红细胞葡萄糖红细胞葡萄糖-6-磷磷酸脱氢酶缺乏症酸脱氢酶缺乏症n n n n 儿科儿科 王军王军概述概述 红细胞葡糖糖红细胞葡糖糖-6-6-磷酸脱氢酶磷酸脱氢酶(G-6-PD)(G-6-PD)缺乏是一种遗传性溶缺乏是一种遗传性溶血性疾病。本病分布于世界各地，估计全世界约有血性疾病。本病分布于世界各地，估计全世界约有2 2亿人亿人患有患有G-6-PDG-6-PD缺陷，但各地区、各民族间的发病率差异很大、缺陷，但各地区、各民族间的发病率差异很大、高发地区为地中海沿岸国家、东印度、菲律宾、巴西和古高发地区为地中海沿岸国家、东印度、菲律宾、巴西和古巴等。在我国，此病主要见于长江流域及其以南各省（自巴等。在我国，此病主要见于长江流域及其以南各省（自治区），以四川、广东、广西、云南、福建、等省（自治治区），以四川、广东、广西、云南、福建、等省（自治区）的发病率较高，北方地区较为少见。区）的发病率较高，北方地区较为少见。3 3岁以下患者占岁以下患者占7070，男性占，男性占9090。成人患者比较少见，但也有少数病人。成人患者比较少见，但也有少数病人至中年或老年才首次发病。由于至中年或老年才首次发病。由于G6PDG6PD缺乏属遗传性，所缺乏属遗传性，所以以4040以上的病例有家族史。本病常发生于初夏蚕豆成熟以上的病例有家族史。本病常发生于初夏蚕豆成熟季节。绝大多数病人因进食新鲜蚕豆而发病。本病因南北季节。绝大多数病人因进食新鲜蚕豆而发病。本病因南北各地气候不同而发病有迟有早。各地气候不同而发病有迟有早。遗传学遗传学n n本病为本病为X X连锁不完全显性遗传病。连锁不完全显性遗传病。G-6-PDG-6-PD基因位基因位于于Xq28,Xq28,男性的发病率高于女性。杂合子具有不同男性的发病率高于女性。杂合子具有不同的表现度，男性杂合子和女性纯合子均发病；女的表现度，男性杂合子和女性纯合子均发病；女性杂合子亦可发病，取决于其缺乏性杂合子亦可发病，取决于其缺乏G-6-PDG-6-PD的红细的红细胞数量在细胞群中所占的比例，在临床上有不同胞数量在细胞群中所占的比例，在临床上有不同的表现度，故称之为不完全显性。按照的表现度，故称之为不完全显性。按照WHOWHO标准标准化的生化方法研究，迄今已发现化的生化方法研究，迄今已发现400400多种多种G-6-PDG-6-PD变变异型，其中有异型，其中有2020多种能发生溶血，其余的则酶活多种能发生溶血，其余的则酶活力正常，且无临床症状。正常白种人和黄种人的力正常，且无临床症状。正常白种人和黄种人的G-6-PDG-6-PD为为B B型，正常黑种人约型，正常黑种人约30%30%为为A+A+型。我国型。我国人中已发现的变异型达人中已发现的变异型达4040种以上，如香港型、广种以上，如香港型、广州型、台湾客家型等。州型、台湾客家型等。遗传学遗传学n n根据酶活性和临床表现可将根据酶活性和临床表现可将G-6-PDG-6-PD分为分为5 5大类：大类：酶活性严重缺乏伴有代偿性慢性溶血，这一类酶活性严重缺乏伴有代偿性慢性溶血，这一类属非球形细胞溶血性贫血，其酶活性几乎为属非球形细胞溶血性贫血，其酶活性几乎为0 0，无，无诱因亦可发生慢性溶血，我国人中的香港型属于诱因亦可发生慢性溶血，我国人中的香港型属于此类；此类；酶活性严重缺乏（正常的酶活性严重缺乏（正常的10%10%），摄），摄食蚕豆或服用伯氨喹琳类药物可诱发溶血，我国食蚕豆或服用伯氨喹琳类药物可诱发溶血，我国人的台湾型属于此类；人的台湾型属于此类；酶活性轻度至中度缺乏酶活性轻度至中度缺乏（正常的（正常的10%-60%10%-60%），伯氨喹琳类药物可致溶血，），伯氨喹琳类药物可致溶血，我国人的广州型属于此类；我国人的广州型属于此类；酶活性轻度降低或酶活性轻度降低或正常，（正常的正常，（正常的60%-100%60%-100%），一般不发生溶血，），一般不发生溶血，正常人的正常人的A A和和B B型属于此类；型属于此类；酶活性增高，此类酶活性增高，此类极为罕见，且无临床症状。极为罕见，且无临床症状。发病机制发病机制n n本病发生溶血的机制尚未完全明了。本病发生溶血的机制尚未完全明了。n n服用氧化性药物（如伯氨喹啉）诱发溶血的机制服用氧化性药物（如伯氨喹啉）诱发溶血的机制n nG-6-PDG-6-PD是红细胞葡萄糖磷酸戊糖旁路代谢中所必需的脱氢是红细胞葡萄糖磷酸戊糖旁路代谢中所必需的脱氢酶，它使酶，它使6-6-磷酸葡萄糖释出磷酸葡萄糖释出H+H+，从而使辅酶，从而使辅酶 （NADPNADP）还原成还原型辅酶还原成还原型辅酶 （NADPH NADPH ）。）。 NADPHNADPH是红细胞内是红细胞内抗氧化的重要物质，它能使红细胞内的氧化型谷胱甘肽抗氧化的重要物质，它能使红细胞内的氧化型谷胱甘肽（GSSGGSSG）还原成还原型谷胱甘肽（）还原成还原型谷胱甘肽（GSHGSH）和维持过氧化）和维持过氧化氢酶（氢酶（Cat)Cat)的活性。的活性。 G-6-PDG-6-PD缺乏时，缺乏时， NADPHNADPH生成不足，生成不足，GSHGSH和和CatCat减少，因此，机体受到氧化性物质侵害时，氧减少，因此，机体受到氧化性物质侵害时，氧化作用产生的化作用产生的H H2 2O O2 2不能被及时还原成水，过多的不能被及时还原成水，过多的H H2 2O O2 2导致导致HbHb变性、沉淀，形成不溶的变性珠蛋白小体沉积于红细胞变性、沉淀，形成不溶的变性珠蛋白小体沉积于红细胞膜上，改变了红细胞膜的电荷、形态及变形性；过多的膜上，改变了红细胞膜的电荷、形态及变形性；过多的H H2 2O O2 2亦作用于含亦作用于含-SH-SH的膜蛋白和酶蛋白，膜脂质成分也发的膜蛋白和酶蛋白，膜脂质成分也发生变化。上述作用最终造成红细胞膜的氧化损伤和溶血。生变化。上述作用最终造成红细胞膜的氧化损伤和溶血。发病机制发病机制n n蚕豆诱发溶血的机制n n蚕豆浸液中含有多巴、多巴胺、蚕豆嘧啶类、异脲咪等类似氧化剂物质，可能与蚕豆病的发病有关，但很多G-6-PD缺乏者在进食蚕豆后并不一定发病，故认为还有其他因素参与，尚有待于进一步研究。临床表现临床表现n n患者在进食蚕豆后数小时至一天内突然发病，前驱期主要患者在进食蚕豆后数小时至一天内突然发病，前驱期主要表现为不适、厌食、精神疲倦、低热、眩晕、恶心、烦躁、表现为不适、厌食、精神疲倦、低热、眩晕、恶心、烦躁、口渴、胸闷、腹痛，继之出现黄疸、贫血、血红蛋白尿，口渴、胸闷、腹痛，继之出现黄疸、贫血、血红蛋白尿，尿呈酱油色，此后体温升高，倦怠乏力加重，可持续尿呈酱油色，此后体温升高，倦怠乏力加重，可持续3 3日日左右。与溶血性贫血出现的同时，出现呕吐、腹泻和腹痛左右。与溶血性贫血出现的同时，出现呕吐、腹泻和腹痛加剧，肝脏肿大，肝功能异常，约加剧，肝脏肿大，肝功能异常，约50%50%患者脾大。严重病患者脾大。严重病例可见昏迷、惊厥和急性肾衰竭，若急救不及时常于例可见昏迷、惊厥和急性肾衰竭，若急救不及时常于1 12 2日内死亡。轻者出现上述症状后可自愈。临床上主要症状日内死亡。轻者出现上述症状后可自愈。临床上主要症状和体征为面色苍白、轻度黄疽、尿呈红茶色或酱油色、肝和体征为面色苍白、轻度黄疽、尿呈红茶色或酱油色、肝脾肿大等；重者如不及时抢救或处理不恰当，可因循环衰脾肿大等；重者如不及时抢救或处理不恰当，可因循环衰竭而死亡。竭而死亡。临床表现临床表现n n根据诱发溶血的不同，可分为以下根据诱发溶血的不同，可分为以下5 5种临床类型种临床类型n n伯氨喹琳型药物性溶血性贫血伯氨喹琳型药物性溶血性贫血n n是由于服用某些具有氧化特性的药物而引起的急性溶血。是由于服用某些具有氧化特性的药物而引起的急性溶血。此类药物包括：抗疟药（伯氨喹琳、奎宁等），镇痛退热此类药物包括：抗疟药（伯氨喹琳、奎宁等），镇痛退热药（安替比林、非那西汀），硝基呋喃类（呋喃西林、呋药（安替比林、非那西汀），硝基呋喃类（呋喃西林、呋喃唑酮），磺胺类药，砜类药（噻唑砜等），萘，苯胺，喃唑酮），磺胺类药，砜类药（噻唑砜等），萘，苯胺，维生素维生素K3K3、K4K4，奎尼丁、丙磺舒、川连、腊梅花等。常，奎尼丁、丙磺舒、川连、腊梅花等。常于服药后于服药后1-31-3天出现急性血管内溶血。有头晕、厌食、恶天出现急性血管内溶血。有头晕、厌食、恶心、呕吐、乏力等症状，继而出现黄疸、血红蛋白尿，溶心、呕吐、乏力等症状，继而出现黄疸、血红蛋白尿，溶血严重者可出现少尿、无尿、酸中毒和急性肾功能衰竭、血严重者可出现少尿、无尿、酸中毒和急性肾功能衰竭、溶血呈自限性是本病的特点，轻症的溶血持续溶血呈自限性是本病的特点，轻症的溶血持续1-21-2天或天或1 1周周左右，临床症状逐渐改善而自愈。左右，临床症状逐渐改善而自愈。临床表现临床表现n n蚕豆病n n常见于小于10岁小儿，男孩多见，常在蚕豆成熟季节流行，进食蚕豆或蚕豆制品（如粉丝）均可致病，母亲食蚕豆后哺乳可使婴儿发病。通常于进食蚕豆或其制品后24-48小时内发病，表现为急性血管内溶血，其临床表现与伯氨喹琳型药物性溶血相似。临床表现临床表现n n新生儿黄疸n n在G-6-PD缺乏高发地区由G-6-PD缺乏引起的新生儿黄疸并不少见。感染、病理产、缺氧、给新生儿哺乳的母亲服用氧化性药物、或新生儿穿戴有樟脑丸气味的衣服等均可诱发溶血，但也有不少病例无诱因可查。主要症状为苍白、黄疸，大多于出生2-4天后达高峰，半数患儿可有肝脾大。贫血大多为轻度或中度。血清胆红素含量升高，重者可导致胆红素脑病。临床表现临床表现n n感染诱发的溶血感染诱发的溶血n n细菌、病毒感染如沙门氏菌感染、细菌性肺炎、病毒性肝细菌、病毒感染如沙门氏菌感染、细菌性肺炎、病毒性肝炎和传染性单核细胞增多症等均可诱发炎和传染性单核细胞增多症等均可诱发G-6-PDG-6-PD缺乏者发生缺乏者发生溶血，一般于感染后几天之内突然发生溶血，溶血程度大溶血，一般于感染后几天之内突然发生溶血，溶血程度大多较轻，黄疸多不显著。多较轻，黄疸多不显著。n n先天性非球形细胞性溶血性贫血先天性非球形细胞性溶血性贫血(CNSHA)(CNSHA)n n可分为两型：磷酸已糖旁路中酶的缺陷所致者称为可分为两型：磷酸已糖旁路中酶的缺陷所致者称为 型，型，其中以其中以G-6-PDG-6-PD缺乏所致者较为常见；糖无氧酵解通路中酶缺乏所致者较为常见；糖无氧酵解通路中酶缺乏所致者称为缺乏所致者称为 型，以丙酮酸激酶缺乏较为常见。型，以丙酮酸激酶缺乏较为常见。 型患型患者自幼年起出现慢性溶血性贫血，表现为贫血、黄疸、脾者自幼年起出现慢性溶血性贫血，表现为贫血、黄疸、脾肿大；可因感染或服药而诱发急性溶血。肿大；可因感染或服药而诱发急性溶血。实验室检查实验室检查n n红细胞红细胞G-6-PDG-6-PD缺乏的筛选试验缺乏的筛选试验n n高铁血红蛋白还原试验：正常还原率高铁血红蛋白还原试验：正常还原率0.750.75；中间型为中间型为0.74-0.310.74-0.31；显著缺乏者；显著缺乏者0.300.30。此试验可。此试验可出现假阳性或假阴性，故应配合其他相关试验室出现假阳性或假阴性，故应配合其他相关试验室检查。检查。n n荧光斑点试验：荧光斑点试验： NADPHNADPH在波长在波长340nm340nm紫外线激紫外线激发下可见荧光；缺乏发下可见荧光；缺乏G-6-PDG-6-PD的红细胞因的红细胞因NADPHNADPH减减少，故荧光减弱或不发光。正常少，故荧光减弱或不发光。正常10min10min内出现荧光；内出现荧光；中间型者中间型者10-30min10-30min出现荧光；严重缺乏者出现荧光；严重缺乏者30min30min内内扔不出现荧光。扔不出现荧光。n n硝基四氮唑蓝（硝基四氮唑蓝（NBTNBT）纸片法：正常滤纸片呈）纸片法：正常滤纸片呈紫蓝色，中间型呈淡蓝色，显著缺乏者呈红色。紫蓝色，中间型呈淡蓝色，显著缺乏者呈红色。实验室检查实验室检查n n红细胞G-6-PD活性测定n n这是特异性的直接诊断方法，正常值随测定方法而不同。n n近年来开展G-6-PD/6-磷酸葡糖糖脱氢酶（6-PGD）比值测定正常为1.00-1.67（脐血正常为1.10-2.30）n n变性珠蛋白小体生成试验（Heinz小体）生成试验 在溶血时阳性细胞0.05；溶血停止时呈阴性。诊断要点诊断要点n n有家族史或既往类似发作时。有家族史或既往类似发作时。n n有溶血性贫血的表现：出现黄疸、苍白、肝脾有溶血性贫血的表现：出现黄疸、苍白、肝脾大、畏寒、发热、血红蛋白尿。严重者神志不清，大、畏寒、发热、血红蛋白尿。严重者神志不清，循环衰竭和急性肾功衰。循环衰竭和急性肾功衰。n n诱发因素为发病前数小时至诱发因素为发病前数小时至15d15d有进食过蚕豆或有进食过蚕豆或蚕豆制品，通常于进食蚕豆或其制品后蚕豆制品，通常于进食蚕豆或其制品后24-48h24-48h内内发病，亦有服用氧化性药物（如磺胺类、水杨酸发病，亦有服用氧化性药物（如磺胺类、水杨酸制剂等），含萘制品接触史或感染史，新生儿还制剂等），含萘制品接触史或感染史，新生儿还可因缺氧，母亲服用上述食物或药物后哺乳而致可因缺氧，母亲服用上述食物或药物后哺乳而致发病。发病。n n实验室检查实验室检查鉴别诊断鉴别诊断n n新生儿新生儿ABOABO溶血症溶血症 血型不合，母亲多为血型不合，母亲多为O O型血，新生型血，新生儿儿A A或或B B型，血清特异性血型抗体检查有助于诊断。型，血清特异性血型抗体检查有助于诊断。n n红细胞丙酮酸激酶缺陷红细胞丙酮酸激酶缺陷 常染色体隐性遗传，丙酮酸激常染色体隐性遗传，丙酮酸激酶筛选试验（荧光斑点试验）阳性，丙酮酸激酶定量测定酶筛选试验（荧光斑点试验）阳性，丙酮酸激酶定量测定活性降低。活性降低。n n不稳定血红蛋白病不稳定血红蛋白病 本病包括本病包括HbHHbH病，亦可因服用伯氨病，亦可因服用伯氨喹啉型药物诱发与喹啉型药物诱发与G-6-PDG-6-PD缺乏症相似的急性溶血性贫血。缺乏症相似的急性溶血性贫血。但该病病人的不稳定血红蛋白筛选试验阳性，血红蛋白电但该病病人的不稳定血红蛋白筛选试验阳性，血红蛋白电泳可见泳可见HbHHbH等可资鉴别。等可资鉴别。n n免疫性溶血性贫血免疫性溶血性贫血 某些药物（如奎宁等）可诱发免疫某些药物（如奎宁等）可诱发免疫性溶血性贫血，该病直接性溶血性贫血，该病直接CoombsCoombs、间接、间接CoombsCoombs试验阳性试验阳性可资鉴别。可资鉴别。治疗治疗n n一般治疗一般治疗n n避免感染，禁止使用抗疟药、奎尼丁、磺胺类、避免感染，禁止使用抗疟药、奎尼丁、磺胺类、解痉镇痛药、硝基呋喃类、维生素解痉镇痛药、硝基呋喃类、维生素K3K3和和K4K4等药物，等药物，避免食用蚕豆，避免使用樟脑丸。在急性溶血期避免食用蚕豆，避免使用樟脑丸。在急性溶血期间应供给足够水分。间应供给足够水分。n n药物治疗药物治疗n n如无溶血不需治疗，出现溶血时给予补液，注意如无溶血不需治疗，出现溶血时给予补液，注意水电解质平衡机肾功能衰竭，特别应注意补充碳水电解质平衡机肾功能衰竭，特别应注意补充碳酸氢钠，防止血红蛋白在肾小管中形成管型，防酸氢钠，防止血红蛋白在肾小管中形成管型，防止肾功能衰竭，纠正酸中毒。止肾功能衰竭，纠正酸中毒。5%5%碳酸氢钠碳酸氢钠3-3-5ml/kg5ml/kg静滴。短程使用氢化可的松静滴，可减少静滴。短程使用氢化可的松静滴，可减少红细胞的破坏。红细胞的破坏。治疗治疗n n输血输血n n应输入应输入G-6-PDG-6-PD正常的供者血液。正常的供者血液。Hb70-90g/l,Hb70-90g/l,血红蛋白尿减血红蛋白尿减轻，可暂时不输血，观察轻，可暂时不输血，观察48h48h。Hb90g/lHb90g/l，血红蛋白尿依，血红蛋白尿依旧存在，暂不输血，观察至血红蛋白尿消失。血红蛋白尿旧存在，暂不输血，观察至血红蛋白尿消失。血红蛋白尿存在或存在或HbHb70g/l70g/l，应立即输血。输血量可通过以下公式计，应立即输血。输血量可通过以下公式计算：输血量算：输血量(ml) (ml) (100g/l(100g/l病儿血红蛋白量）病儿血红蛋白量） 体重体重（kgkg）0.30.3。由于溶血有自限性，一般输血。由于溶血有自限性，一般输血1-21-2次即可。次即可。n n新生儿：所需全血量新生儿：所需全血量(ml) (ml) 体重（体重（kg) (kg) (预期达到血红蛋预期达到血红蛋白值实际血红蛋白量）白值实际血红蛋白量）66或或3 3（6ml6ml血或血或3ml3ml压缩红细胞压缩红细胞可提高血红蛋白可提高血红蛋白1g1g）n n肾功能衰竭肾功能衰竭n n密切观察尿量，若尿量密切观察尿量，若尿量100ml/24h100ml/24h，应警惕急性肾功能，应警惕急性肾功能衰竭的可能。此时，要严格控制补液量和速度，衰竭的可能。此时，要严格控制补液量和速度，20-20-30ml/(kg.d)30ml/(kg.d)，以防发生肺水肿及心力衰竭。同时可用低分，以防发生肺水肿及心力衰竭。同时可用低分子右旋糖酐子右旋糖酐10ml/10ml/（kg.kg.次），静滴，改善微循环。若无尿次），静滴，改善微循环。若无尿伴高血钾时，应行血液透析或腹膜透析。伴高血钾时，应行血液透析或腹膜透析。临床经验临床经验n n观察内容观察内容n n急性血管内溶血时，起病急、进展迅速，在病程中须注意急性血管内溶血时，起病急、进展迅速，在病程中须注意三个问题：三个问题：溶血是否被控制；溶血是否被控制；贫血是否得到了改善；贫血是否得到了改善；有无并发症发生。观察患儿的面色、黄疸的进展情况，有无并发症发生。观察患儿的面色、黄疸的进展情况，有无酱油样尿，记录有无酱油样尿，记录24h24h出入量，定时检测血压、心率、出入量，定时检测血压、心率、呼吸，监测呼吸，监测HbHb、黄疸指数，注意有无肾功能衰竭、心功能、黄疸指数，注意有无肾功能衰竭、心功能衰竭、衰竭、shookshook等并发症的发生。观察诱因去除后，溶血是等并发症的发生。观察诱因去除后，溶血是否自行停止。否自行停止。n n在治疗病毒性心肌炎等疾病时，常使用大剂量在治疗病毒性心肌炎等疾病时，常使用大剂量VitCVitC。在。在平时无明显表现的平时无明显表现的G-6-PDG-6-PD缺陷症患儿，一次应用维生素缺陷症患儿，一次应用维生素C C5g5g静滴，可诱发溶血。因此平时应用大剂量静滴，可诱发溶血。因此平时应用大剂量VitCVitC不应不应5g5g。对应用维生素。对应用维生素C C静滴后发生黄疸的患儿，应怀疑有静滴后发生黄疸的患儿，应怀疑有G-G-6-PD6-PD缺陷症的可能。缺陷症的可能。预防预防n n在在G-6-PDG-6-PD缺陷高发地区，应进行群体缺陷高发地区，应进行群体G-6-PDG-6-PD缺乏缺乏症的普查；已知为症的普查；已知为G-6-PDG-6-PD缺乏者，应避免进食蚕缺乏者，应避免进食蚕豆及其制品，忌服有氧化作用的药物，并加强对豆及其制品，忌服有氧化作用的药物，并加强对各种感染的预防。各种感染的预防。n n夫妇双方或任一方有夫妇双方或任一方有G-6-PDG-6-PD缺乏者，孕母于产前缺乏者，孕母于产前2-42-4周每晚服苯巴比妥周每晚服苯巴比妥30-60mg30-60mg，可减少新生儿黄，可减少新生儿黄疸。分娩时取脐血做疸。分娩时取脐血做G-6-PDG-6-PD缺乏症的筛查。母产缺乏症的筛查。母产前及婴儿忌用氧化性药物或使用樟脑丸储存衣服，前及婴儿忌用氧化性药物或使用樟脑丸储存衣服，孕母忌吃蚕豆及蚕豆制品。孕母忌吃蚕豆及蚕豆制品。谢谢！谢谢！ 敬请指正