肺癌的免疫治疗新药篇1 肺癌治疗的现状为什么需要肿瘤免疫（I-O）治疗？什么是肿瘤免疫（I-O）治疗？肿瘤免疫（I-O）治疗的不良反应主要内容22024/8/20CancerStatistics,2017.CACancerJClin2017:00;00-00是目前常见的恶性肿瘤全球肺癌的发病率（2017）肺&支气管32024/8/20按组织病理学分类：NSCLC&SCLC85%的肺癌为非小细胞肺癌（NSCLC）15%的肺癌为小细胞肺癌（SCLC）腺癌鳞癌神经内分泌癌（小细胞癌，大细胞神经内分泌癌，类癌，DIPNCH）大细胞癌腺鳞癌肉瘤样癌涎腺型癌其他不能分类的癌（淋巴上皮瘤样癌和NUT癌）肺癌WHO病理分类（2015）腺癌鳞癌大细胞癌其它未分类40%20%10% to 15%25% to 30%非小细胞肺癌构成比ReviewedinHirsch,JTO2008AmericanCancerSocietydatabase.42024/8/20廖美琳.肺部肿瘤学2008:P275.化疗手术放疗靶向治疗NSCLC的治疗方法：多学科综合治疗52024/8/205年生存率NSCLC47%-50%SCLC21%-38%I期IV期NSCLC2%SCLC1%肺癌的5年生存率：NSCLC&SCLC62024/8/20占癌症死亡原因的第一位全球每天有超过4000人因肺癌死亡，平均每分钟有3人死于肺癌2，其中就有1个是中国人3。1.CancerStatistics,2017.CACancerJClin2017:00;00-002.WorldHealthOrganizationInternationalAgencyforResearchonCancerWebsite.“EstimatedIncidence,MortalityandPrevalenceWorldwidein2012.”3.WanqingChen,CancerstatisticsinChina,2015,CA:aCancerJournalforClinicians,2016;66:115-132全球肺癌的死亡率（2017）肺&支气管72024/8/20百分率%2014年肿瘤登记年报全 国 新 发 肺 癌 60.59万 （ 男 性41.63万，女性18.96万），占恶性肿瘤新发病例的19.59%肺癌死亡人数为48.66万（男性33.68万，女性16.62万），占恶性肿瘤死因24.87%发病率与死亡率（气管、支气管、肺）数据来源：中国肿瘤登记年报（2004,2008-2012版)逐年升高，占恶性肿瘤发病率与死亡率首位中国肺癌的发病率及死亡率82024/8/20肺癌治疗的现状为什么需要肿瘤免疫（I-O）治疗？什么是肿瘤免疫（I-O）治疗？肿瘤免疫（I-O）治疗的不良反应主要内容长按二维码关注免费获取全套课程92024/8/20传统治疗方式的特点及局限1.直接作用于肿瘤本身2.治疗相关毒性反应重3.患者的耐受性，体力状态评分用细胞毒性药物治疗阻止癌细胞增长识别并直接攻击癌细胞利用放射线摧毁癌细胞一把无形的手术刀通过外科手术切除肿瘤减少癌细胞或改善患者症状传统治疗方式化疗靶向治疗放疗手术为什么需要I-O治疗？102024/8/20把身体比作一个花园为什么需要I-O治疗？112024/8/20把身体比作一个花园手术可以铲除一大片杂草及周围的土壤，有时会对好的植物构成干扰，并残留一些杂草根化疗好比在整个花园喷洒除草剂。这种方法也许未必能杀死所有杂草，同时也可能损害部分好的植物靶向治疗好比直接对杂草喷洒除草剂。但好的植物仍然有可能受到损害放疗好比使用放大镜针对杂草增强阳光照射，从而使杂草干枯。但这种方法有时候也会损伤一些好的植物。为什么需要I-O治疗？122024/8/20I-O治疗:往土壤里添加除草肥料，改善土壤环境1.与其他传统方法不同，免疫治疗好比往土壤里添加除草肥料2.这种肥料能够使土壤肥沃，帮助控制杂草，继而使花园恢复健康。但是土壤中肥料过多可能会对花园造成损害。为什么需要I-O治疗？132024/8/20靶向治疗化疗手术放疗免疫治疗直接作用于肿瘤细胞免疫杀伤改善肿瘤微环境晚期肺癌为什么需要I-O治疗？肺癌治疗的现状为什么需要肿瘤免疫（I-O）治疗？什么是肿瘤免疫（I-O）治疗？肿瘤免疫（I-O）治疗的不良反应主要内容152024/8/20“战士”“武器”人体免疫系统的作用？162024/8/20中枢免疫器官外周免疫器官免疫器官和组织172024/8/20淋巴细胞免疫细胞： 参与免疫应答或与免疫应答相关的细胞免疫细胞-“战士”182024/8/20由活化的免疫细胞产生的效应分子抗体细胞因子：如白介素，干扰素等免疫细胞表面膜分子免疫分子-“武器”192024/8/20http:/thehealthykey.com/?p=562过度不足：维持机体内环境稳定人体免疫系统的作用？202024/8/20肿瘤是基因突变所导致的疾病外因：环境内因：遗传易感http:/thehealthykey.com/?p=562免疫平衡免疫逃逸什么是I-O治疗？212024/8/20Lung Cancer ImmunotherapyPresentedByAlexanderSpiraat2015ASCOAnnualMeetingAlexandrovLBetal,Nature500:415421,2013Highratesofsomaticmutationsinlungcancer各个肿瘤的突变负荷222024/8/20CD8+T细胞免疫监视理论“把肿瘤的特征告诉免疫细胞”“免疫细胞执行任务杀死肿瘤”什么是I-O治疗？232024/8/20免疫平衡免疫逃逸Dunn,GP,etal.Immunity2004;21:137-48免疫清除免疫平衡免疫逃避每天都有细胞癌变，但大多可被免疫监视清除；当突变细胞逃逸免疫监控时，就形成肿瘤什么是I-O治疗？242024/8/20CD8+T细胞免疫逃避理论肿瘤微环境富集大量免疫抑制因子“免疫细胞不认识肿瘤”“免疫细胞被肿瘤麻痹”什么是I-O治疗？252024/8/20ChenandMellmanetal.CancerCell.2013免疫原性细胞死亡抗原识别和处理抗原递呈T细胞迁移T细胞的完全活化和识别杀灭肿瘤T细胞浸润肿瘤抗肿瘤免疫反应循环“让免疫细胞更明显的识别肿瘤”“保护免疫细胞不被麻痹”什么是I-O治疗？262024/8/20主动直接作用于免疫系统被动（获得性）靶向肿瘤，基于免疫机制抗击肿瘤抗原依赖非抗原依赖抗肿瘤单抗免疫细胞输注治疗性疫苗调节T细胞功能强化免疫细胞功能细胞因子多肽疫苗DC疫苗异基因全细胞疫苗CTLA-4抑制剂PD-1/PD-L1抑制剂肿瘤免疫辅助BavituximabEGFRInhibitorIMMU-132过继性细胞输注（CAR-T）肿瘤免疫治疗分类和方法什么是I-O治疗？272024/8/20IL-2促进活化后的T细胞扩增IFN-促进CD4+T细胞向Th1分化，辅助活化CD8+T细胞胸腺肽1（日达仙）调节树突状细胞和T细胞的功能T细胞活化日达仙作用机制免疫调节剂工作原理什么是I-O治疗？282024/8/20采用蛋白、多肽及基因的手段提供肿瘤抗原联合应用佐剂或细胞因子帮助T细胞的活化、增殖和分化提供树突状细胞增强抗原免疫原性T细胞活化肿瘤疫苗工作原理什么是I-O治疗？292024/8/20Doung,etal.MolImmunology,2015过继性T细胞疗法（CAR-T）：对实体肿瘤治疗效果微弱肿瘤血管和基质阻碍T细胞浸润实体瘤肿瘤微环境中的免疫抑制性细胞和因子抑制T细胞活性实体肿瘤的异质性T细胞改造-“告诉T细胞肿瘤长什么样”什么是I-O治疗？302024/8/20主动直接作用于免疫系统被动（获得性）靶向肿瘤，基于免疫机制抗击肿瘤抗原依赖非抗原依赖抗肿瘤单抗免疫细胞输注治疗性疫苗调节T细胞功能强化免疫细胞功能细胞因子多肽疫苗DC疫苗异基因全细胞疫苗CTLA-4抑制剂PD-1/PD-L1抑制剂肿瘤免疫辅助BavituximabEGFRInhibitorIMMU-132过继性细胞输注（CAR-T）肿瘤免疫治疗分类和方法什么是I-O治疗？312024/8/20PardollDM.NatureRevCancer2012;12(4):252-264.TengMW.L.etal.CancerRes,2015,75:2139-2145代表药物：Ipilimumab抗CTLA4抗体CTLA4通路PD1通路代表药物：Nivolumab，MK-3475抗PD1抗体MPDL3280A抗PDL1抗体（Pembrolizumab)免疫检查点PD-1：调控T细胞的效应功能免疫检查点CTLA-4和IDO：主要调控T细胞的分化肿瘤免疫新时代：免疫检查点（checkpoint）抑制剂主要针对两个通路什么是I-O治疗？322024/8/20科学解读：正常抗肿瘤方式1肿瘤细胞释放肿瘤抗原抗原呈递细胞接收信号向T细胞传递信号T细胞被活化T细胞消灭肿瘤细胞科学解读：恢复抗肿瘤能力1I-O治疗阻断肿瘤细胞表面的PD-L1与T细胞表面的PD-1结合，T细胞被重新激活，识别并抗击肿瘤。科学解读：失去抗肿瘤能力1肿瘤细胞表面的PD-L1与T细胞表面的PD-1结合，T细胞失去活性，无法识别并抗击肿瘤。免疫检查点（checkpoint）抑制剂作用机制（以PD1为例）什么是I-O治疗？332024/8/201.Chen,etal.2012;2.Paterson,etal.20113.Yang,etal.2011;4.Brahmer,etal.2012XXXX抗PD-L1抗PD-1PD-1PD-1B7.1PD-L1PD-L2肿瘤细胞PD-L1T细胞B7.1巨噬细胞PD-1PD-1B7.1PD-L1PD-L2肿瘤细胞PD-L1T细胞B7.1巨噬细胞抗PD-L1单抗同时阻断肿瘤细胞PD-L1与PD-1和B7.1结合，阻止T细胞活性下调13保留PD-L2/PD-1交互作用，潜在降低对免疫稳态影响1抗PD-1单抗阻断肿瘤细胞与PD-1结合，保留肿瘤细胞细胞与B7.1的结合13阻断PD-L2/PD-1交互作用，可能潜在增加自身免疫反应1,4肿瘤免疫新时代：checkpoint抑制剂什么是I-O治疗？342024/8/20AtezolizumabNivolumabPembrolizumabDurvalumab公司商品名分类mAb(IgG1)mAb(IgG4)mAb(IgG4)mAb(IgG1)靶点PD-L1PD-1PD-1PD-L1剂量1200mgQ3W3mg/kgQ2W2mg/kgQ3W20mg/kgQ4W用法IntravenousinfusionIntravenousinfusionIntravenousinfusionIntravenousinfusionFDA获批LC适应症2016.10.18二线NSCLC，无论PD-L1状态2015.5.4鳞癌二线2015.10.9NSCLC无论PD-L1状态2015.10.2NSCLC二线，PD-L11%2016.10.24NSCLC一线，PD-L150%2017.5.10联合chemo，Nsq一线尚未获批PD-L1检测抗体IHCSP142（complementary)IHC288complementaryDakoIHC22C3companion无PD-L1/PD-1抑制剂NSCLC领域获批情况一览Dataresource：FDAp免疫检查点抑制剂治疗NSCLC临床研究NSCLC二线治疗NSCLC一线治疗一线checkpoint抑制剂单药vs化疗一线checkpoint抑制剂联合化疗vs化疗一线checkpoint抑制剂联合CTLA4vs化疗362024/8/20检查点抑制剂多西他赛75mg/m2q3w局部晚期或转移性NSCLC既往至少1种含铂方案1-2线化疗R1:1分层因素PD-L1表达水平病理组织学既往化疗方案主要终点ITT人群OS根据PD-L1表达水平分层的患者OS次要终点：ORR、PFS、DoR、安全性PD或无临床获益PD常见的二线III期临床研究设计372024/8/20CheckMate0171ITT人群(n=272)CheckMate0571ITT人群(n=582)KEYNOTE-0102ITT人群*(n=1033)OAK3ITT人群(n=850)病理类型鳞癌非鳞癌所有病理类型所有病理类型PD-L1选择未选择未选择选择(TPS1%)未选择ORR,%Nivo20%vsdoc9%Nivo19%vsdoc12%Pembro(2mg/kg)19%vsdoc10%Atezo14%vsdoc13%随访时间至少24.2个月至少24.2个月中位19.2个月至少19个月中位中位 OS (月月)0481216*III期研究剂量：2mg/kgq3w和10mg/kgq3w1.Barlesi,etal.ESMO2016(Abstr1215PD)2.Herbst,etal.ESMO2016(AbstrLBA48)3.Barlesi,etal.ESMO2016(AbstrLBA44)HR0.62HR0.75HR0.73HR0.72NivoDocNivoDocAtezoDocPembro2mg/kgDoc13.89.69.26.09.512.210.58.6抗PD-L1/PD-1二线治疗NSCLC的疗效p免疫检查点抑制剂治疗NSCLC临床研究NSCLC二线治疗NSCLC一线治疗一线checkpoint抑制剂单药vs化疗一线checkpoint抑制剂联合化疗vs化疗一线checkpoint抑制剂联合CTLA4vs化疗392024/8/20KEYNOTE-0241ITT人群*(n=305)CheckMate0262ITT人群(n=541)BIRCH3一线队列(n=142)JAVELIN4一线队列(n=156)研究期别IIIIIIIIIPD-L1选择PD-L150%PD-L11%PD-L15%未选择主要终点PFS(PD-L150%)PFS(PD-L15%)ORRORRORR，%Pembro45%vs化疗28%Nivo26.1%vs化疗33.5%Atezo25%Avel22.4%DoR，月NRvs.6.312.1vs.5.716.5NR随访时间中位11.2个月NR中位22.5个月至少3个月NR：未报道1.MartinReck,etal.ESMO2016;2.MarkSocinski,etal.ESMO2016;3.Garassino,etal.WCLC2016;4.Jerusalem,etal.WCLC2016.HR0.50HR1.15化疗Nivo化疗AtezoAvelPembro4.110.36.05.94.27.3中位中位 PFS (月月)0481216抗PD-L1/PD-1单药一线治疗NSCLC的疗效p免疫检查点抑制剂治疗NSCLC临床研究NSCLC二线治疗NSCLC一线治疗一线checkpoint抑制剂单药vs化疗一线checkpoint抑制剂联合化疗vs化疗一线checkpoint抑制剂联合CTLA4vs化疗412024/8/20GP28328（Ib期）1,21线NSCLC队列Atezo+化疗（n=58）KEYNOTE-021（I/II期）3,4AC3及G4队列:1线NSCLCPembro+化疗（n=74）3及（n=60）4CheckMate012（I期）51LNSCLC队列Nivo+化疗（n=56）Atezo+carbo+pacAtezo+carbo+pemAtezo+carbo+nab-pacPembro+carbo+pac(队列A)Pembro+carbo+pac+bev(队列B)Pembro+carbo+pem(队列C)Pembro+carbo+pem(队列G)Nivo10+cis+gemNivo10+cis+pemNivo10+carbo+pacNivo5+carbo+pacN25252625252460121515143-4级治疗相关性AE72%48%88%36%46%42%37%25%47%73%29%0255075100Nivo5=nivolumab5mg/kg；nivo10=nivolumab10mg/kg3.Gadgeel,etal.ASCO2016（来自大会发言的最新数据）;4.Langer,etal.LancetOncol2016;5.Rizvi,etal.JClinOncol201636644652483347474371551.Camidge,etal.WCLC2015（来自大会发言的最新数据）;2.Liu,etal.ASCO2017(submitted);ORR（%）肿瘤免疫疗法一线治疗晚期NSCLC：与化疗联合的I期临床研究422024/8/20p免疫检查点抑制剂治疗NSCLC临床研究NSCLC二线治疗NSCLC一线治疗一线checkpoint抑制剂单药vs化疗一线checkpoint抑制剂联合化疗vs化疗一线checkpoint抑制剂联合CTLA4vs化疗432024/8/20NCT01454102Hellmann,etal.ASCO2016(Abstr3001)(来自大会发言的最新数据)次要终点ORRPFS率主要终点安全性和耐受性PD或无法耐受的毒副作用PD*或无法耐受的毒副作用RPD或无法耐受的毒副作用PD或无法耐受的毒副作用重点数据既往未经治疗的IIIB/IV期鳞状或非鳞状细胞NSCLCECOGPS01（n=148）Nivolumab3mg/kgi.v.q2w+ipilimumab1mg/kgi.v.q6wNivolumab3mg/kgi.v.q2w+ipilimumab1mg/kgi.v.q12wNivolumab1mg/kgi.v.+ipilimumab1mg/kgi.v.q3wNivolumab1mg/kgi.v.q2w+ipilimumab1mg/kgi.v.q6wNivolumab3mg/kgi.v.q2wCheckMate012（I期）442024/8/20基于2016年2月数据库锁的联合数据基于2015年3月数据库锁的联合数据NCT01454102Hellmann,etal.ASCO2016(Abstr3001)(来自大会发言的最新数据)Nivolumab+ipilimumab一线治疗NSCLC不同PD-L1表达水平的疗效CheckMate 012: Nivo联合Ipi能够显著提高ORR，并且在 50%PD-L1亚组中ORR达到92%452024/8/20AtezolizumabNivolumabPembrolizumabDurvalumab公司商品名分类mAb(IgG1)mAb(IgG4)mAb(IgG4)mAb(IgG1)靶点PD-L1PD-1PD-1PD-L1剂量1200mgQ3W3mg/kgQ2W2mg/kgQ3W20mg/kgQ4W用法IntravenousinfusionIntravenousinfusionIntravenousinfusionIntravenousinfusionFDA获批LC适应症2016.10.18二线NSCLC，无论PD-L1状态2015.5.4鳞癌二线2015.10.9NSCLC无论PD-L1状态2015.10.2NSCLC二线，PD-L11%2016.10.24NSCLC一线，PD-L150%2017.5.10联合chemo，Nsq一线尚未获批PD-L1检测抗体IHCSP142（complementary)IHC288complementaryDakoIHC22C3companion无Dataresource：FDAPD-L1/PD-1抑制剂NSCLC领域获批情况一览肺癌治疗的现状为什么需要肿瘤免疫（I-O）治疗？什么是肿瘤免疫（I-O）治疗？肿瘤免疫（I-O）治疗的不良反应主要内容472024/8/20免疫相关不良反应(irAEs)或许归因于免疫抑制剂作用机制，由于增加的免疫活性或过度的免疫激活产生眼睛：葡萄膜炎、结膜炎、巩膜炎巩膜外层炎、睑炎、视网膜炎呼吸系统：肺炎、胸膜炎、结节样肉芽肿心血管系统：心肌炎、心包炎、血管炎胃肠系统：结肠炎、回肠炎、胰腺炎、胃肠、心血管、呼吸、眼、胃炎神经系统：神经病变、格林巴利、脊髓病、脑膜炎、脑炎、重症肌无力肌肉关节系统：关节炎、皮肌炎血液系统：溶血性贫血、血小板下降、中性粒细胞减少、血友病、皮肤：皮疹、瘙痒症、银屑病、白癜风、DRESS、史蒂文斯-约翰逊、肾脏：肾炎肝脏：肝炎内分泌：甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、Hypohysitis、肾上腺皮质功能不全、糖尿病、I-O不良反应(irAEs)482024/8/20POPLARII期2/3线鳞癌/非鳞癌(N=287)CheckMate017III期2线鳞癌(N=272)CheckMate057III期2/3线非鳞癌nivolumabvs.docetaxel(N=582)KEYNOTE-010III期2/3线鳞癌/非鳞癌pembrolizumabvs.docetaxel(N=1034)atezolizumabdocetaxelnivolumabdocetaxelnivolumabdocetaxelPembro2mg/kgPembro3mg/kgdocetaxel治疗相关AE67%88%58%86%69%88%63%66%81%治疗相关G3/4AEs11%39%7%55%10%54%13%16%35%常见治疗相关AE疲乏:20.4%食欲下降:17.6%恶心:12%脱发:37.8%疲乏:34.恶心:27.4%疲乏:16%食欲下降:11%无力:10%疲乏:33%中性粒下降:33%恶心:23%疲乏:16%恶心:12%无力:10%中性粒下降:31%疲乏:29%脱发:25%疲乏:14%食欲下降:14%恶心:11%疲乏:14%皮疹:13%食欲下降:10%中性粒下降:33%疲乏:25%腹泻:18%文献LouisFehrenbacher,etal.Lancet2016;387:183746JulieBrahmer,etal.NEnglJMed2015;373:123-35.H.Borghaei,etal.NEnglJMed2015;373:1627-39.RoySHerbst,etal.Lancet2016;387:154050整体发生率，所有G3/4AEs:7%-13%。免疫相关不良反应(irAEs)整体发生率低，耐受性良好I-O不良反应(irAEs)492024/8/20050100150200250300自首次自首次给药给药起起时间时间，天，天012345678患者大致比例患者大致比例 (%)1.RobertC,etal.Manuscriptsubmitted:Oncologist.。2.WeberJ,etal.JClinOncol.2012;30:26912697.01424681012Toxicity GradeIpilimumab2皮肤毒性胃肠道 (腹泻，肠炎)肝脏内分泌 (垂体炎)甲状腺功能减退甲状腺功能亢进肠炎严重的皮肤反应肝脏毒性肺炎Pembrolizumab1自首次自首次给药给药起起时间时间，周，周尽管irAE的发生时间不同，大体在1-6个月内发生，但是大部分免疫相关不良反应（irAE）是可逆的。皮肤毒性通常用药后2-3周开始出现胃肠道毒性通常用药后5周左右出现肝脏和内分泌毒性通常用药后6-7周出现毒性出现时间：肝脏肺炎肠炎甲减甲亢严重皮肤毒性时间跨度不一致：内分泌毒性恢复时间最长。I-O不良反应(irAEs)502024/8/20irAE的处理原则CTCAE*严重程度分级患者护理级别激素其他免疫抑制剂免疫治疗及后续应用1非卧床不推荐不推荐继续2非卧床局部激素或全身激素治疗口服0.5-1mg/kg/d不推荐暂时停用*3住院治疗全身激素治疗口服或静脉使用1-2mg/kg/d在激素治疗3-5天后症状未能缓解的患者可考虑在专科医生指导下使用停用，基于患者的风险/获益比讨论是否恢复免疫治疗4住院治疗，考虑ICU全身激素治疗，静脉注射甲基强的松龙1-2mg/kg/d，连续3天，后逐渐减量至1mg/kg/d在激素治疗3-5天后症状未能缓解的患者可考虑在专科医生指导下使用永久停用I-O不良反应(irAEs)512024/8/20I-O不良反应(irAEs)522024/8/20ORROS1020304020%40%60%80%02002传统化疗2007优势人群2009EGFR突变2012精准优化31m18m23m10m未来：免疫治疗NSCLC的治疗趋势慢性病化532024/8/20祝您健康！谢谢！542024/8/20