濮阳市人民医院血液科濮阳市人民医院血液科张振江张振江李志春李志春以踝关节疼痛为首发表现的淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症一例报告基本资料基本资料姓名：田某某姓名：田某某性别：男性性别：男性 年龄：年龄：7272岁岁 职业：退休干部职业：退休干部 婚姻：已婚；婚姻：已婚；3 3子子1 1女女左踝部疼痛半年，加重左踝部疼痛半年，加重1月月主诉主诉 患患者者半半年年前前出出现现左左侧侧踝踝部部疼疼痛痛，活活动动受受限限，无无腰腰痛痛，无无发发热热，无无雷雷诺诺现现象象，曾曾给给予予中中药药洗洗敷敷患患处处，无无明明显显减减轻轻；病病情情逐逐渐渐加加重重，来来我我院院门门诊诊查查MRIMRI：左左踝踝关关节节骨骨质质信信号号异异常常，周周围围肌肌肉肉组组织织肿肿胀胀并并关关节节腔腔少少量量积积液液。4 4月月3 3日日门门诊诊以以“多多发发性性骨骨髓髓瘤瘤？”收住院。两便正常，精神饮食欠佳，体重无明显增减。收住院。两便正常，精神饮食欠佳，体重无明显增减。现病史现病史 1313年年前前因因“颈颈部部淋淋巴巴结结肿肿痛痛”曾曾做做颈颈部部淋巴结切除术，术后病理提示淋巴结切除术，术后病理提示“淋巴结炎淋巴结炎”。 余无异常。余无异常。既往史既往史个人史个人史烟（烟（-）酒（酒（-）过敏史：对过敏史：对“磺胺类磺胺类”药物过敏（皮肤溃烂）药物过敏（皮肤溃烂） 轻度贫血貌，全身浅表淋巴结无肿大，心肺无轻度贫血貌，全身浅表淋巴结无肿大，心肺无异常，肝脾肋下未触及。异常，肝脾肋下未触及。 左侧踝关节处轻度肿胀，内踝轻度叩压痛，行左侧踝关节处轻度肿胀，内踝轻度叩压痛，行走时疼痛难忍，不敢下地行走。走时疼痛难忍，不敢下地行走。查体查体 1.1.多发性骨髓瘤？多发性骨髓瘤？ 2.2.骨转移瘤？骨转移瘤？初步诊断初步诊断辅助检查辅助检查 血血常常规规：WBC WBC 5.75.710109 9/L/L，HbHb 94.0g/L94.0g/L，PLT PLT 24824810109 9/L/L。尿尿常常规规无无明明 显异常。显异常。 生化：生化：TP 86g/LTP 86g/L，ALB 33g/LALB 33g/L，GLO 53g/LGLO 53g/L。 PPDPPD试验：试验：阴性，结核抗体：阴性。阴性，结核抗体：阴性。 自身抗体：自身抗体：阴性。阴性。 肿瘤标记物：肿瘤标记物：均在正常范围。均在正常范围。辅助检查辅助检查X线检查线检查：头颅、胸椎、腰椎、骨盆骨质无明显改变。腹部腹部CT：肝脾无异常；腹膜后淋巴结无肿大。胸部胸部CT：双肺无异常；纵膈淋巴结无肿大。MRI：左踝关节骨质信号异常左踝关节骨质信号异常左踝关节骨质信号异常左踝关节骨质信号异常，周围肌肉组织肿胀并关节，周围肌肉组织肿胀并关节腔少量积液。腔少量积液。正常正常T1加权（患者与正常对照）加权（患者与正常对照）患者患者质子加权和脂肪抑制（患者与正常对照）质子加权和脂肪抑制（患者与正常对照）正常正常患者患者免免疫疫球球蛋蛋白白：IgM IgM 46.40g/L46.40g/L， IgA 0.43g/L， IgG 9.76g/L；KAP 6.99g/LKAP 6.99g/L，LAM 1.93g/L。22微球蛋白：微球蛋白：5280 ng/ml5280 ng/ml。血血清清免免疫疫固固定定电电泳泳：ELP上有一条M蛋白带，与抗IgM和抗K形成特异性反应沉淀带；尿本周蛋白：尿本周蛋白：弱阳性。辅助检查辅助检查免疫固定电泳扫描图片 4 4月月5 5日给予日给予左侧内踝疼痛部位骨髓穿刺左侧内踝疼痛部位骨髓穿刺骨骨髓髓象象提提示示：增增生生活活跃跃，淋淋巴巴细细胞胞比比例例明明显显增增高高，占占90%90%，以以成成熟熟小小淋淋巴巴细细胞胞为为主主，不不典典型型浆浆样样淋淋巴巴细细胞胞约约占占5%5%左左右右，此此类类细细胞胞胞胞浆浆丰丰富富，淡淡灰灰蓝蓝色色，无无颗颗粒粒，易易见见伪伪足足、空空泡泡，部部分分似似泡泡沫沫状状，核核染染色色质质致致密密、浓染，偏于一侧，可见双核；粒红两系增生受抑；全片未见巨核细胞。浓染，偏于一侧，可见双核；粒红两系增生受抑；全片未见巨核细胞。外周血片：淋巴细胞占外周血片：淋巴细胞占56%56%，偶见，偶见不典型浆样淋巴细胞不典型浆样淋巴细胞。辅助检查辅助检查骨髓骨髓血片血片血片血片骨髓骨髓4月月6日髂后骨髓穿刺及活检日髂后骨髓穿刺及活检骨骨髓髓涂涂片片：增生活跃，粒系占65%，红系占16%，淋巴细胞占17.5%，其中浆浆细细胞胞样样淋淋巴细胞约占巴细胞约占3%左右左右。辅助检查辅助检查髂后髂后辅助检查辅助检查免疫表型：免疫表型：可见约1.8%的CD19+CD10+幼稚B淋巴细胞染色体核型：46，XY,inv（9）（p11q13）c20辅助检查辅助检查辅助检查辅助检查骨骨髓髓活活检检：骨骨髓髓有有核核细细胞胞增增生生极极度度活活跃跃（95%）；粒粒系系以以偏偏成成熟熟细细胞胞为为主主，未未见见原原始始细细胞胞；红红系系以以中中晚晚幼幼为为主主，未未见见原原始始细细胞胞；巨巨核核细细胞胞数数量量在在正正常常范范围围，以以分分叶叶核核为为主主；小小淋淋巴巴细细胞胞单单一一、弥弥漫漫性性增增生生；骨骨髓髓间间质质见见灶灶性性纤纤维维化化。免免疫疫组组化化：CD5散散在在少少（+），CD38散散在在少少（+），CD23偶偶见见（+），CD43部部分分区区域域多多（+），CyclinD1（-），CD25（-），），ZAP-70少部分（少部分（+），），CD20广（广（+）。活检扫描图片 淋巴浆细胞淋巴瘤淋巴浆细胞淋巴瘤/ /华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症诊断诊断4 4月月1212日日：CHOPCHOP（CTX CTX 800mg 800mg d1d1，VDS VDS 3mg 3mg d1d1，THP 50mg d1THP 50mg d1，DexDex 15mg d1-5 15mg d1-5）方案化疗；）方案化疗；5 5月月3 3日日骨髓象：骨髓象：浆样淋巴细胞占浆样淋巴细胞占8%。治疗治疗5月4日FC（Flu50mgd1-3，CTX0.4d1-3）方案化疗。方案化疗。5月月24日再次来院复查，踝部疼痛明显减轻，可自行行走。日再次来院复查，踝部疼痛明显减轻，可自行行走。复查骨髓象（髂后）：复查骨髓象（髂后）：浆样淋巴细胞占浆样淋巴细胞占30%，而且形态较前，而且形态较前更典型。更典型。治疗治疗5月25日2-MG：4463ng/ml。IgMIgM 35.00g/L 35.00g/L， IgAIgA 0.51g/L 0.51g/L， IgGIgG 8.73g/L 8.73g/L；KAP 5.62g/LKAP 5.62g/L，LAM 1.69g/LLAM 1.69g/L。血血清清免免疫疫固固定定电电泳泳：ELPELP上上有有一一条条M M蛋蛋白白带带，与与抗抗IgMIgM和和抗抗K K形形成成特特异异性反应沉淀带；性反应沉淀带；尿本周蛋白：尿本周蛋白：阴性。阴性。治疗治疗5月月25日再次给予日再次给予FC（Flu50mgd1-3，CTX0.4d1-3）方案化疗。）方案化疗。目前患者病情稳定，回家休息。目前患者病情稳定，回家休息。治疗治疗淋淋巴巴浆浆细细胞胞性性淋淋巴巴瘤瘤（LPL）为为一一种种少少见见的的惰惰性性B细细胞胞淋淋巴巴瘤瘤，主主要要由由淋淋巴巴细细胞胞组组成成，同同时时含含有有浆浆细细胞胞样样淋淋巴巴细细胞胞或或典典型型的的浆浆细细胞胞。华华氏氏巨巨球球蛋蛋白白血血症症（WM）是是LPL的的一一个个亚亚型型，WM第第3次次国国际际研研讨讨会会提提出出的的诊诊断断标标准准是是：累累及及骨髓并伴有任意浓度的骨髓并伴有任意浓度的IgM单克隆免疫球蛋白血症的单克隆免疫球蛋白血症的LPL。讨论讨论一、定义一、定义多多见见于于老老年年人人，病病程程进进展展缓缓慢慢，常常有有贫贫血血、淋淋巴巴结结肿肿大大及及肝肝脾脾肿肿大大，很很少少有有溶溶骨骨性性改改变变，这这是是与与IgM型型多多发发性性骨骨髓髓瘤瘤重重要要鉴鉴别别点点之之一一。大大约约1520%的的病病例例发发生生结结外外浸浸润润，如如肺肺、胃胃肠肠道道、眼眼眶眶、唾唾液液腺腺、中中枢枢神神经经系系统统和和皮皮肤肤等等。该该患患者者以以踝踝关关节节疼疼痛痛为为首首发发表表现现就就诊诊，有有局局部部骨骨质质信信号号异异常常，但但无溶骨性改变。无溶骨性改变。讨论讨论二、临床表现二、临床表现血血象象常常呈呈贫贫血血，外外周周血血涂涂片片可可出出现现少少量量浆浆细细胞胞样淋巴细胞；红细胞常呈缗钱状排列。样淋巴细胞；红细胞常呈缗钱状排列。骨骨髓髓象象显显示示浆浆细细胞胞样样淋淋巴巴细细胞胞弥弥漫漫性性增增生生，常常伴有淋巴细胞、浆细胞、组织嗜碱细胞增多。伴有淋巴细胞、浆细胞、组织嗜碱细胞增多。血清免疫固定电泳血清免疫固定电泳可见单克隆可见单克隆IgM增高增高。讨论讨论三、实验室检查三、实验室检查免免疫疫表表型型：淋淋巴巴浆浆细细胞胞淋淋巴巴瘤瘤源源于于受受抗抗原原刺刺激激后后向向浆浆细细胞胞分分化化的的外外周周B淋淋巴巴细细胞胞。肿肿瘤瘤细细胞胞表表达达B细细胞胞相相关关抗抗原原（CD19,CD20,CD22,CD79），另另外外，CD5、CD10和和CD23均均(-) ， FMC7(+) ，BCL-2(+)，BCL-6(-)，PAX-5(+)，CD138(+)，CD38(+)。讨论讨论三、实验室检查三、实验室检查细胞遗传学：细胞遗传学：大约大约50%不伴单克隆不伴单克隆IgM血症的血症的LPL病例中病例中可检测到可检测到t(9;14),(p13;q32)。伴单克隆伴单克隆IgM血症的血症的LPL常见常见6q21-q23缺失。缺失。讨论讨论三、实验室检查三、实验室检查LPL的的诊诊断断应应结结合合临临床床表表现现和和病病理理学学所所见见，并并且且应应排除其他淋巴瘤的浆细胞样排除其他淋巴瘤的浆细胞样/浆细胞的变异型。浆细胞的变异型。血血清清中中存存在在单单克克隆隆IgM10g/L;骨骨髓髓内内浆浆细细胞胞样样淋淋巴细胞浸润巴细胞浸润(应活检应活检,骨穿可阴性骨穿可阴性)即可诊断即可诊断WM。讨论讨论四、诊断四、诊断本本病病主主要要与与IgM型型浆浆细细胞胞性性骨骨髓髓瘤瘤相相鉴鉴别别，IgM型型多多发发性性骨骨髓髓瘤瘤患患者者骨骨髓髓内内可可见见大大量量具具有有显显著著核核仁仁的的不典型浆细胞，且溶骨性损害、肾功能损伤常见。不典型浆细胞，且溶骨性损害、肾功能损伤常见。还还需需与与慢慢性性淋淋巴巴细细胞胞白白血血病病/小小淋淋巴巴细细胞胞淋淋巴巴瘤瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤等鉴别。套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤等鉴别。讨论讨论五、鉴别诊断五、鉴别诊断化疗是治疗本病的主要手段。化疗是治疗本病的主要手段。一一线线治治疗疗药药物物包包括括烷烷化化剂剂（如如苯苯丁丁酸酸氮氮芥芥）、核核苷苷类类似似物（氟达拉滨）、抗物（氟达拉滨）、抗CD20单抗（利妥昔单抗）。单抗（利妥昔单抗）。难难治治复复发发患患者者，可可以以应应用用新新药药，如如蛋蛋白白酶酶体体抑抑制制剂剂（硼硼替替佐佐米米，万万珂珂）、抗抗CD52单单抗抗、免免疫疫调调节节剂剂（沙沙利利度度胺胺或或雷利度胺）、干扰素、血浆置换等。雷利度胺）、干扰素、血浆置换等。讨论讨论六、治疗六、治疗常用治疗方案：常用治疗方案：苯苯丁丁酸酸氮氮芥芥6-8mg/m2d1-10+Pred40mg/m2d1-10，休休息息2-3周重复应用；有效率为周重复应用；有效率为70%左右。左右。FC（Flu25mg/m2d1-3+CTX800mgd1）方方案案，四四周周为为1疗程；有效率疗程；有效率90%左右。左右。该患者给予该患者给予CHOP方案化疗方案化疗1疗程及疗程及FC方案化疗方案化疗2疗程。疗程。讨论讨论六、治疗六、治疗美美罗罗华华375mg/m2d1+Flu25mg/m2d1-3+CTX800mgd1）方方案案，四四周周为为1疗疗程程；总总有有效效率率达达90%以以上上，其其中中完完全全缓解率达缓解率达15%-20%。不不能能耐耐受受化化疗疗的的患患者者也也可可单单用用美美罗罗华华375mg/m2d1，每每周一次，连用周一次，连用4周为一疗程；有效率周为一疗程；有效率50%左右。左右。晚期或耐药患者，也可试用晚期或耐药患者，也可试用R-CHOP、R-DICE等等。讨论讨论六、治疗六、治疗硼硼替替佐佐米米1.3mg/m2d1.4.8.11，连连续续8周周期期，总总有有效效率率85%左左右右。硼硼替佐米联合地塞米松、美罗华的总有效率可达替佐米联合地塞米松、美罗华的总有效率可达96%。抗抗CD52单单抗抗初初始始3天天分分别别给给予予3mg、10mg、30mg静静脉脉注注射射，之之后后每周每周3次至次至12周，总反应率为周，总反应率为76%。沙沙利利度度胺胺50-200mg/d+地地塞塞米米松松40mgqw+克克拉拉霉霉素素250-500mgbid，小样本观察总有效率在，小样本观察总有效率在20%-83%之间。之间。讨论讨论六、治疗六、治疗临临床床病病程程呈呈惰惰性性，中中位位总总体体生生存存时时间间（OS）为为5年年。年年龄龄、血血红红蛋蛋白白浓浓度度、血血清清白白蛋蛋白白和和2-微微球球蛋蛋白白是是影影响响预预后后的的重重要要因因素素。一一般般认认为为经经治治疗疗可可获获缓缓解解但但不不能能治治愈愈。少少数数病病例例可可发发生生向向弥弥漫漫大大B细细胞胞淋巴瘤转化，预后差。淋巴瘤转化，预后差。讨论讨论七、预后七、预后该该患患者者以以踝踝关关节节疼疼痛痛为为首首发发表表现现收收住住我我科科，影影像像学学检检查查发发现现踝踝关关节节周周围围骨骨质质信信号号异异常常，内内踝踝骨骨髓髓穿穿刺刺发发现现大大量量淋淋巴巴细细胞胞，并并有有少少量量浆浆细细胞胞样样淋淋巴巴细细胞胞，进进一一步步给给予予髂髂后后骨骨髓髓穿穿刺刺涂涂片片、活活检检、免免疫疫分分型型及及免免疫疫固定电泳等检查，明确诊断为该病。固定电泳等检查，明确诊断为该病。有有肿肿大大淋淋巴巴结结者者应应给给予予淋淋巴巴结结活活检检，无无淋淋巴巴结结肿肿大大者者给给予予骨骨髓髓活活检检有有非常重要的作用。非常重要的作用。病变部位骨髓局部穿刺对某些特殊患者的诊断非常必要。病变部位骨髓局部穿刺对某些特殊患者的诊断非常必要。讨论讨论问题问题该患者经化疗，症状缓解，局部疼痛减轻，但骨髓检查提该患者经化疗，症状缓解，局部疼痛减轻，但骨髓检查提示示浆细胞样淋巴细胞比例逐渐升高浆细胞样淋巴细胞比例逐渐升高，形态更为典型，如何，形态更为典型，如何解释？解释？诊断是否正确？是否需要进一步检查？诊断是否正确？是否需要进一步检查？下步治疗方案如何选择？如果骨髓及蛋白电泳结果缓解，下步治疗方案如何选择？如果骨髓及蛋白电泳结果缓解，如何巩固治疗及维持治疗？如何巩固治疗及维持治疗？