第十三章 免疫毒理学 第一节第一节 免疫学基础概述免疫学基础概述第二节第二节 免疫毒性作用及其机制免疫毒性作用及其机制第三节第三节 免疫毒理学试验方法与评价免疫毒理学试验方法与评价第一节、免疫学基础概述第一节、免疫学基础概述n n一、含义一、含义一、含义一、含义n n免疫毒理学免疫毒理学免疫毒理学免疫毒理学( (immunotoxicologyimmunotoxicology) )是毒理学的一个是毒理学的一个是毒理学的一个是毒理学的一个分支学科，它主要研究外源化学物和物理因素对分支学科，它主要研究外源化学物和物理因素对分支学科，它主要研究外源化学物和物理因素对分支学科，它主要研究外源化学物和物理因素对人和实验动物免疫系统产生的不良影响及其机理。人和实验动物免疫系统产生的不良影响及其机理。人和实验动物免疫系统产生的不良影响及其机理。人和实验动物免疫系统产生的不良影响及其机理。n n免疫毒理学是在免疫学和毒理学基础上发展起来免疫毒理学是在免疫学和毒理学基础上发展起来免疫毒理学是在免疫学和毒理学基础上发展起来免疫毒理学是在免疫学和毒理学基础上发展起来的，是一门十分年青的学科。的，是一门十分年青的学科。的，是一门十分年青的学科。的，是一门十分年青的学科。 n n1984年由国际化学安全规划委员会和欧年由国际化学安全规划委员会和欧共体委员会共同组织的题为共体委员会共同组织的题为“免疫系统免疫系统是毒损伤的靶子是毒损伤的靶子“的研讨会，是免疫毒的研讨会，是免疫毒理学发展的里程碑。理学发展的里程碑。n n二、免疫毒理学的主要研究内容二、免疫毒理学的主要研究内容n n（一）阐明免疫毒性及其机制（一）阐明免疫毒性及其机制 n n（二）进行免疫毒性的危险度评价（二）进行免疫毒性的危险度评价n n（三）完善和发展免疫毒性评价方法（三）完善和发展免疫毒性评价方法三、外来化合物对免疫系统作用的特点三、外来化合物对免疫系统作用的特点1 . 反应的灵敏性反应的灵敏性2反应的双重性反应的双重性3 . 反应的选择性反应的选择性 免疫系统免疫器官免疫组织免疫细胞免疫分子中枢外周粘膜相关淋巴组织T淋巴细胞自然杀伤细胞单核吞噬细胞细胞因子抗体补体B B淋巴细胞骨髓胸腺脾淋巴结四、免疫系统的组成四、免疫系统的组成四、免疫系统的组成四、免疫系统的组成l l类型固有免疫（先天性免疫） 体液免疫 （humoral immunity）适应性免疫（特异性免疫） 细胞免疫 （cell-mediated immunity）五五五五 、免疫系统的功能、免疫系统的功能、免疫系统的功能、免疫系统的功能l l适应性免疫应答的基本特征1）特异性：针对某种抗原产生的抗体或效应细胞，发生的免疫应答。2）记忆性：初次接触某种抗原后，免疫系统可长期保留对该抗原的“记忆性”，发生再次免疫应答。3）识别“自己”和“非己”：个体发育过中产生。第二节 免疫毒性作用及其机制 免疫抑制(immunosuppression） 超敏反应(hypersensitivity） 自身免疫（autoimmunity）一、免疫抑制( (一一一一) )具有免疫抑制的外源化学物具有免疫抑制的外源化学物具有免疫抑制的外源化学物具有免疫抑制的外源化学物 n n(二二)外源化学物对免疫功能的抑制作用表外源化学物对免疫功能的抑制作用表现现n n1 抗感染能力降低抗感染能力降低n n2 肿瘤易感性增加肿瘤易感性增加(三三)外源化学物免疫抑制的机制：外源化学物免疫抑制的机制： 外源化学物引起免疫抑制的机制并未完全明了，而且不同的外源化学物可通过不同的机制影响免疫功能，总的来说可以分为直接作用和间接作用两大类。直接作用直接作用n n细胞毒作用细胞毒作用 外源化学物直接作用于免疫细胞和免疫器官，引外源化学物直接作用于免疫细胞和免疫器官，引起细胞死亡，免疫细胞数目减少，免疫器官萎缩，起细胞死亡，免疫细胞数目减少，免疫器官萎缩，免疫功能抑制。免疫功能抑制。n n对淋巴细胞成熟过程的影响对淋巴细胞成熟过程的影响 外源化学物外源化学物骨髓干细胞骨髓干细胞n n对淋巴细胞增殖、分化的影响对淋巴细胞增殖、分化的影响n n内分泌素 TCDD和乙醇都可引起糖皮质激素升高n n环境因素n n营养障碍间接作用间接作用二、超敏反应（allergy ) n n超敏反应超敏反应n n又称又称变态反应变态反应 (hypersensitivity)，是指机，是指机体受同一抗原再次刺激后产生的一种异常或病体受同一抗原再次刺激后产生的一种异常或病理性免疫反应。理性免疫反应。（一）可诱发超敏反应的外源化学物n n（二）外源化学物所致超敏反应的表现（二）外源化学物所致超敏反应的表现 n n1、接触性皮炎、接触性皮炎 IV型型 n n2、过敏性哮喘、过敏性哮喘 I 型型 n n3、药物过敏反应、药物过敏反应 （青霉素所致溶血性贫血青霉素所致溶血性贫血青霉素所致溶血性贫血青霉素所致溶血性贫血II型型 ）各型超敏反应的生物学特点各型超敏反应的生物学特点三、自身免疫n n自身免疫是指机体对自身组织成分或细胞抗原自身免疫是指机体对自身组织成分或细胞抗原失去免疫耐受性，导致自身免疫效应细胞和失去免疫耐受性，导致自身免疫效应细胞和或自身抗体产生，并造成自身损伤的病理或自身抗体产生，并造成自身损伤的病理过程。过程。n n即即自身免疫是指对自身组织，包括核酸大分子的抗体诱导和表达n n自身免疫病理反应占优势导致的疾病，即自身自身免疫病理反应占优势导致的疾病，即自身免疫病。免疫病。n n（一）可致自身免疫病的外源化学物（一）可致自身免疫病的外源化学物（一）可致自身免疫病的外源化学物（一）可致自身免疫病的外源化学物 及自身免疫病的表现及自身免疫病的表现及自身免疫病的表现及自身免疫病的表现 （二）自身免疫病的特点（二）自身免疫病的特点l l目前分层研究推荐用于免疫毒性标准化试验。目前分层研究推荐用于免疫毒性标准化试验。l l第一层，一套评价体液和细胞介导的免疫系统第一层，一套评价体液和细胞介导的免疫系统完整性，以及一套免疫系统病理学评价；完整性，以及一套免疫系统病理学评价；l l第二层，不考虑硬性的成套试验，而是根据第第二层，不考虑硬性的成套试验，而是根据第一套实验结果，有选择地进行更特异的试验。一套实验结果，有选择地进行更特异的试验。第三节第三节 免疫毒理学试验方法与评价免疫毒理学试验方法与评价免疫毒性第一层和第二层评价内容免疫毒性第一层和第二层评价内容免疫毒性第一层和第二层评价内容免疫毒性第一层和第二层评价内容试验层次 检测指标第一层血液学，包括细胞分化抗原分类和细胞分类计数体重和器官重量，包括脾、胸腺、肾和肝淋巴器官组织学检查，包括脾、胸腺和淋巴结体液免疫，测试IgM斑块形成细胞反应细胞介导免疫，T、B淋巴细胞对有丝分裂剂、混合 淋巴细胞的反应性非特异性免疫，测定NK细胞活性第二层血和脾中T细胞和B细胞群定量体液免疫，测试IgM斑块形成细胞反应细胞介导免疫，测定T细胞活性，以及迟发过敏反应宿主抵抗力，对病原体或肿瘤的防御能力