂酰丝氨酸（PS）和DAG的同时作用，活化的PKC是“PKCPS4DAGCa2+”的复合体。第二信使第二信使IP3和和DAG介导的信号转导途径介导的信号转导途径CaM：Ca2+/钙调蛋白钙调蛋白Ca2+/钙调蛋白依赖蛋白激酶钙调蛋白依赖蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶C的作用的作用 代谢调节：糖代谢的多种酶，如糖原合成酶、糖原磷酸化酶激酶和6-磷酸果糖激酶都受PKC的磷酸化调节。对离子转运功能的调节：对离子通道或Ca2+泵磷酸化调节。l对膜受体功能的调节：使受体磷酸化，降低受体与配体的亲和力，调节信号跨膜转导。l调控细胞生长分裂调控细胞生长分裂l促进立早基因促进立早基因（immediateearlygenes）表达。表达。PKC磷酸化血清反应因子磷酸化血清反应因子(SRF)，结合血清反应元件，结合血清反应元件(SRE)，增加转录因子，增加转录因子fos、myc、jun等立早基因的等立早基因的表达。表达。l磷酸化磷酸化Jun和和Fos组合形成二聚体的转录激活因子（如组合形成二聚体的转录激活因子（如AP-1）。促进相关基）。促进相关基因的转录与表达。因的转录与表达。lPKC磷酸化抑制蛋白磷酸化抑制蛋白IB脱离脱离NFB，NFB活化进入胞核中促进相应基因的活化进入胞核中促进相应基因的转录。转录。PKC（和（和MAPK等）对基因表达的调控机制等）对基因表达的调控机制佛波酯(PMA或TPA)四四. 催化型受体介导的信号转导途径催化型受体介导的信号转导途径 酪氨酸蛋白激酶受体S/T蛋白激酶受体鸟苷酸环化酶受体酪氨酸蛋白磷酸酶受体1.酪氨酸蛋白激酶受体介导的信号通路酪氨酸蛋白激酶受体介导的信号通路此类信号通路的典型代表是有丝分裂原激活的蛋白激酶（mitoge activated proteinkinase,MAPK） 信 号 途 径 ， 又 称MAPKinase信号通路该信息通路主要参与胞外生长因子类化学信号及辐射、紫外线、过氧化物，热休克、脂多糖、渗透压等物理变化信号的传导.酪氨酸蛋白激酶受体介导的信号通路酪氨酸蛋白激酶受体介导的信号通路该途径主要作用是对细胞增殖分化的调节MAPKinase信号通路的组成信号通路的组成MAPKinase信号通路是体内最复杂的细胞信号通路之一，参与的信息分子众多，并 且 细 胞 内 存 在 着 数 条 平 行 的MAPKinase途径，在哺乳动物细胞中起码存在着三条以上的MAPK途径，各条途径之间相互交叉，关系错综复杂。MAPKinase结构特征分类结构特征分类是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，该激酶家族所有成员的一个共同结构特征是一级结构中第185和187个氨基酸残基分别是可磷酸化的苏氨酸和酪氨酸ERK（extracellarly-responsivekinase）亚家族，含有TEY模体、有ErK1ErK3几个成员。MAPKJNK/SAPK（c-JunN末端激酶/应激活化的蛋白激酶，stressactivatedproteinkinase）亚家族，含TPY模体，有JNK1JNK3P38亚家族：含TGY模体MAP Kinase Kinase结构特点与分类结构特点与分类 各型MAPKinase活化的首要条件是185苏氨酸残基和187酪氨酸残基的磷酸化，催化其磷酸化的激酶不是单一的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或酪氨酸蛋白激酶，而是一类双特异性蛋白激酶.MEK家族：MEK1、MEK2MAPKKJNKK家族：JNKK（c-JunN末端激酶的激酶）MKK家族：MKK3、MKK6MAPKinase Kinase Kinase的分类的分类 MAPKK活化需另一类蛋白激酶将其肽链中丝氨酸残基磷酸化。这一类激酶称MAPKKK。Raf亚家族：RafA、B、CMEKK亚家族：（MEK激酶）ASK亚家族：(apoptosissignalregulatingkinase)MAPKinase 活化与激酶瀑布活化与激酶瀑布 MAPKinase的活化是由三级蛋白激酶组成的磷酸化级联反应，常将其称为激酶瀑布（kinasecascade）。在哺乳动物细胞中最少存在三条以上的激酶瀑布，在酵母细胞可有5条甚至更多的激酶瀑布。MAPK信号途径的衔接蛋白信号途径的衔接蛋白 生长因子受体结合蛋白（growth fator receptorbindingprotein,Grb），Grb也是一个蛋白质家族，包括多个成员，重要的是Grb2。胰岛素受体底物（insulinreceptorsubst，IRS）。包括IRS1和IRS2。小分子小分子鸟苷酸结合蛋白Ras参与MAPKinase信号途径信号传递的另一类重要信息分子是小分子G蛋白。与参与G蛋白偶联受体组成的异质三聚体G蛋白不同，小分子G蛋白为单体，分子量2030KD。目前发现的小分子G蛋白近数百个，均为Ras基因超家族编码的Ras超家族蛋白.Ras G蛋白超家族蛋白超家族 Ras家族：参与细胞信号转导，为膜结合型Rho家族（RasHomology,Rho）参与信号传导，可溶性RasSFArf家族（ADP-ribosylation,ARF）：可溶性，参与内、分泌Aab家族：参与内分泌、腔饮、可溶性Ran家族：可溶性、参与核一腔质物质转运，在腔质为DP结合非活性胞核为GTP结合性。GDPGTPGGGTPGDPGEFPiGAP非活性型非活性型活性型活性型活性与非活性型小分子活性与非活性型小分子G蛋白的相互转变蛋白的相互转变GTP交换因子GTP酶活化蛋白小分子小分子G蛋白活性调节蛋白活性调节 GTPGTP交换因子（交换因子（GEFGEF）与）与GTPGTP酶活化蛋白酶活化蛋白（GAPGAP） GEFGEFGEFGEF的作用是促进小分子G蛋白结合的GDP与GTP交换，活化小分子G蛋白。 GAPGAPGAPGAP的作用是激活小分子G蛋白的GTP水解酶，使小分子G蛋白由GTP结合型转变为GDP结合型，与下游效应分子分离，终止调节过程。不同的小分子G蛋白有相应的GEF和GAP。GEFGEF家族成员家族成员 SoS：SoS1、SoS2Vav：Vav1、Vav2、Vav3RhoGEF：GEFTiam：Tiam1Ras-GRF：Ras-GRF1、Ras-GRF2Ras-GRP：FGD3：FGD1、FGD2、FGD3RCC1、C3G、Lfc、LsC、Lbc、Dbl、Ost、Ect2、Frabin、BrxGAP Rho-GAP、Ran-GAP1、Ral-BP1、Rac-GAP、CDc42-GAP1、GBP1GBP2、Olgophrenin-1、Rap1GAP1、2、Rap-Dexras1MAPKinase信号转导途经信号转导途经SH3SH3SH2SOSRasRafRafMEKMEKMAPKPMAPKPPMAPKPP活性活性非活性非活性非活性非活性活性活性非活性非活性活性活性Elk-1Elk-1PElk-1PSRFPSRFPSRF核内核内胞液胞液胞外胞外RTPKPPRTPKRTPKL LGrb2顺式元件顺式元件2.S/T蛋白激酶受体介导的信号通路蛋白激酶受体介导的信号通路转化生长因子受体（TGF）家族启动的胞内信号通路称Smad信号通路，Smad信号通路的作用与前述的MAPKinase信号作用相反，其功能是抑制细胞增殖，促进细胞分化。Smad结构特点及分类结构特点及分类 Smad是一个转录因子家族，果蝇中的同源物称Mad（motheragainstdecapentapleqic），在线虫中为Sma，哺乳动物根据Sma和Mad命名为Smad。Smad分类：分类：受体活化型Smad（receptoractivatedSmadR-Sad）:Smad1、2、3、5、8，9，能与受体结合，并磷酸化。Smad通用型Smad（commoneSmad,C-Smad）：仅有Smad4一个成员，不能与受体结合，但可与磷酸化的R-Smad形成二聚体。拮抗型Smad（againstSmad,A-Smad）:包括Smad6、7，能与受体结合，但不能被磷酸化激活，为TGF信号通路抑制剂。Smad结构特点结构特点 R-Smad必须与C-Smad4形成二聚体才能具有活性C-SmadMH2区没有与受体结合部位及被磷酸化的丝氨酸残基位点.A-Smad能与受体结合，没有被磷酸化位点，故不能被磷酸化激活。信号传导通路信号传导通路 （1）信号的跨膜转导：TGF受体有型和型两类，二型受体均为单跨膜蛋白，型与型形成二聚体才有活性。型受体负责与配体结合，型受体参与向胞内传递信息，配体与型受体结合后形成型、型受体二聚体，由型受体胞内激酶区催化型受体胞内近膜区GS序列的丝氨酸残基磷酸化，激活型受体的丝氨酸激酶活性。（2）Smad活化：R-Smad有受体结合位点，与受体结合后丝氨酸残基可被受体激酶磷酸化。磷酸化后的R-Smad与C-Smad（Smad4）结合形成活性的Smad2、3，Smad4或Smad1、5、Smad4二聚体。（3）活化的Smad二聚体由胞质向核内转位，作用于基因上游调控序列，与其它转录因子一起，促进或抑制基因表达，活化的Smad可促进拮抗型Smad（Smad6、7）表达，对Smad信号通路起反馈调节作用。SBE：Smad-bindingelement（Smad结合元件）SBE3.鸟苷酸环化酶受体介导的信号通路鸟苷酸环化酶受体介导的信号通路 受体型鸟苷酸环化酶的配体为一些排钠肽类，包括心脏分泌的ANP、BNP和脑细胞的CNP、大肠杆菌肉毒素等.受体为单跨膜蛋白，配体与受体结合后形成二聚体鸟苷酸环化酶（鸟苷酸环化酶（GC）受体介导的信号通路）受体介导的信号通路 配体为一些排钠肽类，包括心脏分泌的ANP、BNP和脑细胞的CNP、大肠杆菌肉毒素等.受体为单跨膜蛋白，配体与受体结合后形成二聚体4.4.酪氨酸蛋白磷酸酶受体酪氨酸蛋白磷酸酶受体其与蛋白酪氨酸激酶（PTK）共同维持着酪氨酸蛋白磷酸化的平衡，参与细胞的信号转导，调节细胞的生长、分化、代谢、基因转录和免疫应答等。 蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP-1B） ITIM:免疫受体酪氨酸为基础的抑制基序ITAM:免疫受体酪氨酸为基础的激活基序SHP-1：酪氨酸磷酸酶五五. . 酪氨酸蛋白激酶偶联受体介导的信号通路酪氨酸蛋白激酶偶联受体介导的信号通路配体与细胞因子受体结合受体胞内区偶联的酪氨酸蛋白激酶催化受体酪氨酸磷酸化SH2结构的信息分子结合活化不同的细胞内信号通路JAK-STAT信号转导通路信号转导通路JAK-STAT信号通路是各种细胞因子的胞内信息传递途径，该信号通路由酪氨酸蛋白激酶JAK家族和转录因子STAT家族组成。JAK和STAT均为含多个成员的蛋白质家族，不同的胞外信号分子的信号转导有不同的JAK和STAT参与。 1、JAK酪氨酸蛋白激酶家族酪氨酸蛋白激酶家族JAK（JanusKinase或JustanotherKinase）属于非受体膜结合型酪氨酸蛋白激酶、JAK家族有四个成员，JAK1、2、3和TYK。JAK无SH2和SH3结构，有识别结合受体胞内膜旁区Box1的结构区域。不同的JAK成员所介导的细胞外信号不同。2、STAT家族结构特征家族结构特征 STAT（SignaltransducerandactivatorofTranscription）为转录因子家族之一，包括STAT16等十余个成员。STAT含有SH2结构，有可磷酸化酪氨酸残基，做为JAK的底物，被磷酸化激活。未磷酸化的STAT是没有活性的单体，磷酸化后两个STAT单体借助自身SH2结构和磷酸化酪氨酸位点形成活性二聚体，由胞浆转入核内参与基因表达调控。3、各种细胞因子与其对应的、各种细胞因子与其对应的JAK和和STAT4、JAK-STAT信号通路信号通路 （1）信号跨膜转导：配体与受体（或和）亚基结合，形成活化的、二聚体或、三聚体。JAK激酶与受体胞质部分膜旁区Box1结合，催化受体C端酪氨酸残基磷酸化，形成磷酸化酪氨酸位点。（2）STAT活化。STAT借助自身SH2结构和磷酸化酪氨酸残基形成活性二聚体。（3）STAT由胞质向核内转位，活化的STAT二聚体由胞质向核内转位，与DNA特定序列结合，调控基因表达，STAT与DNA结合还需自身一些S/T残基的磷酸化，可能由MAPKinase参与磷酸化。JAK/STAT通路的负调因子lSOCSs(SuppresorsofCytokinesignaling,SOCSs)是一组对JAK/STAT信号转导通路具有负调控作用的蛋白质因子。1、抑制JAK的活性2、阻断JAK与受体的结合3、促进JAK和STAT降解SOCSs蛋白六六. .磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3-3-激酶激酶/ /蛋白激酶蛋白激酶B B信号转信号转导通路导通路（PI3K/PKB/Akt）PI3K/PKB/Akt信号通路是细胞内重要信号通路之一。对细胞增殖，生长，凋亡，物质代谢，调控发挥重要作用。该通路受生长因子受体激活。1. 1. 参与参与PI3K/PKB/Akt信号通路的信息分子信号通路的信息分子PI3K作用是催化各型肌醇磷脂的肌醇环3位羟基磷酸化，形成各型3-肌醇磷脂。包括PI-3-P,PI-3,4-P2,PI-3,5-P2,PI-3,4,5-P3.PI3K是由两个亚基组成的二聚体，调节亚基和催化亚基各一。调节亚基P85含有SH2结构，可结合于受体胞内区的磷酸化酪氨酸位点，并与催化亚基P110结合使其活化。2.PKB/Akt因与PKA（68%同源）和PKC（73%同源）均有同源性而得名，因是病毒v-akt的产物，又称Akt.PKB含有PH结构可与多磷酸肌醇磷脂结合定位于质膜。PKB肽链上的T308和S473被磷酸化后才有活性。PKB上游激酶核糖体蛋白S6激酶糖原合成酶激酶3信号转导机制信号转导机制 3-磷酸肌醇磷脂七七.衔接蛋白偶联受体介导的信号通路衔接蛋白偶联受体介导的信号通路 衔接蛋白偶联受体主要转导肿瘤坏死因子家族的信号，此类受体所介导的信号通路主要参与细胞凋亡的调控，因此将各种配体称死亡因子，受体称死亡受体（deathreceptor,DR）。肿瘤发生、发展、AIDS病及系统性红斑狼疮，均是由细胞凋亡调控异常所致，故此信号通路是目前研究的热点。死亡通路是十分复杂的信号转导通路，参与的信号转导分子众多.可分为两大类，一类是衔接蛋白，另一类是胱天蛋白酶(caspase)家族蛋白酶.衔接蛋白的作用是在受体与下游caspase之间传递死亡信息，而caspase既是信息传递者又是死亡执行者。死亡受体介导的信号通路死亡受体介导的信号通路1. 死亡通路中的衔接蛋白死亡通路中的衔接蛋白 参与死亡受体信号转导的衔接蛋白有两类，一类衔接蛋白具有死亡结构域（deathdomain,DD）.这类衔接蛋白借助DD结构域相互作用结合，定位于质膜，其作用是在受体与caspade之间起偶联作用。（1）肿瘤坏死因子受体1死亡区连接蛋白（TRADD）：可直接和TNFR1相连。又可与含有DD结构域的下游分子FADD相连接。（ 2） Fas死 亡 区 连 接 蛋 白（FADD）：FADD可直接和Fas受体相连，也可通过TRADD与TNFR1连接。FADD除DD结构域外，还有死亡效应结构域（deatheffectordomain,DED），可借助于DED结构与下游含有DED结构的效应分子如caspase8连接。（ 3） 受 体 相 互 作 用 蛋 白（RIP）：为含有DD结构的S/T蛋白激酶，RIP可借助于DD结构与TRADD或FADD相连，下游与肿瘤坏死受体相关因子TRAF相连。（4）肿瘤坏死因子受体相关因子（TNFR）：无DD结构，可借助其它衔接结构，与上游分子RIP连接，向下激活JNK，MAPKinase信号通路。2. 2. 胱天蛋白酶胱天蛋白酶(caspase) caspase所有成员均为半胱氨酸蛋白酶，其活化时酶切位点都是天冬氨酸羧基形成的肽键，故根据半胱氨酸（Cystein）的第一个字母和天冬氨酸（aspaticacid）的前三个字母加上酶的词根“-ase”命名为Caspase。caspase既是信息分子，参与死亡信号的转导，也是死亡行动的执行者，也称细胞杀手蛋白酶.3.胱天蛋白酶分类胱天蛋白酶分类 第1类是调控型caspase，包括caspase2，8，9和10等,其作用是直接从受体接受死亡信号，向下游效应caspase传递死亡命令，活化效应caspase。第2类是效应caspase，包括caspase-3,-6，-7等，是死亡命令的执行者。直接参与各种蛋白降解。第3类包括caspase-1,-4,-5,-13,-14，参与细胞因子介导的炎症反应。4. 胱天蛋白酶的下游靶蛋白胱天蛋白酶的下游靶蛋白 caspase瀑布一旦启动，各种活化的caspase便可水解细胞中各种靶酶或靶蛋白。各种caspase的靶酶有一定的特异性，又相互交叉。最终使细胞骨架蛋白，核纤层蛋白降解，DNA断裂，细胞结构成分解体，磷脂酰丝氨酸由质膜内侧转位向质膜外侧，被巨噬细胞吞噬清除.死亡受体介导的信号转导途径死亡受体介导的信号转导途径 死亡受体包括肿瘤坏死因子受体（TNFR和TNFR）,Fas受体，低亲和力生长因子受体（NGFR），死亡受体（DR3,DR4,DR5）等.死亡受体可同时启动细胞内多条不同的信号途径，根据其功能不同可分为死亡通路生存通路1.死亡受体介导的凋亡通路FADD含有DED结构，与含有DED结构的caspase-8连接并激活配体与受体结合，形成三聚体TNFR1与TRADD DD结构结合FADD借助DD结构与TRADD连接2死亡受体介导的生存通路Erk/MAPKinase途经JNK/MAPKinase途经NF-B信号途经受体相互作用蛋白（RIP）通过DD结构区与TRADD结合，激活下游分子肿瘤坏死因子受体相关因子（TRAF），向下激活JNK，MAPKinase信号通路，NF-B信号。TRAF可直接与TNFRI相连，也可直接连接TRADD。中性鞘磷脂酶激活结构域NSMase活化因子鞘磷脂神经酰胺神经酰胺活化蛋白激酶死亡受体介导的生存通路和死亡通路死亡受体介导的生存通路和死亡通路 2. Bcl-2蛋白家族与线粒体凋亡途径蛋白家族与线粒体凋亡途径 Bcl-2（B淋巴细胞瘤-2基因）家族是细胞凋亡研究中最受重视的癌基因之一。Bcl-2家族成员主要控制线粒体细胞色素C的释放来启动凋亡过程抗凋亡的成员有Bcl-2,Bcl-xl等促凋亡的成员有Bcl-xs,Bax,Bik,Bid等Bcl-2家族凋亡相关因子1第四节第四节不同信号通路之间的相互联系不同信号通路之间的相互联系信号分子常有多个可磷酸化的氨基酸残基这是形成细胞信号转导网络的重要原因不同的氨基酸残基被不同的蛋白激酶所催化，发生磷酸化一一.不同受体所介导的信号通路与不同受体所介导的信号通路与ErK/MAPK信号通路的相互作用信号通路的相互作用二二. 不同不同MAPKinase信号通路之间的相互信号通路之间的相互关系关系 糖蛋白所形成的被膜的物理性质，在癌细胞的存活、肿瘤转移等方面发挥着重要的作用。Nature,25June2014癌细胞通常比正常细胞具有更高水平的糖蛋白，如粘蛋白-1（mucin-1）Paszek等认为肿瘤细胞合成长的含糖复合物，则可以扩大细胞膜与ECM之间的距离，促进细胞膜表面整合素的聚集，在整合素附着区域，基本无含糖复合物的存在，并导致细胞膜的弯曲。上述物理性质可以改变MEK、PI3K及FAK路径的细胞信号传导，促进细胞存活。 提出了细胞表面糖复合物生物学功能的新概念提出了细胞表面糖复合物生物学功能的新概念 研究工作一点都不枯燥，反而像侦探工作般扣人心弦，循着蛛丝马迹步步推理，排除不重要因素，筛出关键线索，最终找到“犯罪”病因并将其“绳之于法”。若真心热爱科学研究，工作就会像孩子玩游戏一样，从不觉疲累。Comparison of 125I-EGF binding affinity between mock, KO and the rescued cellsERKpERK糖基化糖基化缺损减弱了缺损减弱了EGF受体的磷酸化受体的磷酸化EGFRpEGFRKOMockKD-ReEGF00.010.050.100.010.050.100.010.050.1(ng/ml)TGFTGF -1-1受体糖基化缺损引起受体糖基化缺损引起Smad2Smad2的磷酸化的减弱的磷酸化的减弱AB糖基化基因敲出小鼠肺细胞中糖基化基因敲出小鼠肺细胞中MMPMMP表达显著增高表达显著增高MMP-1MMP-1ABMMPs的表达调节机制的表达调节机制PPPSmad2 PSmad2 PMMPs基因基因JAKSTAT核内核内IL-1TGF- TGF- 受体受体PNAS, 2005弹力纤维弹力纤维野生型基因敲除Thanks！祝大家多出高水平论文！祝大家多出高水平论文！细胞细胞骨格形成骨格形成细胞细胞移動移動细胞细胞増殖分化増殖分化细胞细胞生存生存纽蛋白距蛋白 桩蛋白 局部粘附激酶 纤连蛋白a3b1，a5b1