抗生素的临床合理应用中国医学科学院 中国协和医科大学北京协和医院王爱霞抗生素在各领域内应用抗生素在各领域内应用：除医学外涉及农、林、牧、副（禽类）、渔均在应用抗生素，有些是治疗但绝大部分是预防。如防止细菌、病毒、和昆虫的繁殖，影响动植物的生长，直接影响经济的收获。少量有限的应用是有益的，但大量广泛的用带来的后果不堪设想。如BMJ报道鲑鱼池塘内一英亩放50-60kg，可造成长期危害。另外我国出口的蟹等因抗生素超标而被退回。此外在人体内进食含抗生素的肉（鸡鸭鱼肉）进入畅内释放抗生素使肠腔内的细菌，不断因抗生素的刺激产生耐药性，导致临床用药无效。目前抗生素应用状况：目前抗生素应用状况：应用范围应用范围 应用类型应用类型 有疑问的应用有疑问的应用人类用（50%）医院20% 20%-50%不需要 社区80% 农业用（50%） 治疗性20% 40%-80%高度怀疑 预防或促生长 80%（BMJ 1998;317:609）抗生素滥用的后果：抗生素滥用的后果： 1、耐药性-耐药基因的传播 2、实验失败 用市售鸡蛋不能获培养结果 3、经济损失 大量产品退回消毁 4、归罪于医师 病人化了高昂医疗费用未能挽救生命，表现在G(-)、G(+)、结核杆菌耐药 5、真菌感染迅速增加 临床诊治难度大 6、影响机体免疫功能细菌耐药机制：细菌耐药机制：1、降低细菌胞膜的通透性或改变、降低细菌胞膜的通透性或改变porin 通道通道2、产霉使抗生素灭活、产霉使抗生素灭活-产产 内酰胺酶、内酰胺酶、AG灭活灭活 酶等酶等3、变抗生素的靶位、变抗生素的靶位-PBP、DNA旋转酶、旋转酶、 RNA 多聚酶多聚酶4、使抗生素泵出增加、使抗生素泵出增加-细胞膜上的改变细胞膜上的改变严重感染患者的抗生素选用严重感染患者的抗生素选用对非发酵菌，如绿脓等，先使用喹诺酮类药物，可以使细胞膜及其通透性发生改变，抗生素进入细菌菌体内减少，泵出增加，这种现象可以影响其他抗生素的使用，也产生耐药。头孢三代的使用可以诱导ESBL的产生，而头孢四代相对少些。伊米培南和美罗培南长期大剂量使用可诱发真菌感染。应用抗生素以前，必须要有痰、分泌物、血等送检做培养，以便日后更改抗生素。严重感染患者的抗生素选用严重感染患者的抗生素选用必须Appropriate 和AdequateAppropriate 合适的抗生素 是指所分离的细菌对该抗生素敏感的。Adequate 是指不仅敏感而且剂量要足够例如：伊米培南 1g q8h, 0.5q6h IV 美洛培南 1g q6-8h IV环丙沙星 400mg q8h 左氧氟沙星 750mg QD万古 15mg/kg q12h 利乃唑酮 600mg q12h头胞他定 2g q8h 头胞吡肟 2g q8-12h阿米卡星 20mg/kg/d抗生素的作用机制1.阻断细胞壁的合成 3. 损伤细胞浆膜影响通透性 如B内酰胺类、万古、 如多粘菌素、两性霉素和制 杆菌肽 霉菌素 5.阻断RNA 2.阻断核糖体蛋白合成DNA的合成 4.影响叶酸代谢 如氨基糖苷类、四环喹诺酮类、利福平 如磺胺类、异菸肼、 素、红和氯霉素 阿糖腺苷、新生霉素、甲硝唑 乙胺丁醇 内酰胺类内酰胺类RCONHRCONHRCONHRCONHOOOOCO2CO2CH2RCH2RSSBLCH3CH3CH3CH3CO2CO2青霉素青霉素头孢菌素头孢菌素 影响内酰胺类抗生素的因素B内酰胺酶内酰胺酶肽糖层肽糖层细胞浆膜层细胞浆膜层青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白革蓝阳性菌的结构革蓝阳性菌的结构革兰阴性菌的结构革兰阴性菌的结构Porin通道通道细胞壁细胞壁 内酰胺酶内酰胺酶肽糖层肽糖层细胞膜层细胞膜层青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白内酰胺类抗生素的给药方法A.头孢唑啉 B.头孢唑啉 C.头孢唑啉 2g IV小壶入 2g+5%葡糖液100ml IV 1h 2g+5%葡糖液500ml iv滴浓度 时 间间隔时间: Tid 9-3-9 Q8h 9-5-1 Q12h 9-9 (对半衰期长的)预防给药:手术前一小时,值麻醉诱导时给头孢唑啉1-2g, 必要时术中或术后再加1g,预防给药要和治疗 用药有区别,预防可只给一次药,而治疗用药 需连续给药,按Q8h或Q6H内酰胺类抗生素 1. 青霉素类 2. 头孢菌素类 3. 头霉素 4. 内酰胺酶抑制剂 5. 其他1. 青霉素类口服: 青霉素VK, 羟胺苄青霉素注射: 青霉素G: 剂量160-960万U/日,个别脑膜炎用量可1000万U/日,要分次给,每次16mg/L的AUC%输入时间 剂量 500mg 1g 2g 0.5hr75.582.589.41hr7685.191.22hr82.689.194.43hr87.993.496.7用降阶梯疗法（De Escalation）主要特点：主要特点：主要特点：主要特点： 1、早期对病原菌清楚的，直接选针对的抗生素，不需用降阶梯疗法。 2、早期对病原菌不清楚的，结合本单位的常见菌选择一个广谱足量的抗生素，一旦培养阳性再进行修正。 3、用广谱抗生素后2-3天，从症状、体征、化验及X光的结果可以进行调整。 4、一般给药7天，对于绿脓杆菌等感染或败血症，可以延长至1014天。 5、对于严重感染的病人可以使用抗生素的联合治疗。要及时根据病情调整用药。 控制抗生素滥用的方法1、明确诊断，找到病原菌再使用2、开放应用，只要存在感染就可使用3、降阶梯治疗上述方法中，方法1和方法2均不正确，应该采取方法3降阶梯治疗，这样可以有效的控制感染，防止耐药性产生，不会引起恶性循环，但必须及时调整和停用抗生素。抗生素数量不宜超过3-4个。病例讨论一：病例讨论一： 患者 女性 51岁因反复中上腹痛6年，来我院门诊，经纤维胃镜检查和活检诊断为低分化胃腺癌，于1993年3月8日行胃大部分切除，乃用菌必治 1g q12h，共用10天体温上升达40 C，经会诊考虑为药物热，于93年3月24日停菌必治，停药二天后体温正常而出院。菌菌必必治治菌菌必必治治病例讨论二：病例讨论二： 患者女性，63岁，因发热6天，排尿不畅3天，于92年7月25日住院。入院体检：T：38，心肺(-)，腹软肝脾未及，实验室检查尿中大量WBC，诊断泌感。住院后开始用氧哌嗪青霉6g/天，用药9天体温不见下降，最高达40.5，尿镜检正常，血培养(-)，G-CSF(-)，经会诊考虑药物热，乃停用氧哌嗪青霉素，第二天体温降至正常后出院。氧氧哌哌嗪嗪青青霉霉素素氧氧哌哌嗪嗪青青霉霉素素 Post amtibiotic Effect(PAE) on Gram Negative BacteriaTimeTimeAntibioticsONExperiments on mice B-Lactam Antibiotics: Penicillins Cephalosporins cothers Time with Concentrations Below the MICCONTROLPAECUREDCraig ET AL Gerber ET AL109 108 107 106 105 104 103 102 101Time with concentrations below the MICTIMEMICAntibioticsBacterial count BloodLevel109 108 107 106 105 104 103 102 101PAEPAETIMECUREDPAE0 2 0 2 4 624 log CFUWith AntibioticWithout AntibioticIncubation Time 120 minFigute 4.Post-antibiotic effect over a 24-hour period observed in sera collected from patients receiving 15 and 30 mg of amikacin per kg after various durations of incubation-.0 2 0 2 4 624 log CFUWith AntibioticWithout AntibioticIncubation Time 120 minFigute 4.Post-antibiotic effect over a 24-hour period observed in sera collected from patients receiving 15 and 30 mg of amikacin per kg after various durations of incubation-. 谢谢 谢！谢！