冠脉微血冠脉微血管病管病变变红会心内二小讲课提 要冠脉微循环障碍临床中常见的冠脉微血管病变改善微血管功能的药物2冠状动脉分级n冠脉微循环是指直径150m的微动脉、毛细血管和微静脉构成的微循环系统n冠状动脉主干及其主要分支血管的内弹性膜和中膜平滑肌发达, 具有较强的收缩力, 能使管腔明显地缩小或扩大，从而调节和分配到心脏各部位的血流n而小动脉和微动脉（亦称外周阻力血管, 特别是直径 300um微动脉) 仍属肌性动脉, 其收缩和扩张可显著影响心肌血流量和冠状动脉阻力的变化n其中冠脉微循冠脉微循环网网是冠状动脉主要的阻力血管床阻力血管床和心肌代心肌代谢场所所3心外膜冠状动脉(直径27.5mm) 及其主要分支(12mm)冠状动脉小动脉(5001000m) 微动脉（500m)、心肌组织毛细血管(平均8m) 和微静脉(500m)。心肌微循环心肌微循环 ( (直径直径500m500m，由微动脉、毛细血管和微静脉构成，由微动脉、毛细血管和微静脉构成) )冠状动脉冠状动脉造影造影显示的心外膜显示的心外膜血管及主要分支血管及主要分支心肌微循环是冠心病诊疗不可忽视的关键所在心肌血流中心肌血流中80%都参与都参与心肌微循心肌微循环J Nuci Cardiol, 2001, 8: 599心肌微循环障碍的发病机制n冠脉微血管病变研究发现冠心病危险因素在引起冠脉大血管发生病变的同时或之前也会损害血管内皮功能、影响微小血管对舒血管物质的反应或是微血管发生结构上的破坏，从而造成微血管功能障碍导致心肌微循环灌注不足n冠脉微循环阻塞冠脉粥样硬化不稳定斑块自行破裂或在PCI或溶栓治疗过程中碎斑块或小血栓堵塞冠脉远端发生冠脉微栓塞（CME),从而造成微血管阻塞影响心肌微循环灌注n冠脉微循环痉挛由于各种原因导致微血管床收缩，从而导致微循环障碍，心肌灌注不足心肌微循环障碍的病理机制Moens AL, et al. Int J Cardiol. 2005;100(2):179-90.微血管障碍微血管障碍氧化氧化应激激内皮内皮损伤痉挛微血管栓塞微血管栓塞血小板聚集血小板聚集血栓血栓嗜中心粒嗜中心粒细胞胞微血管功能的检测方法目前的技术尚无法在人体内直接观察微血管，现有的技术通过测定心肌血流量、冠状动脉循环血流和冠状动脉血流储备来反映冠脉微血管功能n心肌血流量PET：正电子发射计算机技术，是目前相对直接和准确技术心肌声学造影：超声+对比剂（ml/min/g心肌）MRI：处于探索阶段n冠脉血流量（仅评价心外膜冠脉；间接）冠脉内插管（热稀释法；多普勒）ml/minTIMI评分03分n微循环阻力指数IMRn冠脉血流储备CFR7微循环阻力指数IMRnIMR是特异性反映微循环阻力的指标，通过温度稀释法测量出冠脉血流和微循环两端的压力阶差，压力阶差除以冠脉血流就是微循环阻力系数n正常：IMR30FFR：血流储备分数，充血相与静态时流量比值CFR：绝对血流储备，狭窄冠脉的最大充血相流量或压力与假设同一冠脉完全正常时最大流量或压力比值8微血管心外膜下血管提 要冠脉微血管病变大血管病变合并微血管病变微血管心绞痛（X综合征）冠心病合并糖尿病女性冠心病PCI中的无复流现象临床中常见的冠脉微血管病变改善微血管功能的药物9临床上心肌微循环障碍广泛存在无阻塞性CAD和心肌病有心肌疾病有阻塞性CAD由血运重建导致(继发性)多见于吸烟、高脂血症、糖尿病、胰岛素抵抗和微血管性心绞痛（X综合征），严重时足以导致心肌缺血。可见于稳定性CAD或急性冠脉综合征(ACS)患者，多表现为治疗后心绞痛仍反复发作，新发或恶化型心绞痛由血管收缩或远端栓塞导致，表现为血运重建后慢血流、无复流，可引发心绞痛、急性心梗、猝死、心衰等1.Camici PG, et al. N Engl J Med. 2007;356(8):830-40.2.Herrmann J, et al. Eur Heart J. 2012;33(22):2771-2782b. 大动脉狭窄解除后，心绞痛症状仍然存在COURAGE研究PCI+最佳药物治疗仅最佳药物治疗34%42%治疗后1年心绞痛发作比例治疗后1年心绞痛发作比例N=2287，有明显缺血证据的稳定性冠心病患者，1149例接受PCI+最佳药物治疗，1138例仅接受最佳药物治疗。PCI+最佳药物治疗组术后1年，仍有34%的患者发生心绞痛，在降低死亡率方面无优势。BodenWE,etal.NEnglJMed.2007;356:1503-16临床上最易被忽略却广泛存在的现象：临床上最易被忽略却广泛存在的现象：大动脉狭窄解除后，大动脉狭窄解除后，心绞痛症状仍然存在，提示了冠心病心绞痛症状仍然存在，提示了冠心病大血管病变往往可能大血管病变往往可能合并有其他微血管病变存在。合并有其他微血管病变存在。 微血管性心绞痛（心脏X综合征）l1030%的心绞痛症状病人接受CAG检查提示冠脉正常l1973年Kemp提出了心脏X综合征的概念12n具有以下“三联征”心绞痛症状运动试验ST段压低冠脉造影正常（无狭窄、麦角新碱不能诱发冠脉痉挛）n占心绞痛总数的10%-15%。n重要特征是冠状动脉血流储备受限。n多见于围绝经期女性n可能与精神心理疾病相关Sari I, et al. Int J Cardiol. 2008;127(2):262-5. DM+DM+冠脉冠脉造影正常造影正常DM+LADDM+LAD病病变变50%50%对对照照+ +冠脉造冠脉造影正常影正常对对照照+LAD+LAD病病变变50%50%患者比例患者比例()()心肌呈色分心肌呈色分级(MBG)反映心肌灌注情况反映心肌灌注情况，评分分越高提示灌注越好。越高提示灌注越好。相比其他相比其他组组P=0.001P=0.001相比相比对对照照组组P=NSP=NSDM+DM+冠脉冠脉造影正常造影正常DM+LADDM+LAD病病变变50%50%对对照照+ +冠脉造冠脉造影正常影正常对对照照+LAD+LAD病病变变50%50%心肌充盈心肌充盈时间时间( (毫秒毫秒) )心肌充盈心肌充盈时间(MFT)越越长提示灌注越差提示灌注越差。相比其他组相比其他组P0.0001P0.0001P=NSP=NS相比相比DMDM组组P0.0001P0.0001不论是冠脉造影正常 或 有明确冠脉狭窄者合并糖尿病均伴随明显微血管灌注异常n对于于LAD病病变50%者，者，MBG、MFT指指标均提示合并均提示合并DM者微血管灌注者微血管灌注显著著较差；差；n同同时，DM+冠脉造影正常者与冠脉造影正常者与对照照+LAD病病变破裂微栓子、稀疏(脱落)、紊乱等n功能上大血管和微血管内皮功能障碍平滑肌功能障碍 (冠脉痉挛等)炎症反应冠脉介入治疗中的无复流现象无复流定无复流定义：为正确处理冠脉阻塞后仍不能获得正常的冠脉血流发生率为0.65%，在大隐静脉移植的PCI中发生率高达30%具体发生机制尚不清楚，可能与以下因素有关n远端血栓栓塞n再灌注损伤n微循环损伤n血小板聚集n中性粒细胞栓塞（neutrophilic plugging）微小血管层面15冠脉无复流发生机制成功的再灌注治疗后可发生无复流（No-reflow，微血管阻塞，MVO）或慢血流n部分患者在PCI成功（心外膜冠脉主支再通）后心肌并未获得满意的灌注n是为急性冠脉微血功能障碍（CMD）16有研究显示，直接PCI后，即使TIMI达到3级，冠状动脉微循环障碍也仍然可达到60%。冠脉无复流的临床影响及治疗选择冠脉无复流的临床影响n短期pPCI后心梗及心脏marker升高的主要原因p表现为胸痛，ECG变化，AVB，低血压p急性心梗发生率32%，死亡率15%n长期p影响左室重构及心脏功能恢复p心脏死亡、充血性心力衰竭、恶性心律失常、EF降低等均显著增加缓解微血管阻塞及痉挛可改善无复流17Circulation. 2008;117:3152-3156临床上有床上有明确的明确的心心绞痛痛症状的患者中症状的患者中20%30%冠脉冠脉造影正常造影正常。在我国，只有在我国，只有6.3%的冠脉微血管病的冠脉微血管病变案例案例获得了正确的治得了正确的治疗。182014中国心脏病大会报告Bolognese L, et al. Circulation. 2004;109(9):1121-6. 124例AMI患者，行成功PTCA治疗前、后接受冠脉内心肌声学造影(MCE)检测。平均随访4632个月。PTCA术后，100例患者术后再灌注血流充分(无微血管功能障碍)，另24例存在微血管功能障碍。微循环障碍是导致不良心血管事件的独立预测因素事件：心脏死亡事件： 心脏死亡、再梗死、心衰无微血管功能障碍无微血管功能障碍微血管功能障碍微血管功能障碍无微血管功能障碍无微血管功能障碍微血管功能障碍微血管功能障碍心肌缺血的心肌缺血的发病机制病机制固定的或固定的或动态的心外膜冠状的心外膜冠状动脉狭窄脉狭窄微血管功能障碍微血管功能障碍局灶局灶性或弥漫性心外膜冠脉性或弥漫性心外膜冠脉痉挛以上机制可能重叠以上机制可能重叠，并可随着，并可随着时间的迁移而改的迁移而改变2013ESC指南扩大了SCAD的范畴20The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2013 Aug 30稳定性冠状动脉疾病（SCAD）管理指南ESC发布的SCAD指南在关注大血管病变的基础上，强调小血管和微血管病变在冠心病发病机制中的作用。2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease多国指南已认识到微血管疾病在心血管疾病中的重要性ACCAHA NSTE-ACS患者管理指南1冠状动脉微血管疾病和血管内皮功能障碍在非阻塞性CAD患者的NSTE-ACS病理生理中发挥重要作用CCS稳定性缺血性心脏病的诊断和管理指南2微血管疾病会导致心肌缺氧JCS血管痉挛性心绞痛诊断和治疗指南3冠状动脉微循环异常会导致心肌缺血。冠状动脉微血管痉挛无法通过血管造影来检测，必须通过一个诱发试验来间接测试。ESC稳定性冠状动脉疾病管理指南4伴随有大部分临床典型特征的心绞痛，胸痛持续发作，反复住院，和运动量不一定呈正相关，运动负荷试验呈阳性，冠脉造影呈阴性。这种类型的心绞痛主要是由于微血管病变引起，因此称微血管心绞痛。1.2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With NonST-Elevation Acute Coronary Syndromes2.Canadian Cardiovascular Society Guidelines for the Diagnosis and Management of Stable Ischemic Heart Disease3.Guidelines for Diagnosis and Treatment of Patients With Vasospastic Angina (Coronary Spastic Angina) (JCS 2013)4.2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease提 要冠脉微循环障碍临床中常见的冠脉微血管病变改善微血管功能的药物22目前冠脉微血管病治疗方案如何选择心肌保护药物-受体阻滞剂钙离子受体拮抗剂ACEI/ARB类药物改善心肌能量代谢类药物硝酸酯类23他汀类药物p以患者症状改善、长期生存率、不良事件发生率作为评估标准p目的是改善心肌需氧/供氧矛盾,预防心室重构大部分药物难以多靶点覆盖微循环障碍的病因钾离子通道开放剂抗心绞痛治疗受体阻滞剂总体有效率1960%普萘洛尔能够减少病人缺血负荷（Holter）阿替洛尔减少心绞痛发作，减少运动中ST段压低对于以下病人为首选治疗n劳力诱发症状者n交感活性增高者（静息心率快，运动后心率和血压增高24对对于微循于微循环痉挛环痉挛所致者所致者为为禁忌！禁忌！传统抗心绞痛药物硝酸酯类1./Michael A, et al. Circ Res. 1991;68:847-855. 直径（m） 对照 硝酸甘油冠状小动脉对硝酸甘油的反应此项动物研究结果显示硝酸甘油（此项动物研究结果显示硝酸甘油（GTNGTN）不能扩张直径）不能扩张直径100100 m m的小冠脉的小冠脉*P0.05（与对照值）由于微血管缺乏将硝酸酯转化成NO的巯基，而不能有效扩张微小冠脉抗心绞痛治疗钙拮抗剂n一些小规模的对照研究提示CCB能够改善症状， 提高运动耐量，但另一些研究提示无效n冠脉内注射地尔硫卓不能改善冠脉血流储备nCCB治疗微血管心绞痛的疗效尚未证实26抗心绞痛治疗钾离子通道开放剂n钾离子通道开放剂能直接松弛血管平滑肌，有较大的小动脉扩张作用，使外周阻力下降，血压下降，而对容量血管无明显作用。n研究证实ATP敏感性钾离子通道开放剂尼可地尔对于小血管心绞痛的治疗有效率可能高达70%，但是在针对中国患者的治疗中发现，引起持续性头痛副反应的发生率高于硝酸酯类药物，且对青光眼患者及严重肝、肾疾病患者禁用。27王洪江，尼可地尔治疗不稳定型心绞痛药物安全性及有效性观察，大连医科大学，尼可地尔治疗不稳定型心绞痛药物安全性及有效性观察，大连医科大学，2008其他药物改善微血管功能RAS抑制剂nL-精氨酸/非对称二甲基精氨酸内皮NO他汀n独立于降脂作用以外的保护作用，包括抗炎、减轻氧化应激等二甲双胍n血管保护作用，改善内皮功能别嘌呤醇n其代谢产物奥昔嘌醇能够在心输出量不变的情况下减少心肌耗氧28总体治疗有效率有限万爽力，代谢调节剂对血流动力学参数无影响Fundamental & Clinical Pharmacology.2003;17:133European Heart Journal. 2006;27:942*长链3-酮酰辅酶A硫解酶，简称3-KAT：线粒体内进行脂肪酸氧化的关键酶万万爽爽力力选选择择性性抑抑制制3-KAT酶酶，使使心心肌肌脂脂肪肪酸酸代代谢谢途途径向葡萄糖代谢途径转变径向葡萄糖代谢途径转变每每消消耗耗1个个氧氧分分子子，葡葡萄萄糖糖氧氧化化产产生生6.4分分子子ATP，游游离离脂脂肪肪酸酸氧氧化化产产生生5.6分分子子ATP，也也即即消消耗耗同同等等量量的的氧氧，葡葡萄萄糖糖氧氧化化供供能能比比游游离脂肪酸氧化供能高出离脂肪酸氧化供能高出Fundamental & Clinical Pharmacology.2003;17:133European Heart Journal. 2006;27:9421228万爽力万爽力 安全性安全性不不良良反反应应发发生生的的比比率率曲美他嗪的作用曲美他嗪的作用 利用有限的氧产生更多ATP, 改善心肌能量代谢抑制脂肪酸氧化，刺激心肌葡萄糖代谢，优化心肌能量代谢；通过非血流动力学机制，作用于线粒体水平，直接细胞保护作用；是抗心肌缺血传统治疗的重要补充，或联合应用 减少心肌缺血发作减少心肌缺血发作-心绞痛心绞痛 增加缺血心肌收缩力增加缺血心肌收缩力-缺血性心肌病缺血性心肌病 减轻缺血导致的心肌细胞凋亡和死亡减轻缺血导致的心肌细胞凋亡和死亡 减轻缺血导致的心肌纤维化减轻缺血导致的心肌纤维化 稳定细胞膜稳定细胞膜-减少缺血性心律失常减少缺血性心律失常减轻左室重构减轻左室重构曲美他嗪显著降低无症状心肌缺血发作糖尿病合并缺血性心脏病患者（糖尿病合并缺血性心脏病患者（n=30），在标准治疗基础上随机予曲美他），在标准治疗基础上随机予曲美他嗪（嗪（20 mg t.i.d.）或安慰剂治疗）或安慰剂治疗6个月，期间行个月，期间行24小时心电图监测小时心电图监测010-10-20-30-4037%42%曲美他嗪曲美他嗪安慰剂安慰剂无症状心肌缺血无症状心肌缺血发作次数发作次数/24h无症状心肌缺血发作无症状心肌缺血发作总时间总时间min/24hP0.01P0.01Int J Cardiol. 2007;120:79与基线相比变化比例（%）33血管平滑肌血管平滑肌 类硝酸酯作用类硝酸酯作用NONO尼可地尔尼可地尔尼可地尔尼可地尔Ca2+Ca2+敏感性敏感性 KATP通道开放作用通道开放作用K+超极化超极化 cGMP 产生产生 Ca2+Ca2+i降低降低血管舒张血管舒张尼可地尔的抗心绞痛双重作用机制33激活Ca2+泵，钙离子外流 降低收缩蛋白对Ca2+的敏感性Ca2+通道关闭，Ca2+内流总总结结PCI治疗在大冠状动脉粥样硬化治疗方面取得了巨大成功，但临床发现冠心病的死亡率却不降反升，需要我们对冠心病的治疗进行新的思考。目前对于微血管病变的关注不够，其评估、诊断、治疗均存在困难，在我国，只有6.3%的冠脉微血管病变案例获得了正确的治疗。