人工合成抗菌药人工合成抗菌药1药理学人工合成抗菌药内容提要内容提要 喹诺酮类药物喹诺酮类药物 概述概述 各种喹诺酮类药物的特点各种喹诺酮类药物的特点 磺胺类药物磺胺类药物 其他合成类抗菌药其他合成类抗菌药 TMP TMP与与SMZ SMZ 呋喃妥因与呋喃唑酮呋喃妥因与呋喃唑酮 甲硝唑甲硝唑 2药理学人工合成抗菌药第一节第一节 喹诺酮类药物喹诺酮类药物 人工合成的含人工合成的含4-4-喹诺酮基本结构，对喹诺酮基本结构，对细细菌菌DNADNA螺旋酶螺旋酶（DNA gyraseDNA gyrase）具有选择性抑制）具有选择性抑制作用的抗菌药物。作用的抗菌药物。3药理学人工合成抗菌药一、概一、概 述述 1 1、分类、分类 第一代第一代 萘啶酸萘啶酸 是是19621962年用于临床的第一个喹诺酮年用于临床的第一个喹诺酮类药，抗菌谱窄，口服吸收差，副作用多，现已类药，抗菌谱窄，口服吸收差，副作用多，现已不用。不用。第二代第二代 吡哌酸吡哌酸 抗菌活性强于萘啶酸，口服少量吸抗菌活性强于萘啶酸，口服少量吸收，不良反应较萘啶酸少，仅限于治疗泌尿道和收，不良反应较萘啶酸少，仅限于治疗泌尿道和肠道感染肠道感染 第三代第三代 氟喹诺酮类氟喹诺酮类 1979 1979年合成诺氟沙星年合成诺氟沙星（norfloxacin），随又合成一系列含氟的新喹诺），随又合成一系列含氟的新喹诺酮类药，通称为氟喹诺酮（酮类药，通称为氟喹诺酮（fluoroquinolones）。）。是常用抗菌药是常用抗菌药4药理学人工合成抗菌药、抗菌谱、抗菌谱 氟喹诺酮属氟喹诺酮属广谱杀菌广谱杀菌药药对革兰阴性菌、阳性菌、结核分枝杆菌、对革兰阴性菌、阳性菌、结核分枝杆菌、军团菌、厌氧菌、支原体及衣原体有杀灭军团菌、厌氧菌、支原体及衣原体有杀灭作用。作用。3 3、抗菌作用机制、抗菌作用机制 DNADNA回旋酶回旋酶：阴性菌作用靶点：阴性菌作用靶点 拓扑异构酶拓扑异构酶：阳性菌作用靶点：阳性菌作用靶点 5药理学人工合成抗菌药6药理学人工合成抗菌药、耐药性、耐药性 与其他类别的抗菌药之间无交叉耐药。与其他类别的抗菌药之间无交叉耐药。4 4、体内过程、体内过程 口服吸收好，体内分布广，组织体液口服吸收好，体内分布广，组织体液浓度高，可达有效抑菌或杀菌水平；血浆浓度高，可达有效抑菌或杀菌水平；血浆半衰期相对较长，血浆蛋白结合率低（半衰期相对较长，血浆蛋白结合率低（14%14%30%30%），多数经尿排泄，尿中浓度高；），多数经尿排泄，尿中浓度高；7药理学人工合成抗菌药5 5、临床应用、临床应用 主要用于敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖主要用于敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖道、肠道、骨、关节、皮肤、软组织感染。道、肠道、骨、关节、皮肤、软组织感染。 1.1.泌尿生殖道感染泌尿生殖道感染 环丙沙星、加替沙星、环丙沙星、加替沙星、氧氟沙星为首选；环丙沙星是铜绿假单胞菌氧氟沙星为首选；环丙沙星是铜绿假单胞菌性尿道炎首选。性尿道炎首选。 2. 2.呼吸道感染呼吸道感染 左氧氟沙星与万古霉素合用左氧氟沙星与万古霉素合用首选治疗青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染。首选治疗青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染。 3. 3.肠道感染与伤寒肠道感染与伤寒 8药理学人工合成抗菌药6 6、不良反应、不良反应 1.1.胃肠道反应胃肠道反应 2.CNS 2.CNS毒性毒性 不宜用于有中枢神经系统病史不宜用于有中枢神经系统病史者，尤其是有癫痫病史的患者。者，尤其是有癫痫病史的患者。 3. 3.皮肤反应及光敏性皮炎皮肤反应及光敏性皮炎 4. 4.对幼年动物可引起软骨组织损害，故不对幼年动物可引起软骨组织损害，故不宜用于妊娠期妇女和骨骼系统未发育完全宜用于妊娠期妇女和骨骼系统未发育完全的小儿。的小儿。9药理学人工合成抗菌药各种喹诺酮类药物各种喹诺酮类药物 ：诺氟沙星诺氟沙星 环丙沙星环丙沙星 氧氟沙星氧氟沙星 左氧氟沙星左氧氟沙星 10药理学人工合成抗菌药第二节第二节 磺胺类药物磺胺类药物 磺胺药是属人工合成的磺胺药是属人工合成的广谱抑菌药广谱抑菌药。近年。近年来，由于抗生素和喹诺酮类药物的快速发展，来，由于抗生素和喹诺酮类药物的快速发展，磺胺类的不良反应成为突出问题，临床应用磺胺类的不良反应成为突出问题，临床应用受到明显限制。但仍有一定价值。受到明显限制。但仍有一定价值。11药理学人工合成抗菌药n在磺胺问世之前，西医对于炎症，尤其是对流行性脑膜炎、在磺胺问世之前，西医对于炎症，尤其是对流行性脑膜炎、肺炎、败血症等，都因无特效药而感到非常棘手。肺炎、败血症等，都因无特效药而感到非常棘手。n19321932年，德国化学家合成了一种名为年，德国化学家合成了一种名为“百浪多息百浪多息”的红色的红色染料，因其中包含一些具有消毒作用的成分，所以曾被零染料，因其中包含一些具有消毒作用的成分，所以曾被零星用于治疗丹毒等疾患。然而在实验中，它在试管内却无星用于治疗丹毒等疾患。然而在实验中，它在试管内却无明显的杀菌作用，因此没有引起医学界的重视。明显的杀菌作用，因此没有引起医学界的重视。n同年，德国生物化学家杜马克在试验过程中发现，同年，德国生物化学家杜马克在试验过程中发现，“百浪百浪多息多息”对于感染溶血性链球菌的小白鼠具有很高的疗效。对于感染溶血性链球菌的小白鼠具有很高的疗效。后来，他又用兔、狗进行试验，都获得成功。这时，他的后来，他又用兔、狗进行试验，都获得成功。这时，他的女儿得了链球菌败血病，奄奄一息，他在焦急不安中，决女儿得了链球菌败血病，奄奄一息，他在焦急不安中，决定使用定使用“百浪多息百浪多息”，结果女儿得救。，结果女儿得救。n19391939年，杜马克被授予诺贝尔医学与生理学奖。年，杜马克被授予诺贝尔医学与生理学奖。 12药理学人工合成抗菌药对氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺13药理学人工合成抗菌药14药理学人工合成抗菌药 分类：分类： 1. 1. 肠道易吸收类肠道易吸收类 短效类短效类 SIZ SIZ不良反应较多，不用不良反应较多，不用 中效类中效类 磺胺嘧啶磺胺嘧啶SDSD、SMZSMZ 长效类长效类 不单独应用不单独应用 2. 2. 肠道难吸收类肠道难吸收类 SG SG、PSTPST、SSTSST肠道不吸收肠道不吸收 现已很少应用现已很少应用 3. 3. 外用类外用类 SA SA、SD-AgSD-Ag、SMLSML 15药理学人工合成抗菌药抗菌谱抗菌谱 : :广谱抑菌药广谱抑菌药，对多种，对多种G+G+和和G-G-菌均有抑制作菌均有抑制作用。用。 最敏感的有最敏感的有A A群链球菌、肺炎链球菌、脑膜群链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫杆菌和诺卡菌炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫杆菌和诺卡菌属；对砂眼衣原体、疟原虫及放线菌等也有属；对砂眼衣原体、疟原虫及放线菌等也有抑制作用。抑制作用。 对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效。对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效。磺胺米隆和磺胺嘧啶银尚对磺胺米隆和磺胺嘧啶银尚对铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌有效。有效。 16药理学人工合成抗菌药 作用机制作用机制 ：磺胺药的化学结构与：磺胺药的化学结构与PABA(PABA(对氨对氨苯甲酸苯甲酸) )相似，与相似，与PABAPABA竞争二氢蝶酸合酶，竞争二氢蝶酸合酶，使二氢叶酸不能合成，从而影响核酸和蛋使二氢叶酸不能合成，从而影响核酸和蛋白质的合成，抑制细菌的生长繁殖白质的合成，抑制细菌的生长繁殖17药理学人工合成抗菌药18药理学人工合成抗菌药体内过程体内过程 ：磺胺药主要在肝脏代谢为无活性的乙酰磺胺药主要在肝脏代谢为无活性的乙酰化物，也可与葡糖醛酸结合。主要从肾脏化物，也可与葡糖醛酸结合。主要从肾脏以以原形药、乙酰化物、葡糖醛酸结合物原形药、乙酰化物、葡糖醛酸结合物三三种形式排泄。种形式排泄。磺胺药及其磺胺药及其乙酰化物乙酰化物在碱性尿液中溶解在碱性尿液中溶解度高，在酸性尿液中易结晶析出，乙酰化度高，在酸性尿液中易结晶析出，乙酰化物的溶解度低于原形药物。物的溶解度低于原形药物。 19药理学人工合成抗菌药不良反应不良反应 ：1.1.泌尿系统损害泌尿系统损害 产生结晶尿、血尿、尿痛和尿闭等症状。服产生结晶尿、血尿、尿痛和尿闭等症状。服用用SDSD或或SMZSMZ时，适当增加饮水并同服等量碳酸氢钠时，适当增加饮水并同服等量碳酸氢钠以碱化尿液；服药超过一周，定期检查尿液。以碱化尿液；服药超过一周，定期检查尿液。 2.2.过敏反应过敏反应 局部用药或服用长效制剂易发生。药热和皮疹局部用药或服用长效制剂易发生。药热和皮疹多发于药后多发于药后5 510d10d和和7 79d9d。偶见多形性红斑、剥。偶见多形性红斑、剥脱性皮炎，严重者可致死。本类药有交叉过敏反脱性皮炎，严重者可致死。本类药有交叉过敏反应，有过敏史者禁用。应，有过敏史者禁用。 20药理学人工合成抗菌药3.3.血液系统反应血液系统反应 长期用药可抑制骨髓造血功能，导致白细胞减长期用药可抑制骨髓造血功能，导致白细胞减少症、血小板减少症甚至再生障碍性贫血，发生少症、血小板减少症甚至再生障碍性贫血，发生率极低但可致死。用药期间定期检查血常规。率极低但可致死。用药期间定期检查血常规。4.4.神经系统反应神经系统反应 少数病人出现头晕、头痛、萎靡和失眠等症状，少数病人出现头晕、头痛、萎靡和失眠等症状，用药期间避免高空作业和驾驶。用药期间避免高空作业和驾驶。 5. 5.其他其他: :胃肠道反应、肝损伤、核黄疸胃肠道反应、肝损伤、核黄疸21药理学人工合成抗菌药n是三十年代发现的能有效防治全身性细菌性感染是三十年代发现的能有效防治全身性细菌性感染的第一类化疗药物。在临床上现的第一类化疗药物。在临床上现已大部被抗生素已大部被抗生素及喹诺酮类药取代及喹诺酮类药取代，但由于磺胺药有对某些感染，但由于磺胺药有对某些感染性疾病（如性疾病（如流脑、鼠疫流脑、鼠疫）、具有疗效良好，使用）、具有疗效良好，使用方便、性质稳定、价格低廉等优点，故在抗感染方便、性质稳定、价格低廉等优点，故在抗感染的药物中仍占一定地位。的药物中仍占一定地位。 n磺胺类药与磺胺增效剂甲氧苄啶合用磺胺类药与磺胺增效剂甲氧苄啶合用，使疗效明，使疗效明显增强，抗菌范围增大。显增强，抗菌范围增大。22药理学人工合成抗菌药常用药物临床应用：常用药物临床应用： 1. 1.流行性脑脊髓膜炎流行性脑脊髓膜炎 ：易透过血：易透过血- -脑屏障，脑脊液脑屏障，脑脊液浓度可达血药浓度的浓度可达血药浓度的80%80%；磺胺嘧啶磺胺嘧啶（sulfadiazinesulfadiazine，SDSD）首选预防流行性脑脊髓膜）首选预防流行性脑脊髓膜炎；炎； 2. 2.溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎 选用柳氮磺吡选用柳氮磺吡啶啶 3. 3.烧伤或大面积创伤后的创面感染烧伤或大面积创伤后的创面感染, SML, SML和和SD-AgSD-Ag抗抗菌作用不受脓液菌作用不受脓液PABAPABA影响，影响，SD-AgSD-Ag的抗铜绿假单胞的抗铜绿假单胞菌作用强于菌作用强于SML SML 。 4.4.沙眼、角膜炎和结膜炎沙眼、角膜炎和结膜炎 磺胺醋酰钠盐溶液呈中磺胺醋酰钠盐溶液呈中性，不具有刺激性，穿透力强，适于眼科感染性性，不具有刺激性，穿透力强，适于眼科感染性疾患。疾患。 23药理学人工合成抗菌药第三节第三节 其他合成类抗菌药其他合成类抗菌药 甲氧苄啶（甲氧苄啶（TMPTMP）是细菌）是细菌二氢叶酸还原酶抑制药二氢叶酸还原酶抑制药，细菌对细菌对TMPTMP极易产生抗药，故不单独用药；常与磺极易产生抗药，故不单独用药；常与磺胺药或某些抗生素合用，有增效作用。胺药或某些抗生素合用，有增效作用。复方新诺明复方新诺明由由SMZSMZ和和TMPTMP按按5:15:1比例制成，二者的主比例制成，二者的主要药代学参数相近；合用后通过要药代学参数相近；合用后通过双重阻断双重阻断机制，机制，协同抑制四氢叶酸合成。合用时抗菌活性增加数协同抑制四氢叶酸合成。合用时抗菌活性增加数倍至数十倍，甚至呈现杀菌作用，抗菌谱扩大，倍至数十倍，甚至呈现杀菌作用，抗菌谱扩大，耐药菌减少。耐药菌减少。 24药理学人工合成抗菌药呋喃唑酮呋喃唑酮( (痢特灵痢特灵) )：主要用于治疗肠炎、痢：主要用于治疗肠炎、痢疾、霍乱等肠道感染性疾病疾、霍乱等肠道感染性疾病 甲硝唑甲硝唑 ：厌氧菌、幽门螺杆菌感染的消化性：厌氧菌、幽门螺杆菌感染的消化性溃疡以及四环素耐药艰难梭菌所致的假膜溃疡以及四环素耐药艰难梭菌所致的假膜性肠炎有特殊疗效。亦是治疗阿米巴病、性肠炎有特殊疗效。亦是治疗阿米巴病、滴虫病和破伤风的首选药物。滴虫病和破伤风的首选药物。25药理学人工合成抗菌药