华法林临床合理使用问题华法林临床合理使用问题药学服务药学服务UC聊天室聊天室反冲力反冲力内内容容提提要要一、药理学一、药理学二、口服抗凝治疗策略二、口服抗凝治疗策略三、口服抗凝治疗的临床应用三、口服抗凝治疗的临床应用目前华法林治疗存在问题目前华法林治疗存在问题治疗窗窄；治疗窗窄；药物起效和失效缓慢；药物起效和失效缓慢；疗效受食物和药物的影响；疗效受食物和药物的影响；需要频繁调整药物剂量；需要频繁调整药物剂量；医师主观上不愿使用华法林治疗；医师主观上不愿使用华法林治疗；患者依从性不好。患者依从性不好。一、药理学一、药理学华法林药理学比较复杂，华法林药理学比较复杂，治疗治疗窗很窄窗很窄，即使很小的剂量，即使很小的剂量-反应变反应变化也可能导致血栓或出血。但其疗化也可能导致血栓或出血。但其疗效确切已被越来越多的医生认识和效确切已被越来越多的医生认识和接受，如何正确使用华法林，合理接受，如何正确使用华法林，合理监测调整剂量，已成为困扰临床医监测调整剂量，已成为困扰临床医生的难题。生的难题。作用机制作用机制华发林通过干扰维生素华发林通过干扰维生素K环氧化物环氧化物还原酶的互变产生抗凝作用还原酶的互变产生抗凝作用华法林通过抑制维生素华法林通过抑制维生素K环氧化物环氧化物还原酶，还原酶，阻止维生素阻止维生素K还原形式还原形式KH2的形成的形成。KH2通过对维生素通过对维生素K依赖性凝血因依赖性凝血因子子、氨基末端谷氨氨基末端谷氨酸残基的酸残基的羧化作用，使其具有羧化作用，使其具有生物活性，促进凝血因子结合于生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表面，加速凝血过程。磷脂表面，加速凝血过程。除此之外香豆素类药物尚能除此之外香豆素类药物尚能抑制抑制抗凝蛋白调制素抗凝蛋白调制素C和和S的羧化作用的羧化作用。香豆素类药物抗凝作用能被低剂量香豆素类药物抗凝作用能被低剂量的维生素的维生素K1拮抗。维生素拮抗。维生素K1在肝在肝脏中的储积使维生素脏中的储积使维生素K环氧化物还环氧化物还原酶通过旁路起作用。应用原酶通过旁路起作用。应用大剂量大剂量的维生素的维生素K1治疗治疗（通常（通常5mg），），通过启动通过启动维生素维生素K环氧化物还原酶环氧化物还原酶旁路旁路，能在，能在一周内引起华法林抵抗一周内引起华法林抵抗。药代动力学药代动力学华法林是等量消旋异构体华法林是等量消旋异构体R和和S的的混合物。混合物。胃肠道吸收快，生物利用度高，健胃肠道吸收快，生物利用度高，健康人口服康人口服90分钟后血浆浓度达高峰。分钟后血浆浓度达高峰。消旋华法林半衰期为消旋华法林半衰期为3642小时，小时，与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合，与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合，在肝脏中储积。在肝脏中储积。药代动力学药代动力学华法林几乎完全通过肝脏代谢，代华法林几乎完全通过肝脏代谢，代谢产物具有微弱的抗凝作用；主要谢产物具有微弱的抗凝作用；主要通过肾脏排除（很少部分进入胆汁）通过肾脏排除（很少部分进入胆汁），只有极少量以原形从尿排出，因，只有极少量以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法此肾功能不全的病人不必调整华法令的剂量。令的剂量。影响药效的因素影响药效的因素遗传因素遗传因素华发林的量效关系受遗传和环境因华发林的量效关系受遗传和环境因素影响。素影响。编码细胞色素编码细胞色素P450的基因突变的基因突变肝脏酶遗传多态性肝脏酶遗传多态性与低剂量使与低剂量使用华法林时高出血并发症有关。用华法林时高出血并发症有关。药物的相互影响药物的相互影响消胆胺消胆胺等药物通过减少华法林胃肠等药物通过减少华法林胃肠道吸收、干扰其代谢清除影响药效道吸收、干扰其代谢清除影响药效学。学。催眠药催眠药、利福平利福平、灰黄素灰黄素可以提高可以提高肝内酶类活性，加快华法林代谢。肝内酶类活性，加快华法林代谢。雌激素雌激素和和口服避孕药口服避孕药可使血中凝血可使血中凝血因子含量增加。因子含量增加。保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶卞氨嘧啶-磺胺甲异恶唑磺胺甲异恶唑能抑制能抑制S-华法林异构体代谢清除（华法林异构体代谢清除（S-华法林华法林异构体比异构体比R-华法林异构体抗凝效率华法林异构体抗凝效率高高5倍，因此临床上抑制倍，因此临床上抑制S-华法林华法林异构体的代谢尤为重要）。异构体的代谢尤为重要）。与之相反与之相反西米替丁和奥美拉唑西米替丁和奥美拉唑能抑能抑制制R-华法林异构体代谢清除，适当华法林异构体代谢清除，适当延长凝血酶原时间延长凝血酶原时间(PT)。胺碘酮胺碘酮对对S-和和R-华法林异构体代谢华法林异构体代谢清除都有抑制作用。清除都有抑制作用。有些药物通过抑制维生素有些药物通过抑制维生素K依赖凝依赖凝血因子合成、加快清除，或干扰其血因子合成、加快清除，或干扰其它凝血途径增强华法林的抗凝作用。它凝血途径增强华法林的抗凝作用。如：如：二代、三代二代、三代头孢菌素、甲状腺素头孢菌素、甲状腺素、每天每天1.5g的的水杨酸水杨酸和和对乙酰氨基对乙酰氨基酚、肝素酚、肝素等。等。红霉素红霉素和一些促蛋白合成甾类加强和一些促蛋白合成甾类加强华法林抗凝作用的机制不清。华法林抗凝作用的机制不清。阿司匹林阿司匹林、非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药和高剂和高剂量量青霉素青霉素，能抑制血小板功能增加，能抑制血小板功能增加华法林相关性出血。这些药物中阿华法林相关性出血。这些药物中阿司匹林最重要，因为它广泛应用于司匹林最重要，因为它广泛应用于临床且作用时间长。临床且作用时间长。食物中维生素食物中维生素K摄入不足时，摄入不足时，磺胺磺胺和广谱抗菌素和广谱抗菌素能加强华法林的抗凝能加强华法林的抗凝作用，机制可能与肠道正常菌落清作用，机制可能与肠道正常菌落清除有关。除有关。饮食因素饮食因素接受华法林长期治疗的病人对饮食接受华法林长期治疗的病人对饮食中维生素中维生素K的变化非常敏感。维生素的变化非常敏感。维生素K主要来自植物中的叶绿醌，叶绿醌主要来自植物中的叶绿醌，叶绿醌在植物中广泛存在，它能通过华法在植物中广泛存在，它能通过华法林非敏感途径生成林非敏感途径生成KH2，抵消华法，抵消华法林的抗凝作用。林的抗凝作用。富含维生素富含维生素k的食物：酸奶酪、蛋黄、的食物：酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜。每菜。每100g干燥食物中维生素干燥食物中维生素k的的含量为，菠菜含量为，菠菜4.4mg、白菜、白菜3.2mg、菜花菜花3.0mg、豌豆、豌豆2.8mg、胡萝卜、胡萝卜0.8mg、番茄、番茄0.6mg、马铃薯、马铃薯0.16mg、猪肝、猪肝0.8mg、蛋、蛋0.8mg。疾病状态影响药效疾病状态影响药效肝功能异常（包括心源性肝损害）肝功能异常（包括心源性肝损害）凝血因子合成减少，华法林作用加凝血因子合成减少，华法林作用加强。强。发热、甲亢等高代谢状态时华法林发热、甲亢等高代谢状态时华法林作用增强。作用增强。腹泻、呕吐可影响药物吸收腹泻、呕吐可影响药物吸收。抗血栓作用抗血栓作用华法林的抗栓作用主要来自于血浆华法林的抗栓作用主要来自于血浆凝血酶原降低。抗栓作用中凝血酶凝血酶原降低。抗栓作用中凝血酶原和凝血因子原和凝血因子减少比因子减少比因子、减少更重要。减少更重要。凝血酶原体内半衰期较长为凝血酶原体内半衰期较长为6072小时，而维生素小时，而维生素K依赖凝血因子体内依赖凝血因子体内半衰期为半衰期为624小时，因此华法林的小时，因此华法林的抗栓作用发生在治疗后抗栓作用发生在治疗后6天，而抗凝天，而抗凝作用发生在治疗后两天。作用发生在治疗后两天。抗血栓作用的监测抗血栓作用的监测多数专家建议用多数专家建议用凝血酶原浓度凝血酶原浓度降低来反映华法林的抗栓疗效，此降低来反映华法林的抗栓疗效，此外也可用外也可用凝血酶原抗原水平凝血酶原抗原水平、凝血凝血酶原时间酶原时间(PT)值值监测抗栓疗效。其监测抗栓疗效。其中凝血酶原抗原水平比凝血酶原时中凝血酶原抗原水平比凝血酶原时间间(PT)值更能准确反映抗栓活性。值更能准确反映抗栓活性。华法林起始剂量华法林起始剂量5mg与与10mg凝血酶凝血酶原降低率相似，因此华法林的维持原降低率相似，因此华法林的维持量（每天量（每天5mg）比负荷量更合理。）比负荷量更合理。二、口服抗凝治疗策略二、口服抗凝治疗策略抗凝强度监测抗凝强度监测、凝血酶原时间凝血酶原时间(PT)是抗凝治疗是抗凝治疗最常用的监测指标，它能反映三种最常用的监测指标，它能反映三种维生素维生素K依赖凝血因子（依赖凝血因子（、）的减少，但不够精确。）的减少，但不够精确。、INR标准模型在标准模型在1982年被采年被采用，计算公式为用，计算公式为INR=（凝血酶原时间（凝血酶原时间(PT)/平均正常凝血酶原时间平均正常凝血酶原时间(PT)）ISI（ISI为国际敏感指数，代表为国际敏感指数，代表凝血激酶反应性）凝血激酶反应性）INR中文称为国际标准化比值，是中文称为国际标准化比值，是从凝血酶原时间从凝血酶原时间(PT)和测定试剂的和测定试剂的国际敏感指数国际敏感指数(ISI)推算出来的，推算出来的，INR=(病人病人PT/正常对照正常对照PT)ISI，采，采用用INR使不同实验室和不同试剂测使不同实验室和不同试剂测定的定的PT具有可比性，便于统一具有可比性，便于统一用用药标准。药标准。INR监测存在的一些问题监测存在的一些问题INR测定的准确性与试剂的测定的准确性与试剂的ISI有关。有关。凝血活酶试剂的凝血活酶试剂的ISI值越高，值越高，INR测定测定的变异系数越大。的变异系数越大。不同仪器系统对不同仪器系统对ISI值有影响，因此应值有影响，因此应在每个仪器系统重新测定和矫正凝血在每个仪器系统重新测定和矫正凝血活酶的活酶的ISI，以进一步减少误差。，以进一步减少误差。INR系统在华法林治疗的初期缺乏可靠系统在华法林治疗的初期缺乏可靠性（性（INR是规律的抗凝治疗是规律的抗凝治疗6周后根据周后根据ISI计算所得出计算所得出）。）。剂量与监测剂量与监测华法林剂量分为起始量和维持量。华法林剂量分为起始量和维持量。理论上华法林起始剂量平均为每天理论上华法林起始剂量平均为每天5mg，治疗，治疗45天后天后INR2.0。对华法林敏感的病人、老年人和出对华法林敏感的病人、老年人和出血高危病人，起始剂量应血高危病人，起始剂量应4时出血危险性增加，时出血危险性增加，5时危时危险性急剧增加。险性急剧增加。以下三种方法可降低以下三种方法可降低INR：停用华法林治疗停用华法林治疗使用维生素使用维生素K1输注新鲜血浆和凝血酶原浓缩物输注新鲜血浆和凝血酶原浓缩物目前尚无比较这些措施和临床终目前尚无比较这些措施和临床终点的随机实验，主要根据临床选择点的随机实验，主要根据临床选择治疗方法。治疗方法。停用华法林停用华法林INR可在几天后降到正可在几天后降到正常。静脉、皮下或口服维生素常。静脉、皮下或口服维生素K1，INR将在将在24小时内降到正常。小时内降到正常。高剂量的维生素高剂量的维生素K1（如：（如：10mg）可过度降低可过度降低INR，并在一周内引起，并在一周内引起华法林抵抗。华法林抵抗。静脉输注静脉输注维生素维生素K1起效快，但可起效快，但可引起过敏反应，没有证据显示减少引起过敏反应，没有证据显示减少剂量可避免这一少见而严重的并发剂量可避免这一少见而严重的并发症。症。维生素维生素K1皮下注射皮下注射效果不可预测，效果不可预测，有时起效延迟。有时起效延迟。与之相比与之相比口服给药口服给药具有方便、安全、具有方便、安全、疗效确切的优点。口服低剂量的维疗效确切的优点。口服低剂量的维生素生素K1能有效降低华法林引起的能有效降低华法林引起的高高INR，INR在在410之间时，口之间时，口服服1.02.5mg维生素维生素K1已足够，已足够，当当INR10时需口服时需口服5mg维生素维生素K1。2001年美国心胸内科医生协会（年美国心胸内科医生协会（ACCP）对降低高对降低高INR的建议的建议INR9但临床上无明显出血，可但临床上无明显出血，可口服维生素口服维生素K1（35mg），），INR将在将在2448小时内降低，必要时可小时内降低，必要时可重复使用；重复使用；有严重出血或华法林过量有严重出血或华法林过量（INR20）时，可根据情况应用）时，可根据情况应用维生素维生素K1（10mg），新鲜血浆和），新鲜血浆和凝血酶原浓缩物缓慢静脉输注。每凝血酶原浓缩物缓慢静脉输注。每12小时可重复给予维生素小时可重复给予维生素K1；出现威胁生命的出血或严重的华出现威胁生命的出血或严重的华法林过量，可用凝血酶原浓缩物替法林过量，可用凝血酶原浓缩物替代治疗，同时缓慢代治疗，同时缓慢静注静注维生素维生素K1（10mg），必要时重复使用。），必要时重复使用。出血问题出血问题最主要的并发症最主要的并发症危险程度和抗凝强度有关。危险程度和抗凝强度有关。其它影响因素包括：其它影响因素包括：潜在的临床疾病；潜在的临床疾病；同时口服阿司匹林、非甾体抗炎药、同时口服阿司匹林、非甾体抗炎药、损害血小板功能药物、侵蚀胃黏膜损害血小板功能药物、侵蚀胃黏膜的药物或其它影响维生素的药物或其它影响维生素K依赖凝依赖凝血因子合成的药物。血因子合成的药物。严重出血和高龄（严重出血和高龄（65岁）、中风岁）、中风史、胃肠道出血史、肾功能不全、史、胃肠道出血史、肾功能不全、贫血等危险因素有关。贫血等危险因素有关。75岁以上者剂量需减少岁以上者剂量需减少1mg/d。INR3.0时发生的出血经常和创伤时发生的出血经常和创伤及胃肠道损伤有关。及胃肠道损伤有关。有有23个危险因素的患者出血危险个危险因素的患者出血危险性高于有一个或没有危险因素的患性高于有一个或没有危险因素的患者。者。 需要应用华法林而发生出血的病人，需要应用华法林而发生出血的病人，长期抗凝是一个非常棘手的问题。长期抗凝是一个非常棘手的问题。换瓣的病人如果换瓣的病人如果INR在目标范围内在目标范围内发生出血，可将发生出血，可将INR维持在维持在2.02.5。房颤者可将抗凝强度降到房颤者可将抗凝强度降到1.52.0或者用阿司匹林代替华法林治疗。或者用阿司匹林代替华法林治疗。手术病人的抗凝治疗手术病人的抗凝治疗多数病人术前多数病人术前45天停用华法林，天停用华法林，使手术时使手术时INR降到正常（降到正常（1次的特发性近段静脉血栓，次的特发性近段静脉血栓，血栓并发恶性肿瘤，纯合型第血栓并发恶性肿瘤，纯合型第因因子子Leiden基因型静脉血栓，抗磷基因型静脉血栓，抗磷脂抗体综合征，抗凝血酶脂抗体综合征，抗凝血酶、蛋白、蛋白质质C、S缺乏，实验室检查有血栓缺乏，实验室检查有血栓形成倾向者。形成倾向者。、缺血性冠脉事件一级预防、缺血性冠脉事件一级预防血栓预防实验评价了血栓预防实验评价了45-69岁岁5499病病人口服华法林（平均剂量是人口服华法林（平均剂量是4.1mg/d，INR1.3-1.8）和阿司匹林（）和阿司匹林（75mg/d）后，首次患心肌梗死的危险性。后，首次患心肌梗死的危险性。华法林和阿司匹林华法林和阿司匹林联合治疗组联合治疗组冠脉事冠脉事件相对危险度年发生率减少件相对危险度年发生率减少34%（P=0.006）；华法林和阿司匹林）；华法林和阿司匹林单独治疗组单独治疗组相对危险度年发生率分别相对危险度年发生率分别减少减少22%和和23%，二者疗效相似。，二者疗效相似。联合治疗虽更有效，但出血性中风危联合治疗虽更有效，但出血性中风危险性明显增加。华法林需险性明显增加。华法林需INR监测，潜监测，潜在出血危险性高，因此高危病人的一在出血危险性高，因此高危病人的一级预防，低剂量的华法林并不优于阿级预防，低剂量的华法林并不优于阿司匹林。司匹林。在另一些实验中联合应用低剂量的华在另一些实验中联合应用低剂量的华法林和阿司匹林无明显疗效。法林和阿司匹林无明显疗效。、急性心肌梗死、急性心肌梗死急性心肌缺血多个研究结果表明：急性心肌缺血多个研究结果表明：高强度抗凝治疗（高强度抗凝治疗（INR3.0INR3.04.04.0）比阿司匹林有效，但出血增）比阿司匹林有效，但出血增多；多；阿司匹林和中等强度华法林阿司匹林和中等强度华法林（INR2.0INR2.03 3）联合治疗比阿司匹）联合治疗比阿司匹林单独治疗有效，但出血危险性增林单独治疗有效，但出血危险性增加；加； 阿司匹林和中等强度华法林阿司匹林和中等强度华法林（INR2.0INR2.03 3）联合治疗和高强度）联合治疗和高强度华发林一样有效，出血危险性相似；华发林一样有效，出血危险性相似； 尚无证据证明中等强度华法林尚无证据证明中等强度华法林（INR2.0INR2.03.03.0）在预防猝死和再）在预防猝死和再梗方面比阿司匹林有效；梗方面比阿司匹林有效；没证据显示阿司匹林和低强度没证据显示阿司匹林和低强度华法林（华法林（INR2.0INR80%80%。大出血和颅内出血华法林组和对照大出血和颅内出血华法林组和对照组差别不大，小出血华法林组发生组差别不大，小出血华法林组发生率偏高为率偏高为3%3%。阿司匹林阿司匹林75mg/d75mg/d不能明显减少血栓不能明显减少血栓形成形成, , 阿司匹林阿司匹林325mg/d325mg/d能使年轻能使年轻病人脑卒中年危险度下降病人脑卒中年危险度下降44% 44% 。华法林和阿司匹林对预防非瓣膜性华法林和阿司匹林对预防非瓣膜性房颤体循环栓塞有效。房颤体循环栓塞有效。华法林比阿司匹林有效但出血危险华法林比阿司匹林有效但出血危险性高。性高。随机研究表明华法林使高危房颤病随机研究表明华法林使高危房颤病人（每年中风率人（每年中风率6%）中风绝对危）中风绝对危险度降低更明显，而对低危险病人险度降低更明显，而对低危险病人绝对危险度降低有限。绝对危险度降低有限。INR维持在维持在23时高危病人获益最时高危病人获益最大（十五攻关项目房颤脑卒中预防大（十五攻关项目房颤脑卒中预防试验试验）。）。高危房颤病人有以下特征：高危房颤病人有以下特征：中风或血栓前状态；中风或血栓前状态；年龄年龄65岁；岁；高血压；高血压；糖尿病；糖尿病；冠状动脉疾病；冠状动脉疾病；超声示中重度左室功能不全。超声示中重度左室功能不全。ACCP推荐的口服抗凝药物推荐的口服抗凝药物适应症及相应的适应症及相应的INR范围范围INR 2.03.0，目标值2.5 预防静脉血栓形成；治疗静脉血栓形成；治疗肺栓塞；预防体循环栓塞 ；生物瓣换瓣；急性心肌梗死（预防体循环栓塞）；瓣膜病房颤 INR 2.53.5，目标值3.0 机械瓣换瓣（高危）； 急性心肌梗死（预防心肌梗死复发）；某些血栓病人和抗磷脂抗体综合症INR 2.03.0，目标值2.5 主动脉双叶机械性瓣膜、其它口服抗凝治疗指征、其它口服抗凝治疗指征、瓣膜病引起的房颤、瓣膜病引起的房颤、窦性心率的二尖瓣狭窄、窦性心率的二尖瓣狭窄、一次或多次发生体循环栓塞、一次或多次发生体循环栓塞华法林的华法林的替代品西米拉坦替代品西米拉坦西米拉坦西米拉坦特点特点:口服直接凝血酶抑制剂；口服直接凝血酶抑制剂；剂量固定，无须监测；剂量固定，无须监测；用药起效快，停药失效迅速用药起效快，停药失效迅速；没有严重的药物食物相互作用。没有严重的药物食物相互作用。西米拉坦西米拉坦作用作用:降低急性冠脉综合征患者主要心脏降低急性冠脉综合征患者主要心脏事件的危险事件的危险；预防静脉血栓栓塞；预防静脉血栓栓塞；降低房颤患者发生缺血性卒中和其降低房颤患者发生缺血性卒中和其他体循环栓塞事件的危险他体循环栓塞事件的危险。西米拉坦西米拉坦ADR:一过性肝酶升高；出血。一过性肝酶升高；出血。凝血酶除了参与凝血过程，还与平凝血酶除了参与凝血过程，还与平滑肌增生、血管生成、肿瘤细胞转滑肌增生、血管生成、肿瘤细胞转移扩散等有关移扩散等有关尚需长期临床试验的观察。尚需长期临床试验的观察。漏服抗凝血药抗凝血药华法林如何处理漏服药物的原因漏服药物的原因 生活方式：工作忙应酬多、节假日、忘记带药(会餐、出差)、平时不太吃药的人和老人等易漏服。 态度：不信药效、害怕耐药无药可选、被告之药的危险性、副作用、服药复杂、药太多和服药次数多。 社会心理问题：贫困、社会歧视和不能正确的服药等。12小时内想起须尽快按量补服；超过12小时不必补服，依时按量继续服，勿服加倍剂量。漏服1次，需用12天时间调整到原来服药的时间位置上的方法。如当日18点服药，漏服，次日10点想起，补服如下：以推后2h为例，第1、2、3天，均在10点服药，第4、5、6天，均在12点服药，第7、8、9天均在14点服药，第10、11、12天均在16点服药，第13天后，将服药时间调回到原来的时间位置上（18点）。漏服一天以上不补服，下次依时依量继续服，勿服加倍剂量。有多次漏服应与医生联系。漏服可致血液凝结测试不准，导致医生调整剂量错误。药师特别提醒病人药师特别提醒病人要掌握间隔时间服药，再忙也得按时服药，切不可采取忙时不服、闲时补服的方法。只有严格按照医嘱或药物说明书服药，才能确保用药的安全有效。对患者不按时服药或漏服药物的不良习惯，为避免忘记服药的情况发生：请家属或亲友协助、监督、帮助提醒或记录每次服药时间。华法林治疗窗窄，华法林治疗窗窄，教育患者是保证安教育患者是保证安全的重要措施之一全的重要措施之一谢谢谢谢