贝伐珠单抗在NSCLC脑转移患者中的应用l肺癌是脑转移最常见的原因，约占脑转移瘤的30-60%。l首诊的NSCLC患者中约10%伴有脑转移1；在治疗过程中约40-55%的患者会出现脑转移2-3l脑转移患者普遍预后较差，中位生存期36个月。1. Sorensen JB, et al. J Clin Oncol. 1988;6:1474-1480.2. Chen AM, et al. Cancer. 2007;109:1668-1675.3. Ceresoli GL, et al. Cancer. 2002;95:605-612.NSCLC患者脑转移发生率NSCLC脑转移的治疗选择1.Weissman DE.J Clin Oncol. 1988;6:543-512.Borgelt B, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1980;6:1-9.3. Patchell RA, et al. N Engl J Med 1990;322:494-500.4.Alexander E 3rd, et al. J Natl Cancer Inst 1995;87:34-40.5. Franciosi V, et al. Cancer 1999; 85:1599-605.6.Bernardo G, et al. Cancer Invest 2002; 20: 293-302.7. Cortes J, et al. Oncology 2003; 64: 28-35.治疗选择中位生存时间（MST)支持治疗+糖皮质激素1-2个月1全脑放疗（多发病灶）6个月2手术or立体定向放疗（SRS)（1-3个病灶）9-10个月3,4药物治疗（化疗）6-8个月5,6,7靶向药物（贝伐珠单抗、EGFR-TKI、ALK-TKI）?采用颈动脉注射乳腺癌细胞系，构建裸鼠乳腺癌脑转移瘤模型。通过免疫组化和ELISA技术，检测脑转移瘤及正常脑组织的MVD、VEGF表达情况。1. Clinical & Experimental Metastasis 21: 107118, 2004u与正常脑组织相比，脑转移瘤组织的MVD及VEGF表达明显增加。临床前证据:VEGF表达促进乳腺癌脑转移瘤的生长14贝伐珠单抗一线治疗晚期NSCLC临床获益显著贝伐珠单抗VEGF受体VEGF VEGF与其受体相互作用是血管生成的关键调节因素。贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，抑制血管生成，持续控制肿瘤。在晚期NSCLC中，关键临床研如ECOG4599、AVAIL、SAIL、BEYOND等证实，贝伐珠单抗一线联合化疗可显著改善ORR、PFS及OS。针对NSCLC脑转移，贝伐珠单抗是否同样能带来临床获益？贝伐珠单抗应用NSCLC脑转移的安全性：PASSPORT研究主要终点指标：一线或二线病人中有症状的2级以上脑出血发生率次要终点指标：所有病人中AE发生率，一线治疗的OS伴脑转移的非鳞癌NSCLCPS0-1允许同时非甾体抗炎、抗凝、抗血小板、抗癫痫治疗(N=115)研究者决定一线/二线治疗(化疗或厄洛替尼)Bev15mg/kgq3w贝伐珠单抗15mg/kgd1,q3wPD放疗4周手术3月*Srivastava G, et al. J TO, 2009,4(3): 333.Socinski et al. JCO 2009, 27:5255-5261.80%80%患者接患者接受了受了WBRTWBRT多数患者同时多数患者同时应用了类固醇、应用了类固醇、抗癫痫或抗凝抗癫痫或抗凝对症治疗对症治疗PASSPORT：患者基线状态78.3%78.3%患患者为多发者为多发性脑转移性脑转移灶灶l76例患者接受了一线治疗（66例接受了卡铂为基础的化疗）l39例患着接受了二线治疗（22例接受了培美曲塞治疗，9例接受了厄洛替尼治疗）l总生存6.3月，平均使用贝伐珠单抗5个周期l无2级脑出血发生l贝伐相关的不良事件中，2例出现5度AE事件（肺出血）l26例患者因副反应中止治疗（24.5%），37例患者因PD中止治疗（34.9%）PASSPORT研究结论结论：化疗或者厄洛替尼的基础上添加贝伐珠单抗用于治疗NSCLC脑转移患者安全，脑出血发生率低Socinski et al. JCO 2009, 27:5255-5261.CNS出血率(%)数据组入组病人数 CNS转移病人数贝伐珠单抗组对照组A:13个随机对照研究8,443贝伐组:n=91非贝伐组:n=963.29（3个4级）1.04（1个5级）B:2个开放性研究(ATHENA和SAiL)4,382贝伐组:n=3210.93（2个1级，1个3级）C:2个入组经治CNS转移患者的前瞻性研究845贝伐组:n=131 0.80（1个2级）贝伐珠单抗治疗并未增加脑转移患者2级以上脑出血发生率回顾性Meta分析Besse B, et al. Clin Cancer Res, 2010, 16(1): 269-78脑转移患者接受贝伐治疗后脑出血非常罕见基于在多种肿瘤中超过13000名患者应用下的数据多种肿瘤中超过13000患者543名患者有脑转移543名患者中只有7人发生脑出血（1.3）Besse B, et al. Clin Cancer Res, 2010, 16(1): 269-78贝伐珠单抗治疗脑转移的疗效观察研究应用模式患者RR/DCRPFSOS2013ESMO0809ZustovichF,etal.Bev7.5/15mg/kgd1DDP75mg/m2d1GEM1250mg/m2d1,8q21dx6周期Bev维持至进展泛肿瘤一线治疗其中肺腺癌13例10例可评价RR：60%DCR：100%14月15月2013ASCO8059BesseB,etal.一线：Bev15mg/kgq3w,一线6周期;C:卡铂AUC6q3w;紫杉醇200mg/m2q3w二线：Bev15mg/kgq3w厄洛替尼150mg/d无症状脑转移无法接受针对脑转移病灶的手术或放射手术治疗一线67例二线24例RR：一线62.7%二线12.5%颅内RR：一线61.2%二线：20.8%一线：6.7月二线：6.3月-贝伐珠单抗联合一线化疗或二线厄洛替尼治疗无症状初治脑转移的非鳞癌NSCLC的II期研究BRAIN(ML21823)Besse B, et al. 2012 ESMO Abstract 1299P.Besse B, et al. 2013 ASCO Abstract 8059.BRAIN：研究设计l晚期癌症患者最多56%出现脑转移，基于安全性数据，脑转移不再是贝伐珠单抗的禁忌症l主要终点：6个月PFSl次要终点：RR、OS、安全性如BCP组出现3例脑出血或BE组出现2例脑出血时研究即中止贝伐珠单抗15mg/kgq3w直至进展/不可接受的毒性卡铂AUC6q3w 6周期紫杉醇200mg/m2q3w 6周期贝伐珠单抗15mg/kgq3w直至进展/不可接受的毒性厄洛替尼150mg/d直至进展/不可接受的毒性一线(n=67)二线(n=24)BCPBEBesseB,etal.2012ESMOAbstract1299P.IV期非鳞癌NSCLCPS0-1既往未接受任何治疗无症状的脑转移不适合手术/放疗手术无咯血史未经过抗凝治疗病理无鳞状细胞成分混杂BRAIN:研究结果一线B+CP临床结果 (95% CI)二线B +E16.3中位随访时间 (月)11.856.5 (43.867.4)6个月时的PFS (%)58.0 (36.074.8)6.7 (5.77.1)中位PFS (月)6.3 (2.58.4)16.0 (12.021.0)中位OS (月) 12.0 (8.920.2)62.7 (50.074.2)ORR (%)12.5 (2.732.4)61.2 (48.572.9)ORR (%)颅内脑转移20.8 (7.142.2)64.2 (51.575.5) 颅外病灶12.5 (2.732.4)20.9疾病进展 n, (%)颅内脑转移16.050.7 颅外病灶54.2Besse B, et al. 2013 ASCO Abstract 8059.l贝伐珠单抗联合一线化疗或联合二线厄洛替尼治疗未经治疗的无症状脑转移非鳞NSCLC患者疗效良好，安全性可接受BRAIN：不良事件BesseB,etal.2012ESMOAbstract1299P.发生率(%)BCP(n=67)BE(n=24)贝伐珠单抗相关不良事件( 3级)颅内出血1.50.0出血(其他)0.04.2高血压3.08.3蛋白尿4.58.3血栓事件(动脉)1.54.2血栓事件(静脉)10.44.2脓肿/瘘1.50.0伤口愈合并发症1.50.0厄洛替尼治疗相关(1/2级)皮疹-79.2腹泻-62.5厄洛替尼没有发生 3级的不良事件贝伐珠单抗联合化疗与单纯化疗相比对晚期NSCLC脑转移发生率的影响研究设计2009.12010.12就诊的初治或复发NSCLCB期非鳞癌病理或细胞学确诊PS评分02无脑转移N=159吉西他滨(1000mg/m2)+卡铂(AUC57)+贝伐珠单抗15mg/kgd1，q3wx6cycle2吉西他滨(1000mg/m2)+卡铂(AUC57)d1，q3wx6cycleRl主要终点：脑转移累积发生率l次要终点：总生存(OS)、安全性、VEGF和CA9表达贝伐珠单抗维持吉西他滨维持N=110N=49基线特征BV+CT(N=110)CTalone(N=49)P年龄0.178Median(range)63(39-77)62(37-76)性别0.946Male/Female59(53.64)/51(46.36)26(53.06)/23(46.94)ECOGPS0.824*01108(98.18)48(97.96)22(1.82)1(2.04)既往治疗0.969Yes/No25(22.73)/85(77.27)11(22.45)/38(77.55)VEGF表达阳性56(50.91)25(51.02)0.923阴性52(47.27)24(48.98)CA9浓度100pg/ml29(26.3)13(26.5)0.982100pg/ml81(73.6)36(73.4)研究结果：脑转移累积发生率l中位随访20.7个月(18.522.9)，截止至2012.12.31日BEV+CT组与单纯CT组均有15例发生脑转移（14%vs.31%）脑转移累积 发生率BEV+CT组(%)CT组(%)6个月个月16.712个月个月7.518.824个月个月1431研究结果：脑转移累积发生率BEV+CT组脑转移累积发生率为14%,CT组脑转移累积发生率为31%，P100pg/ml为高表达,100pg/ml为低表达.lBEVCT组高表达患者，治疗前后血清CA9平均浓度下降明显（P0.021）基线VA9浓度治疗后CA9浓度P值BEVCT组CA9高表达155.84pg/ml74.21pg/mlP0.05CT组CA9高表达154.88pg/ml154.88pg/mlP0.05VA9低表达55.87pg/ml49.10pg/mlP0.05研究结果：CA9与疗效lCA9高表达患者中，BEVCT组与CT组相比，脑转移发生风险明显减低(P=0.021)lCA9低表达患者中，BEVCT组与CT组相比，脑转移发生风险无明显差异(P=0.108)CA高表达组，两组脑转移累计发生率CA低表达组，两组脑转移累计发生率研究结果：脑转移发生风险的相关因素分析因素单因素分析多因素分析HRPHRP治疗方案(BEV+CTvs.CT)0.2630.0010.3660.016既往治疗(Yesvs.No)0.2350.0480.2690.078VEGF表达(阳性vs.阴性)1.9810.0731.7000.198CA9浓度(高表达vs.低表达）0.7890.5840.7950.645lCOX回归模型对影响脑转移发生风险的相关因素进行分析，单因素分析显示，选择贝伐珠单抗方案和既往曾接受治疗可降低脑转移发生风险；l多因素分析显示，贝伐珠单抗联合化疗方案可显著降低脑转移发生风险。研究结论l贝伐珠单抗联合化疗可降低晚期NSCLC患者脑转移的发生率(14%vs.31%，P0.05)，改善患者的总生存(19.9个月vs.15.7个月，P0.001)。l亚组分析显示，VEGF阳性患者中贝伐珠单抗联合化疗可降低脑转移发生率，延长总生存；而VEGF阴性患者中未观察到显著差异。提示VEGF表达阳性或可预测贝伐珠单抗的疗效获益。l亚组分析显示，基线CA9高表达患者BEVCT组脑转移发生风险明显减低，CA9与贝伐珠单抗疗效有一定的相关性。总结贝伐珠单抗应用于NSCLC脑转移患者安全性良好，不会增加脑出血发生率。无症状脑转移非鳞NSCLC患者，BRAIN研究显示贝伐珠单抗联合化疗或厄洛替尼疗效良好，安全性可接受。本课题组研究显示，贝伐珠单抗联合化疗可降低晚期NSCLC脑转移的发生率，改善总生存，值得进一步研究探讨。谢谢 谢谢