第十五章第十五章 适应性免疫应答适应性免疫应答 抗体介导的体液免疫应答抗体介导的体液免疫应答本章教学大纲本章教学大纲【目的要求目的要求】1掌握掌握 抗体应答的概念，抗体应答的概念，B细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别和抗原递呈和抗原递呈B细胞的激活机制；免疫应答的规细胞的激活机制；免疫应答的规律；抗体介导的免疫效应。律；抗体介导的免疫效应。2熟悉熟悉 B细胞活化的两个信号；黏附分子的作细胞活化的两个信号；黏附分子的作用；免疫力维持的机制。用；免疫力维持的机制。3了解了解 BCR介导的信号传导通路。介导的信号传导通路。 【教学内容教学内容】1.抗体应答的概念。抗体应答的概念。2.B细胞对细胞对TI、TD抗原的识别特点，抗原的识别特点，TD抗原的递抗原的递 呈。呈。3.TI、TD抗原，抗原，B细胞活化的信号刺激，细胞活化的信号刺激，TD抗原抗原诱导抗体产生过程中细胞间的相互作用，诱导抗体产生过程中细胞间的相互作用，BCR介介导的信号传导。导的信号传导。4.抗体的产生，抗体的产生，Ig类别转换，抗体产生的一般规律，类别转换，抗体产生的一般规律，抗体的免疫效应。抗体的免疫效应。5.B细胞记忆的诱导，记忆细胞记忆的诱导，记忆B细胞库的维持，记忆细胞库的维持，记忆B细胞对抗原再次攻击的应答，记忆库的填充。细胞对抗原再次攻击的应答，记忆库的填充。 免疫应答免疫应答概述概述 一、概念一、概念 抗原物质进入机体，激发免疫系统发生一系列抗原物质进入机体，激发免疫系统发生一系列反应以排除抗原的过程。即免疫细胞识别、摄取、反应以排除抗原的过程。即免疫细胞识别、摄取、处理抗原，继而活化、增殖、分化，产生免疫效应处理抗原，继而活化、增殖、分化，产生免疫效应的过程。的过程。 二、免疫应答类型二、免疫应答类型 1.根据效应机理分为根据效应机理分为 体液免疫：体液免疫：B细胞活化产生特异性抗体发挥免疫效应细胞活化产生特异性抗体发挥免疫效应 细胞免疫：特异性细胞免疫：特异性T细胞活化发挥免疫效应细胞活化发挥免疫效应 2.根据效应结果分为根据效应结果分为 生理性免疫应答：清除有害物生理性免疫应答：清除有害物 病理性免疫应答：引起组织损伤或功能障碍病理性免疫应答：引起组织损伤或功能障碍 3.根据来源分为根据来源分为 天然性免疫天然性免疫 适应性免疫适应性免疫 适应性免疫应答适应性免疫应答一、基本特征一、基本特征 特异性：针对某种抗原产生的抗体或效应细胞，特异性：针对某种抗原产生的抗体或效应细胞，发生的免疫应答。发生的免疫应答。 记忆性：初次接触某种抗原后，免疫系统可长期记忆性：初次接触某种抗原后，免疫系统可长期保留对该抗原的保留对该抗原的“记忆性记忆性”，发生再次免疫应答。，发生再次免疫应答。 识别识别“自己自己”和和“非己非己”：个体发育过中产生。：个体发育过中产生。二、适应性免疫应答阶段二、适应性免疫应答阶段抗原识别抗原识别 免疫细胞活化免疫细胞活化免疫效应免疫效应 三、发生部位三、发生部位 外周免疫器官外周免疫器官 皮肤皮肤 淋巴循环淋巴循环 淋巴结淋巴结 抗原抗原 静脉静脉 脾脾 口服或吸入口服或吸入 粘膜局部粘膜局部 粘膜下淋巴细胞粘膜下淋巴细胞 第一节第一节 B细胞对抗原的识别和提呈细胞对抗原的识别和提呈 一、一、 对对TI-Ag的识别的识别 1. 识别识别TI1抗原（细菌的脂多糖抗原（细菌的脂多糖LPS等）等） 高浓度高浓度TI1: 与丝裂原受体结合，多克隆激活与丝裂原受体结合，多克隆激活B细胞细胞 低浓度低浓度TI1: 与与BCR结合，激活结合结合，激活结合TI1抗原的抗原的B细胞细胞 2.识别识别TI2抗原：肺炎球菌多糖等抗原：肺炎球菌多糖等 TI2抗原抗原结构特点结构特点: 具有多个重复出现的抗原决定具有多个重复出现的抗原决定簇簇, 呈线形排列，在体内不易降解。呈线形排列，在体内不易降解。 活化特点活化特点: 与特异性与特异性BCR结合结合 BCR交联交联 传入传入活化信号活化信号 B细胞活化。细胞活化。 B细胞识别细胞识别TI2抗原抗原二、二、 对对TD-Ag的识别与提呈的识别与提呈 1. TD-Ag: 蛋白质抗原蛋白质抗原 2. 识别与提呈识别与提呈 （1）B细胞表位细胞表位与特异性与特异性 BCR结合结合 （2）T细胞表位细胞表位- MHC-II类分子复合物类分子复合物 表达于表达于 APC细胞表面细胞表面 TCR识别识别Th细胞活化细胞活化 辅辅 助助B细胞活化细胞活化 第二节第二节 细胞激活细胞激活一、一、B细胞活化信号细胞活化信号 1.TI抗原刺激抗原刺激B细胞活化细胞活化 直接作用直接作用 2.TD抗原刺激抗原刺激B细胞活化细胞活化 需两种信号需两种信号 第一信号（抗原刺激信号）第一信号（抗原刺激信号） 第二信号（第二信号（Th细胞信号）细胞信号）Th细胞细胞-B细胞间接触作用细胞间接触作用 Th细胞分泌细胞因子细胞分泌细胞因子 B细胞介导的免疫应答绝大多数是由细胞介导的免疫应答绝大多数是由TD抗原引起抗原引起二、细胞的协同作用二、细胞的协同作用抗体产生过程中细胞的协同作用抗体产生过程中细胞的协同作用抗体产生过程中细胞的协同作用抗体产生过程中细胞的协同作用1.APC与与Th细胞相互作用细胞相互作用 LAPC与与Th细胞相互作用细胞相互作用2. B细胞与细胞与Th细胞相互作用细胞相互作用初次应答初次应答: APC活化的活化的Th细胞与细胞与B细胞相互作用激活细胞相互作用激活B细胞。细胞。 再次应答再次应答: 已扩增的已扩增的B细胞作为抗原提呈细胞与细胞作为抗原提呈细胞与T细细胞相互作用，诱导活化胞相互作用，诱导活化。 ThTh活化信号活化信号B B细胞活化信号细胞活化信号第一信号第一信号TCRTCRAgAgMHCMHCBCRBCRAgAg第二信号第二信号CD28/B7CD28/B7等等CD40/CD40LCD40/CD40L Th细胞及细胞及B细胞活化信号细胞活化信号YYYT细胞对细胞对B细胞的辅助作用细胞的辅助作用B信号信号1 1 抗原抗原/BCR/BCRTh1. TCR1. TCR2. CD42. CD43.CD40 L3.CD40 LTh信号信号2 T2 T细胞辅助细胞辅助CD40CD40MHCMHCIITh细胞分泌细胞因子的作用细胞分泌细胞因子的作用 细胞因子细胞因子IL-4IL-5IL-6IFN-g gTGF-b bPCBBBBBBBBBBBBBB增殖和分化增殖和分化Th信号信号 2 2YYYB信号信号 1 1IgMIgG3IgG1IgG2b IgG2aIgEIgAIL4inhibits inhibits inducesinhibits inducesIL-5augmentsIFN-ginhibits induces inhibitsinduces inhibitsTGF-b inhibits inhibitsinduces induces3. 3. 细胞因子的作用细胞因子的作用细胞因子细胞因子功能功能IL-2IL-2促进促进T T和和B B细胞增殖细胞增殖 IFN-IFN-刺激刺激B B细胞产生细胞产生IgG2IgG2IL-4IL-41.B1.B细胞的激活和分化因子，导致细胞的激活和分化因子，导致IgG1IgG1和和IgEIgE产生产生2.T2.T细胞生长因子，促进细胞生长因子，促进Th2Th2分化，增强抗体应答分化，增强抗体应答3.3.参与参与I I型超敏反应；型超敏反应；IL-5IL-5 嗜酸性粒细胞的生长因子嗜酸性粒细胞的生长因子IL-6IL-6B B细胞的分化因子细胞的分化因子 IL-10IL-101.1.抑制抑制Th1Th1细胞因子产生细胞因子产生2.2.促进促进Th2Th2细胞因子产生和细胞因子产生和B B细胞激活细胞激活 IL-12IL-12 促进促进Th1Th1产生、活化巨噬细胞和产生、活化巨噬细胞和NKNK细胞细胞主要细胞因子的作用主要细胞因子的作用4. 4. 细胞表面主要的协同刺激分子细胞表面主要的协同刺激分子（1）B7：B7.1和和B7.2（表达细胞（表达细胞： APC） 配体：配体：CD28和和CTLA-4（表达细胞：（表达细胞：CD28 T细胞细胞 CTLA-4 活化活化T细胞）细胞）主要功能：主要功能：B7/CD28 活化活化T细胞细胞 B7/CTLA-4 抑制抑制T细胞活化细胞活化 （2）CD2（表达细胞（表达细胞: T细胞）细胞） 配体：配体：LFA3（表达细胞（表达细胞: 淋巴细胞和所有淋巴细胞和所有APC） 主要功能：主要功能：CD2/LFA3 活化活化T细胞细胞（3）CD40（表达细胞（表达细胞: B细胞）细胞） 配体：配体：CD40L（表达细胞：活化（表达细胞：活化T细胞）细胞） 主要功能：主要功能：CD40/CD40L：B细胞活化最强有力信号细胞活化最强有力信号 B7.1B7.1和和B7.2B7.2CD2CD2CD40CD40表达细胞表达细胞 APCAPCT T细胞细胞B B细胞细胞配体配体 CD28CD28 CTLA-4CTLA-4LFALFA3 3CD40LCD40L配体表达配体表达细胞细胞 T T细胞细胞淋巴细胞和淋巴细胞和所有所有APCAPC活化的活化的T T细胞细胞主要功能主要功能 B7/CD28 B7/CD28 （ （活化活化T T细胞细胞） ）活化活化T T细胞细胞B B细胞活化最细胞活化最强有力信号强有力信号 B7/CTLA-4 B7/CTLA-4 （ （抑制抑制T T细胞活化细胞活化） ） 主要的细胞表面协同刺激分子主要的细胞表面协同刺激分子 第三节第三节 抗体的产生及其介导的免疫效应抗体的产生及其介导的免疫效应一、一、B细胞对细胞对TI-Ag和和TD-Ag应答的区别应答的区别TI-1TI-1抗原抗原TI-2TI-2抗原抗原TDTD抗原抗原抗原抗原APCAPC提呈提呈抗原抗原识别识别receptorreceptor活化活化B B细胞细胞LPSLPS 不需要不需要MitogenMitogen receptorreceptorB1B1多糖等多糖等不需要不需要B BCRCRB1B1蛋白質蛋白質需要需要BCRBCRB2B2类别转换类别转换无无少数有少数有有有记忆记忆B B细胞细胞无无个别有个别有有有T T细胞辅助细胞辅助- - -+ +TI-1TI-1、TI-2TI-2和和TDTD抗原体液免疫应答的区别抗原体液免疫应答的区别 二、二、Ig类转换类转换(isotype switch): 是指是指B细胞在受抗原刺激后，首先合成细胞在受抗原刺激后，首先合成IgM，然，然后转为合成后转为合成IgG等类别的抗体。等类别的抗体。Ig类转换类转换Ig类转换类转换三、抗体产生的一般规律三、抗体产生的一般规律 （一）初次应答（一）初次应答（primary response） 1.概念概念 抗原初次进入机体所产生的应答抗原初次进入机体所产生的应答 2.特点特点 （1）潜伏期）潜伏期(诱导期诱导期)长长(约约710天天) （2）抗体的种类以）抗体的种类以IgM为主为主 （3）抗体亲和力低）抗体亲和力低 （4）维持时间短）维持时间短 （5）总抗体水平低）总抗体水平低 （二）再次应答（二）再次应答(secondary response) 1.概念概念 抗原再次进入机体所产生的应答抗原再次进入机体所产生的应答 2.特点特点 （1）潜伏期短（约）潜伏期短（约23天）天） （2）抗体的种类以）抗体的种类以IgG为主为主 （3）抗体亲和力比初次应答明显增强）抗体亲和力比初次应答明显增强 （4）维持时间长）维持时间长 （5）总抗体水平高）总抗体水平高 （三）意义三）意义 1.1.证明适应性免疫应答具有记忆性证明适应性免疫应答具有记忆性 2.2.是疫苗接种的理论基础是疫苗接种的理论基础 3.3.非活疫苗预防接种常需二次以上非活疫苗预防接种常需二次以上四、抗体的免疫效应四、抗体的免疫效应（一）中和作用（一）中和作用:IgG和和SIgA 1.1.结合外毒素结合外毒素 中和毒性中和毒性 2.2.结合病毒结合病毒 阻止病毒吸附进入宿主细胞阻止病毒吸附进入宿主细胞 （二）激活补体（二）激活补体 Ag-Ab(IgG,IgM)复合物复合物 激活补体经典途径激活补体经典途径 膜攻击复合体膜攻击复合体 溶解靶细胞溶解靶细胞 （三）免疫调理（三）免疫调理 IgG-颗粒性颗粒性Ag Fc段段 巨噬细胞表面巨噬细胞表面Fc受体受体 IgM/IgG-Ag 激活补体激活补体C3b 巨噬细胞表面巨噬细胞表面C3bR吞噬细胞吞噬抗原吞噬细胞吞噬抗原结合结合结合结合（四）（四）ADCC IgG + 靶细胞靶细胞 FcR 杀伤靶细胞杀伤靶细胞 （五）粘膜抗感染（五）粘膜抗感染 SIgA 粘膜抗感染粘膜抗感染 （六）超敏反应：可引起（六）超敏反应：可引起I I、IIII、IIIIII型超敏反应型超敏反应 （七）自身免疫病（七）自身免疫病 （八）可引起移植排斥反应（八）可引起移植排斥反应 抗体的免疫效应抗体的免疫效应 第四节第四节 B细胞的免疫记忆细胞的免疫记忆 B细胞免疫记忆细胞免疫记忆: B细胞再次遇到相同抗原时，细胞再次遇到相同抗原时， 快速快速产生高效价、高亲和力抗体的现象。产生高效价、高亲和力抗体的现象。 B细胞记忆产生的过程细胞记忆产生的过程: 1) B细胞记忆的诱导：特异性抗原激活细胞记忆的诱导：特异性抗原激活B细胞进入细胞进入生发中心（生发中心（GC）所发生一系列事件。）所发生一系列事件。 2）记忆）记忆B细胞库的维持：细胞库的维持：B细胞记忆通过记忆细胞记忆通过记忆B细胞细胞和长寿浆细胞来维持。和长寿浆细胞来维持。 3）记忆）记忆B细胞对抗原再次应答。细胞对抗原再次应答。 一、一、B细胞记忆的诱导细胞记忆的诱导 Ag 成熟成熟B细胞（生发中心）细胞（生发中心） 增殖分裂成增殖分裂成 中心母细胞（中心母细胞（centroblast） BCR改变改变 与与FDC（滤泡性树突状细胞）上的抗原结合：（滤泡性树突状细胞）上的抗原结合： BCR(低亲和力低亲和力) B细胞阴性选择，发生凋亡细胞阴性选择，发生凋亡 BCR(高亲和力高亲和力) B细胞阳性选择，发育成浆细细胞阳性选择，发育成浆细 胞或者记忆细胞胞或者记忆细胞1体细胞超突变体细胞超突变 抗原特异性抗原特异性B细胞在生发中心克隆扩增之后，细胞在生发中心克隆扩增之后，重链基因重链基因VDJ的超突变以点突变的形式发生，的超突变以点突变的形式发生，增加抗体亲和力。增加抗体亲和力。2受体编辑受体编辑 自身反应性自身反应性B细胞通过其轻链基因二次重排修细胞通过其轻链基因二次重排修正正BCR的特异性称为受体编辑。的特异性称为受体编辑。3阳性选择和亲和力成熟阳性选择和亲和力成熟 在抗体生成过程中，抗体分子的平均亲和力随在抗体生成过程中，抗体分子的平均亲和力随着时间的延长而增加，这种现象称为抗体分子着时间的延长而增加，这种现象称为抗体分子的亲和力成熟的亲和力成熟 。亲和力成熟发生在抗原特异。亲和力成熟发生在抗原特异B细胞的发育过程中。细胞的发育过程中。 脾脏生发中心的脾脏生发中心的形成和形成和GC循环循环脾脏生发中心的脾脏生发中心的形成和形成和GC循环循环 二、记忆二、记忆B细胞库的维持细胞库的维持 1.记忆记忆B细胞接受抗原刺激信号不断更新维持记忆细胞接受抗原刺激信号不断更新维持记忆 2.抗原特异性长寿浆细胞分泌抗体维持特异性高亲抗原特异性长寿浆细胞分泌抗体维持特异性高亲 和力抗体水平和力抗体水平三、记忆三、记忆B细胞对抗原的再次应答细胞对抗原的再次应答 抗原再次暴露抗原再次暴露 记忆记忆B细胞克隆快速大量扩增细胞克隆快速大量扩增 浆浆 细胞（产生抗体）记忆细胞（产生抗体）记忆B细胞（进入记忆细胞库）细胞（进入记忆细胞库） 思考题思考题1TD-Ag 和和TI-Ag引起免疫应答的不同引起免疫应答的不同2B细胞的记忆的产生和维持及在医学上有何意义细胞的记忆的产生和维持及在医学上有何意义