高苯丙氨酸血症高苯丙氨酸血症（hyperhenylalaninemiaHPA)1特选优质#定定 义义n n将血浆苯丙氨酸浓度高于将血浆苯丙氨酸浓度高于120u mol/L（2mg/dl）统称为）统称为HPA。 2特选优质#HPA分类分类n n苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺陷缺陷n nPAH的辅酶四氢生物喋呤（的辅酶四氢生物喋呤（BH4 ）缺乏）缺乏 3特选优质#PAH缺乏者可分为缺乏者可分为3型型 n n大大于于或或等等于于1200umol/L（20mg/dl）者者为经典型苯丙酮尿症（简称为经典型苯丙酮尿症（简称PKU）n n360-1200umol/L（6-20mg/L）为为中中等等型型HPAn n小于小于360umol/L（6mg/dl）为轻型）为轻型HPA。4特选优质#经典型苯丙酮尿症经典型苯丙酮尿症5特选优质#病因病因 n n染色体基因突变导致肝脏中苯丙氨酸羟染色体基因突变导致肝脏中苯丙氨酸羟化酶化酶(PAH)缺陷从而引起苯丙氨酸缺陷从而引起苯丙氨酸(Phe)代谢障碍所致代谢障碍所致 ,尿中排出大量的苯丙酮酸尿中排出大量的苯丙酮酸等代谢产物而得名。本病常引起中枢神等代谢产物而得名。本病常引起中枢神经系统的损伤。经系统的损伤。6特选优质#发病率发病率 n n日本发病率较低为日本发病率较低为1/73,000n n我国我国PKU发病率为发病率为1/11307n n美国美国1/10,059n n北爱尔兰为北爱尔兰为1/4,404n n德国德国1/6,9717特选优质#苯丙氨酸酪氨酸多巴苯乙酸苯丙酮酸苯乳酸对羟苯丙酮酸尿黑酸CO2+H2O多巴醌多巴胺黑色素去甲肾上腺素肾上腺素PAH8特选优质#遗传特点遗传特点n n常染色体隐性遗传性疾病，特点有常染色体隐性遗传性疾病，特点有:n n患儿为纯合子患儿为纯合子患儿为纯合子患儿为纯合子n n 父母为基因携带者父母为基因携带者父母为基因携带者父母为基因携带者 n n每生一胎每生一胎每生一胎每生一胎25%25%可能为可能为可能为可能为PKUPKU患儿患儿患儿患儿 n n男女发病机会均等男女发病机会均等男女发病机会均等男女发病机会均等 n n近亲结婚子女发病率高近亲结婚子女发病率高近亲结婚子女发病率高近亲结婚子女发病率高9特选优质#10特选优质#分子生物学分子生物学n nPAH相关基因位于第相关基因位于第12号染色体长臂。目号染色体长臂。目前世界范围内已报告了超过前世界范围内已报告了超过440种基因突变种基因突变 ，我国发现有，我国发现有40余种余种。11特选优质#临床表现临床表现n n新生儿期表现无异常新生儿期表现无异常新生儿期表现无异常新生儿期表现无异常n n未经治疗的患儿未经治疗的患儿未经治疗的患儿未经治疗的患儿3-43-4月出现精神、运动发育迟缓月出现精神、运动发育迟缓月出现精神、运动发育迟缓月出现精神、运动发育迟缓n n发色变黄，皮肤白，鼠尿味发色变黄，皮肤白，鼠尿味发色变黄，皮肤白，鼠尿味发色变黄，皮肤白，鼠尿味n n进行性智力损害进行性智力损害进行性智力损害进行性智力损害12特选优质#13特选优质#14特选优质#新生儿筛查新生儿筛查n n采血部位：足跟部末梢血采血部位：足跟部末梢血采血部位：足跟部末梢血采血部位：足跟部末梢血n n时间：生后时间：生后时间：生后时间：生后3-73-7天（至少哺乳天（至少哺乳天（至少哺乳天（至少哺乳6-76-7次）次）次）次）n n检测方法：检测方法：检测方法：检测方法：GuthrieGuthrie法或荧光法法或荧光法法或荧光法法或荧光法15特选优质#实验室检查实验室检查n n血氨基酸测定：采用氨基酸分析仪、高效液相色血氨基酸测定：采用氨基酸分析仪、高效液相色血氨基酸测定：采用氨基酸分析仪、高效液相色血氨基酸测定：采用氨基酸分析仪、高效液相色谱仪、荧光法测定血苯丙氨酸、酪氨酸浓度，可谱仪、荧光法测定血苯丙氨酸、酪氨酸浓度，可谱仪、荧光法测定血苯丙氨酸、酪氨酸浓度，可谱仪、荧光法测定血苯丙氨酸、酪氨酸浓度，可应用于筛查阳性患儿的确诊。应用于筛查阳性患儿的确诊。应用于筛查阳性患儿的确诊。应用于筛查阳性患儿的确诊。n n尿喋呤谱分析尿喋呤谱分析尿喋呤谱分析尿喋呤谱分析 ：鉴别：鉴别：鉴别：鉴别 PKUPKU和和和和BH4BH4缺乏症的主要方缺乏症的主要方缺乏症的主要方缺乏症的主要方法法法法n n尿三氯化铁；尿三氯化铁；尿三氯化铁；尿三氯化铁；2 2、4-4-二硝基苯肼试验二硝基苯肼试验二硝基苯肼试验二硝基苯肼试验16特选优质#影像学检查影像学检查n nMRIMRI检查为好。主要为脑白质改变，包括髓鞘生检查为好。主要为脑白质改变，包括髓鞘生检查为好。主要为脑白质改变，包括髓鞘生检查为好。主要为脑白质改变，包括髓鞘生成障碍成障碍成障碍成障碍 和脱髓鞘改变。症状严重程度和和脱髓鞘改变。症状严重程度和和脱髓鞘改变。症状严重程度和和脱髓鞘改变。症状严重程度和MRIMRI异常异常异常异常程度无一定相关性。程度无一定相关性。程度无一定相关性。程度无一定相关性。17特选优质#诊诊 断断 n n新生儿期：筛查阳性结果应复查，用定量法精确新生儿期：筛查阳性结果应复查，用定量法精确新生儿期：筛查阳性结果应复查，用定量法精确新生儿期：筛查阳性结果应复查，用定量法精确测定。测定。测定。测定。n n新生儿期以后：根据临床表现及实验室检查（血新生儿期以后：根据临床表现及实验室检查（血新生儿期以后：根据临床表现及实验室检查（血新生儿期以后：根据临床表现及实验室检查（血氨基酸测定，尿喋呤谱分析）可确定诊断氨基酸测定，尿喋呤谱分析）可确定诊断氨基酸测定，尿喋呤谱分析）可确定诊断氨基酸测定，尿喋呤谱分析）可确定诊断 。18特选优质#鉴别诊断鉴别诊断 n n中等型高苯丙氨酸血症：中等型高苯丙氨酸血症：中等型高苯丙氨酸血症：中等型高苯丙氨酸血症：PhePhe浓度浓度浓度浓度360-1200360-1200u umol/Lmol/L（6-6-20mg/dL20mg/dL）, , 临床表现与经典型临床表现与经典型临床表现与经典型临床表现与经典型PKUPKU相似。采用与经典型相似。采用与经典型相似。采用与经典型相似。采用与经典型PKUPKU相同的治疗方案，此型预后较好。相同的治疗方案，此型预后较好。相同的治疗方案，此型预后较好。相同的治疗方案，此型预后较好。n n轻型高苯丙氨酸血症轻型高苯丙氨酸血症轻型高苯丙氨酸血症轻型高苯丙氨酸血症: Phe: Phe浓度在浓度在浓度在浓度在120-360120-360u umol/Lmol/L（2 26mg/dl6mg/dl）之间，此型）之间，此型）之间，此型）之间，此型HPAHPA通常不需要治疗，但需密切随访，通常不需要治疗，但需密切随访，通常不需要治疗，但需密切随访，通常不需要治疗，但需密切随访，监测血监测血监测血监测血PhePhe的浓度。的浓度。的浓度。的浓度。n n四氢生物喋呤（四氢生物喋呤（四氢生物喋呤（四氢生物喋呤（BH4 BH4 ）缺乏引起的高苯丙氨酸血症）缺乏引起的高苯丙氨酸血症）缺乏引起的高苯丙氨酸血症）缺乏引起的高苯丙氨酸血症 19特选优质#治治 疗疗 n n低苯丙氨酸饮食疗法低苯丙氨酸饮食疗法低苯丙氨酸饮食疗法低苯丙氨酸饮食疗法 n n使苯丙氨酸的摄入量能保证生长和代谢的最低需使苯丙氨酸的摄入量能保证生长和代谢的最低需使苯丙氨酸的摄入量能保证生长和代谢的最低需使苯丙氨酸的摄入量能保证生长和代谢的最低需要量并且不引起脑的损害要量并且不引起脑的损害要量并且不引起脑的损害要量并且不引起脑的损害 20特选优质#治疗奶粉治疗奶粉n n上海华夏上海华夏上海华夏上海华夏2 2号号号号n n日本森永奶粉日本森永奶粉日本森永奶粉日本森永奶粉n n由近似人乳蛋白的氨基酸组成，去除由近似人乳蛋白的氨基酸组成，去除由近似人乳蛋白的氨基酸组成，去除由近似人乳蛋白的氨基酸组成，去除PhePhe或低或低或低或低PhePhe氨基酸混合粉作为主要氮源，氨基酸混合粉作为主要氮源，氨基酸混合粉作为主要氮源，氨基酸混合粉作为主要氮源，添加了必要的添加了必要的添加了必要的添加了必要的碳水化合物、脂肪、维生素和微量元素而制成的碳水化合物、脂肪、维生素和微量元素而制成的碳水化合物、脂肪、维生素和微量元素而制成的碳水化合物、脂肪、维生素和微量元素而制成的粉末状物质，加水冲调后类似奶液，故人们习惯粉末状物质，加水冲调后类似奶液，故人们习惯粉末状物质，加水冲调后类似奶液，故人们习惯粉末状物质，加水冲调后类似奶液，故人们习惯将它们称为将它们称为将它们称为将它们称为“ “奶粉奶粉奶粉奶粉” ”。21特选优质#治疗方案的改进治疗方案的改进n n何时需行饮食治疗？何时需行饮食治疗？何时需行饮食治疗？何时需行饮食治疗？n n治疗时的监测治疗时的监测治疗时的监测治疗时的监测n n热能摄入热能摄入热能摄入热能摄入n n蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质（氮氮氮氮源源源源）的的的的摄摄摄摄入入入入: :婴婴婴婴儿儿儿儿期期期期不不不不得得得得少少少少于于于于 2g/(kg2g/(kg d)d)，幼幼幼幼儿儿儿儿期期期期不不不不得得得得少少少少于于于于1.51.51.8g/(kg1.8g/(kg d)d)，学学学学龄龄龄龄期期期期以以以以后后后后也不得少于也不得少于也不得少于也不得少于1.01.01.2g/(kg1.2g/(kg d) d) 22特选优质#治疗方案的改进治疗方案的改进n n注意监测注意监测Phe浓度，防止浓度，防止Phe长期低于长期低于120umol/L（2mg/dl）n nPhe缺乏综合征：表现为发育停止、食欲不缺乏综合征：表现为发育停止、食欲不振、呕吐、腹泻、皮疹、脱发、低蛋白血振、呕吐、腹泻、皮疹、脱发、低蛋白血症、贫血、低血糖和骨质疏松症等，严重症、贫血、低血糖和骨质疏松症等，严重者还会导致死亡者还会导致死亡 23特选优质#24特选优质#治疗中应注意的几个问题治疗中应注意的几个问题n n关于母乳关于母乳 喂养喂养n n注意各种天然蛋白摄入注意各种天然蛋白摄入 ，全方位营养的维，全方位营养的维持持n n治疗奶粉其渗透压较体液为高，强调两次治疗奶粉其渗透压较体液为高，强调两次奶之间喂水奶之间喂水n n治疗奶粉可加入桔汁、橙汁、苹果汁等果治疗奶粉可加入桔汁、橙汁、苹果汁等果汁中饮用汁中饮用n n饮食疗法需在医师和营养师的指导下进行饮食疗法需在医师和营养师的指导下进行 25特选优质#低低Phe饮食疗法要持续到多少岁？饮食疗法要持续到多少岁？ n n国国国国际际际际上上上上尚尚尚尚无无无无定定定定论论论论，但但但但都都都都认认认认为为为为至至至至少少少少要要要要坚坚坚坚持持持持到到到到青青青青春春春春期期期期发发发发育育育育成成成成熟熟熟熟。日日日日本本本本学学学学者者者者主主主主张张张张尽尽尽尽可可可可能能能能延延延延长长长长治治治治疗疗疗疗时时时时间间间间，至至至至少少少少成成成成年年年年以以以以前前前前均均均均有有有有必必必必要要要要进进进进行行行行严严严严格格格格的的的的饮饮饮饮食食食食控控控控制制制制，是是是是否要终生治疗仍有争议否要终生治疗仍有争议否要终生治疗仍有争议否要终生治疗仍有争议。26特选优质#酶治疗和基因治疗酶治疗和基因治疗 n n酶酶酶酶替替替替代代代代疗疗疗疗法法法法：是是是是一一一一种种种种理理理理想想想想的的的的治治治治疗疗疗疗方方方方法法法法，但但但但由由由由于于于于安安安安全全全全性性性性、稳稳稳稳定定定定性性性性、排排排排异异异异反反反反应应应应等等等等方方方方面面面面的的的的限限限限制制制制，尚尚尚尚未未未未能能能能找到具有治疗价值的制剂。找到具有治疗价值的制剂。找到具有治疗价值的制剂。找到具有治疗价值的制剂。n n基基基基因因因因治治治治疗疗疗疗：修修修修正正正正缺缺缺缺陷陷陷陷的的的的基基基基因因因因，是是是是治治治治疗疗疗疗PKUPKU的的的的根根根根本本本本途途途途径径径径。但但但但是是是是，PKUPKU的的的的基基基基因因因因治治治治疗疗疗疗尚尚尚尚处处处处在在在在动动动动物物物物实实实实验阶段，离临床应用还有相当的距离。验阶段，离临床应用还有相当的距离。验阶段，离临床应用还有相当的距离。验阶段，离临床应用还有相当的距离。27特选优质#预预 后后n n治疗越早，预后越好治疗越早，预后越好治疗越早，预后越好治疗越早，预后越好 n n出生后出生后出生后出生后1 1个月内接受治疗者多数可以不出现智力损个月内接受治疗者多数可以不出现智力损个月内接受治疗者多数可以不出现智力损个月内接受治疗者多数可以不出现智力损害害害害28特选优质#母亲苯丙酮尿症对胎儿的影响母亲苯丙酮尿症对胎儿的影响n n母亲体内升高的母亲体内升高的母亲体内升高的母亲体内升高的PhePhe对胎儿脑发育有影响对胎儿脑发育有影响对胎儿脑发育有影响对胎儿脑发育有影响 n n应在妊娠前半年开始严格控制血应在妊娠前半年开始严格控制血应在妊娠前半年开始严格控制血应在妊娠前半年开始严格控制血PhePhe浓度在浓度在浓度在浓度在300300360mol/L360mol/L（5 56mg/dl6mg/dl）以下，直至分娩，以免影响胎儿）以下，直至分娩，以免影响胎儿）以下，直至分娩，以免影响胎儿）以下，直至分娩，以免影响胎儿神经系统的发育神经系统的发育神经系统的发育神经系统的发育 29特选优质#四氢生物蝶呤缺乏症四氢生物蝶呤缺乏症30特选优质#概概 念念n n由由由由于于于于PAHPAH辅辅辅辅酶酶酶酶四四四四氢氢氢氢生生生生物物物物蝶蝶蝶蝶呤呤呤呤缺缺缺缺乏乏乏乏，致致致致早早早早期期期期采采采采用用用用低低低低PhePhe饮饮饮饮食食食食治治治治疗疗疗疗仍仍仍仍出出出出现现现现进进进进行行行行性性性性神神神神经经经经系系系系统统统统损损损损害害害害。故故故故称四氢生物蝶呤缺乏症。称四氢生物蝶呤缺乏症。称四氢生物蝶呤缺乏症。称四氢生物蝶呤缺乏症。n n至至至至今今今今已已已已发发发发现现现现有有有有4 4种种种种酶酶酶酶：PTPSPTPS缺缺缺缺乏乏乏乏型型型型，占占占占58%58%；DHPRDHPR缺缺缺缺乏乏乏乏型型型型，占占占占35%35%；GTPCHGTPCH缺缺缺缺乏乏乏乏型型型型，占占占占3%3%；PCDPCD缺乏型，占缺乏型，占缺乏型，占缺乏型，占4%4%。31特选优质#临床表现临床表现n nBH4DBH4D早期，除了血早期，除了血早期，除了血早期，除了血PhePhe增高外，无任何临床表现增高外，无任何临床表现增高外，无任何临床表现增高外，无任何临床表现n n患儿经治疗后，血患儿经治疗后，血患儿经治疗后，血患儿经治疗后，血PhePhe虽很快下降至正常或接近虽很快下降至正常或接近虽很快下降至正常或接近虽很快下降至正常或接近正常，但仍出现进行性的神经系统损害症状。往正常，但仍出现进行性的神经系统损害症状。往正常，但仍出现进行性的神经系统损害症状。往正常，但仍出现进行性的神经系统损害症状。往往在生后往在生后往在生后往在生后3 3个月后逐渐出现躯干肌张力低下、四肢个月后逐渐出现躯干肌张力低下、四肢个月后逐渐出现躯干肌张力低下、四肢个月后逐渐出现躯干肌张力低下、四肢肌张力增高肌张力增高肌张力增高肌张力增高32特选优质#发病机制发病机制 n n四氢生物蝶呤（四氢生物蝶呤（四氢生物蝶呤（四氢生物蝶呤（BH4BH4）是苯丙氨酸、酪氨酸、色）是苯丙氨酸、酪氨酸、色）是苯丙氨酸、酪氨酸、色）是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸三种芳香族氨基酸羟化酶的辅酶。氨酸三种芳香族氨基酸羟化酶的辅酶。氨酸三种芳香族氨基酸羟化酶的辅酶。氨酸三种芳香族氨基酸羟化酶的辅酶。n nBH4BH4缺乏阻碍了苯丙氨酸的代谢，导致血缺乏阻碍了苯丙氨酸的代谢，导致血缺乏阻碍了苯丙氨酸的代谢，导致血缺乏阻碍了苯丙氨酸的代谢，导致血PhePhe浓浓浓浓度增高，出现类似与经典型度增高，出现类似与经典型度增高，出现类似与经典型度增高，出现类似与经典型PKUPKU的代谢异常的代谢异常的代谢异常的代谢异常n n由于酪氨酸、色氨酸羟化酶活性下降，导致神经由于酪氨酸、色氨酸羟化酶活性下降，导致神经由于酪氨酸、色氨酸羟化酶活性下降，导致神经由于酪氨酸、色氨酸羟化酶活性下降，导致神经递质前质左旋多巴和递质前质左旋多巴和递质前质左旋多巴和递质前质左旋多巴和5 5羟色氨酸生成受阻，从而羟色氨酸生成受阻，从而羟色氨酸生成受阻，从而羟色氨酸生成受阻，从而影响了脑内神经递质多巴胺、影响了脑内神经递质多巴胺、影响了脑内神经递质多巴胺、影响了脑内神经递质多巴胺、5 5羟色胺的合成，羟色胺的合成，羟色胺的合成，羟色胺的合成，患者出现严重的神经系统损害的症状和体征，故患者出现严重的神经系统损害的症状和体征，故患者出现严重的神经系统损害的症状和体征，故患者出现严重的神经系统损害的症状和体征，故后果比经典型后果比经典型后果比经典型后果比经典型PKUPKU更严重，预后更差。更严重，预后更差。更严重，预后更差。更严重，预后更差。 33特选优质#实验室检查实验室检查n n尿液蝶呤分析：是筛查尿液蝶呤分析：是筛查尿液蝶呤分析：是筛查尿液蝶呤分析：是筛查BH4DBH4D的有效方法的有效方法的有效方法的有效方法 n nBH4BH4负荷试验负荷试验负荷试验负荷试验 ：BH4BH4缺乏者，当给予缺乏者，当给予缺乏者，当给予缺乏者，当给予BH4BH4后，因后，因后，因后，因苯丙氨酸羟化酶活性恢复，血苯丙氨酸羟化酶活性恢复，血苯丙氨酸羟化酶活性恢复，血苯丙氨酸羟化酶活性恢复，血PhePhe明显下降；经明显下降；经明显下降；经明显下降；经典型典型典型典型PKUPKU患者因苯丙氨酸羟化酶缺乏，血患者因苯丙氨酸羟化酶缺乏，血患者因苯丙氨酸羟化酶缺乏，血患者因苯丙氨酸羟化酶缺乏，血PhePhe浓浓浓浓度无明显变化度无明显变化度无明显变化度无明显变化n n特异酶的测定特异酶的测定特异酶的测定特异酶的测定 34特选优质#治治 疗疗n n一一一一经经经经诊诊诊诊断断断断为为为为BH4BH4缺缺缺缺乏乏乏乏症症症症，应应应应立立立立即即即即给给给给予予予予BH4BH4和和和和神神神神经经经经递质前质递质前质递质前质递质前质L-DOPAL-DOPA，5-5-羟色氨酸羟色氨酸羟色氨酸羟色氨酸(5-HTP)(5-HTP)联合治疗联合治疗联合治疗联合治疗n n无无无无BH4BH4药药药药物物物物，饮饮饮饮食食食食治治治治疗疗疗疗和和和和L-DOPAL-DOPA，5-HTP5-HTP联联联联合合合合治治治治疗疗疗疗35特选优质#预预 后后n n生生生生后后后后3 3个个个个月月月月内内内内开开开开始始始始用用用用BH4BH4联联联联合合合合神神神神经经经经递递递递质质质质前前前前质质质质L-L-DOPADOPA，5-5-羟羟羟羟色色色色氨氨氨氨酸酸酸酸(5-HTP)(5-HTP)联联联联合合合合治治治治疗疗疗疗，且且且且治治治治疗疗疗疗期期期期间血间血间血间血PhePhe浓度控制在正常水平者，智能发育良好浓度控制在正常水平者，智能发育良好浓度控制在正常水平者，智能发育良好浓度控制在正常水平者，智能发育良好36特选优质#预防预防n n避免近亲结婚，杂合子之间不应婚配，开展新生儿避免近亲结婚，杂合子之间不应婚配，开展新生儿避免近亲结婚，杂合子之间不应婚配，开展新生儿避免近亲结婚，杂合子之间不应婚配，开展新生儿筛查以早期发现筛查以早期发现筛查以早期发现筛查以早期发现PKUPKU患儿，早期开始治疗，以防止患儿，早期开始治疗，以防止患儿，早期开始治疗，以防止患儿，早期开始治疗，以防止发生智力低下。对于已有发生智力低下。对于已有发生智力低下。对于已有发生智力低下。对于已有PKUPKU患儿的家庭再次生育患儿的家庭再次生育患儿的家庭再次生育患儿的家庭再次生育时可进行产前诊断，即在怀孕早期或中期抽取胎儿时可进行产前诊断，即在怀孕早期或中期抽取胎儿时可进行产前诊断，即在怀孕早期或中期抽取胎儿时可进行产前诊断，即在怀孕早期或中期抽取胎儿绒毛或羊水，通过基因诊断，诊断胎儿是正常儿、绒毛或羊水，通过基因诊断，诊断胎儿是正常儿、绒毛或羊水，通过基因诊断，诊断胎儿是正常儿、绒毛或羊水，通过基因诊断，诊断胎儿是正常儿、携带者还是患儿，据此做出继续妊娠或终止妊娠的携带者还是患儿，据此做出继续妊娠或终止妊娠的携带者还是患儿，据此做出继续妊娠或终止妊娠的携带者还是患儿，据此做出继续妊娠或终止妊娠的决定。决定。决定。决定。 37特选优质# 谢 谢！38特选优质#