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高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 氨基的保护与脱保护氨基的保护与脱保护高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 1. 常见的常见的烷氧羰基类烷氧羰基类氨基保护基氨基保护基 苄氧羰基苄氧羰基(Cbz) 、叔丁氧羰基、叔丁氧羰基(Boc) 、笏甲氧羰基、笏甲氧羰基(Fmoc) 、烯丙、烯丙氧羰基氧羰基(Alloc) 、 三甲基硅乙氧羰基三甲基硅乙氧羰基(Teoc) 、甲、甲(或乙或乙)氧羰基氧羰基 2. 常见的常见的酰基类酰基类氨基保护基氨基保护基 邻苯二甲酰基邻苯二甲酰基(Pht) 、对甲苯磺酰基、对甲苯磺酰基(Tos) 、三氟乙酰基、三氟乙酰基(Tfa)邻(对)硝基苯磺酰基邻(对)硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基、苯甲酰基、特戊酰基、苯甲酰基3. 常见的常见的烷基类烷基类氨基保护基氨基保护基 三苯甲基三苯甲基(Trt) 、2,4-二甲氧基苄基二甲氧基苄基(Dmb) 对甲氧基苄基对甲氧基苄基(PMB) 、苄基、苄基(Bn)常见氨基保护基常见氨基保护基高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 氨基保护基的选择策略氨基保护基的选择策略最好的是不保护最好的是不保护. . 若需要保护若需要保护, ,选择最容易上和脱的保护基选择最容易上和脱的保护基, ,当当几个保护基需要同时被除去时,用相同的保护基来保护不同的几个保护基需要同时被除去时,用相同的保护基来保护不同的官能团是非常有效。要选择性去除保护基时,就只能采用不同官能团是非常有效。要选择性去除保护基时,就只能采用不同种类的保护基。种类的保护基。要对所有的反应官能团作出评估,确定哪些在所设定的反应条要对所有的反应官能团作出评估,确定哪些在所设定的反应条件下是不稳定并需要加以保护的,选择能和反应条件相匹配的件下是不稳定并需要加以保护的,选择能和反应条件相匹配的氨基保护基。氨基保护基。还要从电子和立体的因素去考虑对保护的生成和去除速率的选还要从电子和立体的因素去考虑对保护的生成和去除速率的选择性择性如果难以找到合适的保护基,要么适当调整反应路线使官能团如果难以找到合适的保护基,要么适当调整反应路线使官能团不再需要保护或使原来在反应中会起反应的保护基成为稳定的;不再需要保护或使原来在反应中会起反应的保护基成为稳定的;要么重新设计路线,看是否有可能应用前体官能团(如硝基等)要么重新设计路线,看是否有可能应用前体官能团(如硝基等);或者设计出新的不需要保护基的合成路线。;或者设计出新的不需要保护基的合成路线。选择一个氨基保护基时,必须仔细考虑到所有的反应物,反选择一个氨基保护基时,必须仔细考虑到所有的反应物,反应条件及所设计的反应过程中会涉及的底物中的官能团。应条件及所设计的反应过程中会涉及的底物中的官能团。高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 第一部分第一部分: 烷氧羰基类烷氧羰基类氨基保护基氨基保护基高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 1.1 苄氧羰基的引入苄氧羰基的引入用用Cbz-ClCbz-Cl与游离氨基在用与游离氨基在用NaOH NaOH 或或NaHCONaHCO3 3 控制的碱性条件下控制的碱性条件下可以很容易同可以很容易同Cbz-ClCbz-Cl反应得到反应得到N-N-苄氧羰基氨基化合物。苄氧羰基氨基化合物。氨基氨基酸酯同酸酯同Cbz-ClCbz-Cl的反应则是在有机溶剂中进行,并用碳酸氢盐的反应则是在有机溶剂中进行,并用碳酸氢盐或三乙胺来中和反应所产生的或三乙胺来中和反应所产生的HClHCl。此外,此外,Cbz-ONBCbz-ONB(4-4-O O2 2NCNC6 6H H4 4OCOOBnOCOOBn)等苄氧羰基活化酯也可用来作为苄氧羰基的)等苄氧羰基活化酯也可用来作为苄氧羰基的导入试剂,该试剂使伯胺比仲胺易被保护导入试剂,该试剂使伯胺比仲胺易被保护; ;苯胺由于亲核性苯胺由于亲核性不足,与该试剂不反应不足,与该试剂不反应高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 1.1.1 苄氧羰基的引入示例苄氧羰基的引入示例高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 1.1.2 苄氧羰基的脱去苄氧羰基的脱去1). 1). 催化氢解催化氢解2). 2). 酸解裂解酸解裂解(HBr, TMSI)(HBr, TMSI)3). Na/NH3). Na/NH3 3(液)还原(液)还原实验室常用简洁的方法是催化氢解实验室常用简洁的方法是催化氢解( (用用H H2 2或其它供氢体或其它供氢体, ,一般常温一般常温常压氢化即可常压氢化即可); ); 当分子中存在对催化氢解敏感当分子中存在对催化氢解敏感( (有苄醚有苄醚, ,氯溴碘氯溴碘等等) )或钝化催化剂的基团或钝化催化剂的基团( (硫醚等硫醚等) )时,我们就需要采用化学方法时,我们就需要采用化学方法如酸解裂解如酸解裂解HBrHBr或或Na/NHNa/NH3 3(液)还原等。(液)还原等。 苄氧羰基的脱去主要有以下几种方法苄氧羰基的脱去主要有以下几种方法高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 1.1.2 苄氧羰基的酸性脱除注意点苄氧羰基的酸性脱除注意点苄氧羰基的用强酸或苄氧羰基的用强酸或LewisLewis酸脱除时酸脱除时, ,会产生苄基的碳正离子会产生苄基的碳正离子, ,若分子中有捕捉碳正离子的基团时若分子中有捕捉碳正离子的基团时, ,将得到相应的副产物将得到相应的副产物. . 高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 1.1.3 苄氧羰基的脱去示例(一)苄氧羰基的脱去示例(一)高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 1.1.4 苄氧羰基的脱去示例(二)苄氧羰基的脱去示例(二)高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 1.2 叔丁氧羰基叔丁氧羰基除除CbzCbz保护基外,叔丁氧羰基(保护基外,叔丁氧羰基(BocBoc)也是目前多肽合成中广)也是目前多肽合成中广为采用的氨基保护基,特别是在固相合成中,氨基的保护多为采用的氨基保护基,特别是在固相合成中,氨基的保护多用用BocBoc而不用而不用CbzCbz。BocBoc具有以下的优点:具有以下的优点:Boc-Boc-氨基酸除个别外氨基酸除个别外都能得到结晶;易于酸解除去,但又具有一定的稳定性都能得到结晶;易于酸解除去,但又具有一定的稳定性;Boc-;Boc-氨基酸能较长期的保存而不分解;酸解时产生的是叔丁基阳氨基酸能较长期的保存而不分解;酸解时产生的是叔丁基阳离子再分解为异丁烯,它一般不会带来副反应;对碱水解、离子再分解为异丁烯,它一般不会带来副反应;对碱水解、肼解和许多亲核试剂稳定;肼解和许多亲核试剂稳定;BocBoc对催化氢解稳定,但比对催化氢解稳定,但比CbzCbz对对酸要敏感得多。酸要敏感得多。当当BocBoc和和CbzCbz同时存在时,可以用催化氢解脱同时存在时,可以用催化氢解脱去去CbzCbz,BocBoc保持不变,或用酸解脱去保持不变,或用酸解脱去BocBoc而而CbzCbz不受影响,因不受影响,因而两者能很好地搭配使用。而两者能很好地搭配使用。高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 1.2.1 叔丁氧羰基的引入叔丁氧羰基的引入游离氨基在用游离氨基在用NaOH 或或NaHCO3 控制的碱性条件下用二氧六控制的碱性条件下用二氧六环和水的混合溶剂中很容易与环和水的混合溶剂中很容易与Boc2O反应得到反应得到Boc保护的胺。保护的胺。这是引入这是引入Boc常用方法之一,常用方法之一,它的优点是副产物无干扰它的优点是副产物无干扰,并容并容易除去易除去。有时对一些亲核性较大的胺,一般可在甲醇中和。有时对一些亲核性较大的胺,一般可在甲醇中和Boc酸酐直接反应即可,无须其他的碱,其处理也方便(见酸酐直接反应即可,无须其他的碱,其处理也方便(见内部期刊第一期)。内部期刊第一期)。对水较为敏感的氨基衍生物,采用对水较为敏感的氨基衍生物,采用Boc2O/TEA/MeOH or DMF 在在40-50下进行较好。有空间位阻的氨基酸而言,用下进行较好。有空间位阻的氨基酸而言,用Boc2O/Me4NOH.5H2O/CH3CN是十分有利的。是十分有利的。 叔丁氧羰基的引入一般方法叔丁氧羰基的引入一般方法: :高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 1.2.2 叔丁氧羰基的引入示例叔丁氧羰基的引入示例(一一)高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 1.2.3 叔丁氧羰基的脱去叔丁氧羰基的脱去BocBoc比比CbzCbz对酸敏感,对酸敏感,酸解产物为异丁烯和酸解产物为异丁烯和COCO2 2(见下式)。(见下式)。在液相肽的合成中,在液相肽的合成中,BocBoc的脱除一般可用的脱除一般可用TFATFA或或50%TFA50%TFA(TFA:CHTFA:CH2 2ClCl2 2 = 1:1,v/v = 1:1,v/v)。在固相肽合成中,由于。在固相肽合成中,由于TFATFA会带来一些副反应(如产生的胺基上酰化成为相应的三会带来一些副反应(如产生的胺基上酰化成为相应的三氟乙酰胺等),因此多采用氟乙酰胺等),因此多采用1-2M HCl/1-2M HCl/有机溶剂。一般而言,有机溶剂。一般而言,用用HCl/HCl/二氧六环比较多见。二氧六环比较多见。叔丁氧羰基的脱去叔丁氧羰基的脱去: :高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 1.2.3 叔丁氧羰基的脱去叔丁氧羰基的脱去一般选用酸性脱除一般选用酸性脱除: : 用甲醇作溶剂,用甲醇作溶剂,HCl/EtOAcHCl/EtOAc的组合使的组合使TBDMSTBDMS和和TBDPSTBDPS酯以及叔丁酯和非酚类酯在酯以及叔丁酯和非酚类酯在BocBoc脱除时不被断裂。脱除时不被断裂。当同时脱除分子中有叔丁酯基当同时脱除分子中有叔丁酯基( (可根据不同的酸性选择性脱可根据不同的酸性选择性脱Boc)Boc)或分子中有游离羧酸基,千万记住不能用或分子中有游离羧酸基,千万记住不能用HCl/MeOH,HCl/MeOH,其可其可将羧酸变为甲酯。将羧酸变为甲酯。在在BocBoc脱去过程中脱去过程中TBDPSTBDPS和和TBDMSTBDMS基相对是稳基相对是稳定的(在定的(在TBSTBS存在,用稀一些的存在,用稀一些的101020 20 TFATFA)在中性的无水条件下在中性的无水条件下MeMe3 3SiISiI在在CHClCHCl3 3或或CHCH3 3CNCN中除了能脱除中除了能脱除BocBoc外,也能断裂氨基甲酸酯、酯、醚和缩酮。通过控制条件可外,也能断裂氨基甲酸酯、酯、醚和缩酮。通过控制条件可以得到一定的选择性。以得到一定的选择性。高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 当分子中存在一些官能团其可与副产物叔丁基碳正离子在当分子中存在一些官能团其可与副产物叔丁基碳正离子在酸性下反应时,需要添加硫酚酸性下反应时,需要添加硫酚(如苯硫酚如苯硫酚)来清除叔丁基碳来清除叔丁基碳正离子,此举可防止硫醇正离子,此举可防止硫醇(醚醚,酚酚)(如蛋氨酸如蛋氨酸,色氨酸等色氨酸等)和其和其他富电子芳环他富电子芳环(吲哚吲哚,噻吩噻吩,吡唑吡唑,呋喃多酚羟基取代苯等等呋喃多酚羟基取代苯等等)脱脱Boc时的烷基化。也可使用其它的清除剂,如苯甲醚、时的烷基化。也可使用其它的清除剂,如苯甲醚、苯硫基甲醚、甲苯硫酚、甲苯酚及二甲硫醚。苯硫基甲醚、甲苯硫酚、甲苯酚及二甲硫醚。中性条件中性条件TBSOTf/2.6-lutidine 的组合或的组合或ZnBr2/CH2Cl2也也可对可对BOC很好的脱除。如果底物对叔丁基碳正离子特别很好的脱除。如果底物对叔丁基碳正离子特别敏感,也可以敏感,也可以ZnBr2/CH2Cl2体系中加碳正离子清除剂体系中加碳正离子清除剂伯胺衍生物存在下,伯胺衍生物存在下, ZnBr2/CH2Cl2可以选择性的脱除仲可以选择性的脱除仲胺上的胺上的Boc?1.2.3 叔丁氧羰基的脱去叔丁氧羰基的脱去高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 1.2.4 叔丁氧羰基的脱去示例叔丁氧羰基的脱去示例高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 1.2.4 叔丁氧羰基的脱去示例叔丁氧羰基的脱去示例高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 1.2.5 叔丁氧羰基的脱去叔丁氧羰基的脱去高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 1.3.笏甲氧羰基笏甲氧羰基(Fmoc)Fmoc保护基的一个主要的优点是它对酸极其稳定,在它的保护基的一个主要的优点是它对酸极其稳定,在它的存在下,存在下,Boc和苄基可去保护。和苄基可去保护。Fmoc的其他优点是它较易的其他优点是它较易由简单的胺不通过水解来去保护,被保护的胺以游离碱释由简单的胺不通过水解来去保护,被保护的胺以游离碱释出出。一般而言一般而言Fmoc对氢化稳定,但某些情况下,它可用对氢化稳定,但某些情况下,它可用H2/Pd-C在在AcOH和和MeOH仲脱去。仲脱去。Fmoc保护基可与酸脱去保护基可与酸脱去的保护基搭配而用于液相和固相的肽合成。的保护基搭配而用于液相和固相的肽合成。 笏甲氧羰基的特点笏甲氧羰基的特点: :高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 1.3.1笏甲氧羰基的引入笏甲氧羰基的引入用笏甲醇在无水用笏甲醇在无水CHCH2 2ClCl2 2中与过量的中与过量的COClCOCl2 2反应可以反应可以得到很好产率的得到很好产率的Fmoc-ClFmoc-Cl(熔点(熔点6161。5-635-63),),所所得得Fmoc-ClFmoc-Cl在二氧六环在二氧六环/Na/Na2 2COCO3 3或或NaHCONaHCO3 3溶液同氨基溶液同氨基酸反应则可得到酸反应则可得到FmocFmoc保护的氨基酸保护的氨基酸( (一般不能用强一般不能用强碱碱) )。用用Fmoc-OSu(Su=Fmoc-OSu(Su=丁二酰亚胺基丁二酰亚胺基) )在乙腈在乙腈/ /水中水中导入,该方法在制备氨基酸衍生物时很少低聚肽导入,该方法在制备氨基酸衍生物时很少低聚肽生成。目前我们一般更倾向于用生成。目前我们一般更倾向于用Fmoc-OSuFmoc-OSu上上FMoc.FMoc.笏甲氧羰基的引入一般方法笏甲氧羰基的引入一般方法: :高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 1.3.2 笏甲氧羰基的引入示例笏甲氧羰基的引入示例高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 1.3.3 笏甲氧羰基的脱去笏甲氧羰基的脱去Fmoc同前面提到的同前面提到的Cbz和和Boc不同,它对酸稳定,较易通过简单的不同,它对酸稳定,较易通过简单的胺(而不是水解)脱保护,被保护的胺以游离碱释出。胺(而不是水解)脱保护,被保护的胺以游离碱释出。Fmoc-ValOH在在DMF中用不同的胺碱去保护的快慢有较大的差异,中用不同的胺碱去保护的快慢有较大的差异,20%的哌啶较快。的哌啶较快。Fmoc保护基一般也能用浓氨水、二氧六环保护基一般也能用浓氨水、二氧六环/4M NaOH(30:9:1)以及用哌啶、乙醇胺、环己胺、吗啡啉、吡咯烷酮、以及用哌啶、乙醇胺、环己胺、吗啡啉、吡咯烷酮、DBU等胺类的等胺类的50%CH2Cl2的溶液脱去。的溶液脱去。另外,另外,Bu4N+F-/DMF在室在室温的脱去效果也很好。叔胺(如三乙胺)的脱去效果较差,具有温的脱去效果也很好。叔胺(如三乙胺)的脱去效果较差,具有空间位阻的胺其脱除效果最差。空间位阻的胺其脱除效果最差。一般我们在常规合成(液相反应)一般我们在常规合成(液相反应)不经常性使用该保护基的原因:不经常性使用该保护基的原因:.对碱过于敏感;对碱过于敏感;.反应的副产反应的副产物。物。高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 1.3.4 笏甲氧羰基的脱去示例笏甲氧羰基的脱去示例高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 1.4.烯丙氧羰基烯丙氧羰基(Alloc)同前面提到的同前面提到的CbzCbz、BocBoc和和FmocFmoc不同,它对酸、碱等都很稳不同,它对酸、碱等都很稳定,在它的存在下,定,在它的存在下,CbzCbz、BocBoc和和FmocFmoc等可选择性去保护,等可选择性去保护,而它的脱去则通常在而它的脱去则通常在Pd(0)Pd(0)的存在下进行的存在下进行Alloc-ClAlloc-Cl在有机溶剂在有机溶剂/Na/Na2 2COCO3 3、NaHCONaHCO3 3溶液或吡啶中同溶液或吡啶中同氨基化合物反应则可得到氨基化合物反应则可得到AllocAlloc保护的氨基衍生物。保护的氨基衍生物。 烯丙氧羰基的特点烯丙氧羰基的特点: :烯丙氧羰基的引入烯丙氧羰基的引入 : :高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 1.4.1 烯丙氧羰基的引入示例烯丙氧羰基的引入示例高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 1.4.2 烯丙氧羰基的脱去烯丙氧羰基的脱去Alloc保护基对酸、碱等都有较强的稳定性,它们通常只用保护基对酸、碱等都有较强的稳定性,它们通常只用Pd(0),如,如Pd(PPh3)4或或Pd(PPh3)2Cl2存在的条件去保护。存在的条件去保护。在在异异戊戊烯烯酯酯或或肉肉桂桂酸酸酯酯存存在在下下,可可用用 Pd(OAc)2/TPPT /CH3CN/Et3N/H2O去去保保护护,但但随随时时间间的的增增加加,这这些些酯酯也也会会反反应应,并并且且氨氨基基甲甲酸酸异异戊戊烯烯酯酯和和烯烯丙丙基基碳碳酸酸酯酯同同样样被被断断裂裂 。当加入当加入Boc2O、AcCl、TsCl、或丁二酸酐时,、或丁二酸酐时,Pd(PPh3)2Cl2/ Bu3SnH可将可将Alloc基转变为其它的胺衍生物。另外,基转变为其它的胺衍生物。另外,Alloc也也可在可在Pd(PPh3)4和和HCOOH/TEA或或AcOH/NMO催化脱去催化脱去。 高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 1.4.3 烯丙氧羰基的脱去示例烯丙氧羰基的脱去示例高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 1.5 三甲基硅乙氧羰基三甲基硅乙氧羰基(Teoc)三甲基硅乙氧羰基三甲基硅乙氧羰基(Teoc)(Teoc)同前面提到的同前面提到的CbzCbz、Boc, Fmoc Boc, Fmoc 和和AllocAlloc不同,它不同,它对酸、大部分碱,及贵金属催化等都很稳定,在它的存对酸、大部分碱,及贵金属催化等都很稳定,在它的存在下,在下,CbzCbz、BocBoc,FmocFmoc和和AllocAlloc等可选择性去保护,而它的脱去等可选择性去保护,而它的脱去则通常在氟负离子进行。则通常在氟负离子进行。如如TBAFTBAF、TEAFTEAF和和HFHF等。等。一般情况下,一般情况下,Teoc-ClTeoc-Cl、Teoc-OSuTeoc-OSu或或Teoc-OBtTeoc-OBt在有机溶剂,碱的存在下在有机溶剂,碱的存在下同氨基化合物反应则可得到同氨基化合物反应则可得到TeocTeoc保护的氨基衍生物保护的氨基衍生物 三甲基硅乙氧羰基的引入三甲基硅乙氧羰基的引入: :高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 1.5.1 三甲基硅乙氧羰基的引入示例三甲基硅乙氧羰基的引入示例高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 1.5.2 三甲基硅乙氧羰基的脱去三甲基硅乙氧羰基的脱去一般三甲基硅乙氧羰基一般三甲基硅乙氧羰基(Teoc)(Teoc)脱除主要通过脱除主要通过TBAF(TBAF(四丁基氟四丁基氟化胺化胺) ),TEAF (TEAF (四乙基氟化胺四乙基氟化胺) )或或TMAF(TMAF(四甲基氟化胺四甲基氟化胺) )来脱除来脱除,在脱除过程中,在脱除过程中,TBAFTBAF将产生四丁基胺盐的副产物,常常不易将产生四丁基胺盐的副产物,常常不易除去,而且它的质谱丰度高,往往影响产品的交货,此时可除去,而且它的质谱丰度高,往往影响产品的交货,此时可用用TMAFTMAF或或TEAFTEAF来代替。来代替。 高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 1.6.甲甲(或乙或乙)氧羰基的引入氧羰基的引入甲(或乙)氧羰基同前面提到的各种烷氧羰基不同,它对甲(或乙)氧羰基同前面提到的各种烷氧羰基不同,它对一般的酸、碱和氢解等都很稳定,在它的存在下,一般的酸、碱和氢解等都很稳定,在它的存在下,CbzCbz、BocBoc和苄基等可选择性去保护。和苄基等可选择性去保护。同同CbzCbz、Fmoc Fmoc 和和AllocAlloc的引入方法类似,用甲(或乙)氧的引入方法类似,用甲(或乙)氧羰酰氯在有机溶剂羰酰氯在有机溶剂/Na/Na2 2COCO3 3、NaHCONaHCO3 3或有机碱同氨基化合物或有机碱同氨基化合物反应则可得到甲(或乙)氧羰基保护的氨基衍生物。反应则可得到甲(或乙)氧羰基保护的氨基衍生物。甲(或乙)氧羰基的引入一般方法甲(或乙)氧羰基的引入一般方法: :高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 1.6.1 甲甲(或乙或乙)氧羰基的引入示例氧羰基的引入示例高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 1.6.2 甲甲(或乙或乙)氧羰基的脱去氧羰基的脱去因为甲(或乙)氧羰基较强的稳定性,它们通常只用较剧烈因为甲(或乙)氧羰基较强的稳定性,它们通常只用较剧烈的条件去保护,如的条件去保护,如HBr/HOAcHBr/HOAc处理、处理、KOH/MeOHKOH/MeOH、6 N HCl 6 N HCl 和和TMSITMSI等。等。 高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 第二部分第二部分: 酰基类酰基类氨基保护基氨基保护基高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 2.1. 邻苯二甲酰基邻苯二甲酰基同一般的酰基氨基酸比较,同一般的酰基氨基酸比较,Pht-Pht-氨基酸在接肽时不易消旋,氨基酸在接肽时不易消旋,但它对碱不稳定,在碱皂化的条件下发生邻苯二甲酰亚胺但它对碱不稳定,在碱皂化的条件下发生邻苯二甲酰亚胺环的开环生成邻羧基苯甲酰基衍生物。环的开环生成邻羧基苯甲酰基衍生物。因此,当选用因此,当选用PhtPht作氨基保护基时,肽链的羧基末端则不能用甲酯(或乙酯)作氨基保护基时,肽链的羧基末端则不能用甲酯(或乙酯)保护,而只能用苄酯或叔丁酯保护,以避免将来用皂化去保护,而只能用苄酯或叔丁酯保护,以避免将来用皂化去酯的步骤酯的步骤。PhtPht对催化氢解、对催化氢解、HBr/HOAcHBr/HOAc处理以及处理以及Na/NHNa/NH3 3(液)(液)还原(后处理的碱性条件需要避免)等均稳定,但很容易还原(后处理的碱性条件需要避免)等均稳定,但很容易用肼处理脱去用肼处理脱去。另外其特性只用于伯胺保护另外其特性只用于伯胺保护邻苯二甲酰基的特点邻苯二甲酰基的特点: :高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 2.1.1 邻苯二甲酰基的引入邻苯二甲酰基的引入最先导入最先导入PhtPht基的方法是将邻苯二甲酸酐同氨基酸在基的方法是将邻苯二甲酸酐同氨基酸在145-150145-150进进行熔融反应,但会引起一些氨基酸部分消旋作用,因而后来又进行熔融反应,但会引起一些氨基酸部分消旋作用,因而后来又进行了一些改进,如邻苯二甲酸酐行了一些改进,如邻苯二甲酸酐/CHCl/CHCl3 3/70/70下反应。下反应。而最温和的而最温和的方法(见下式)是方法(见下式)是N-N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺与氨基酸在乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺与氨基酸在NaNa2 2COCO3 3水水溶液中于溶液中于2525反应反应10-1510-15分钟,就可以得到分钟,就可以得到85-95%85-95%的的Pht-Pht-氨基衍生氨基衍生物,并且可在仲胺的存在时选择性地保护伯胺。物,并且可在仲胺的存在时选择性地保护伯胺。邻苯二甲酰基的引入邻苯二甲酰基的引入: :高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 2.1.2 邻苯二甲酰基的引入示例邻苯二甲酰基的引入示例高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 2.1.3 邻苯二甲酰基的脱去邻苯二甲酰基的脱去Pht-Pht-氨基衍生物很容易用肼处理脱去。氨基衍生物很容易用肼处理脱去。一般用水合肼的醇一般用水合肼的醇溶液回流溶液回流2 2 小时或用肼的水或醇溶液室温放置小时或用肼的水或醇溶液室温放置1-2 1-2 天都可天都可完全脱去完全脱去PhtPht保护基。保护基。在此条件下在此条件下CbzCbz、BocBoc、甲酰基、甲酰基、TrtTrt、TosTos等均可不受影响。等均可不受影响。在肼效果差的情况下,用在肼效果差的情况下,用NaBHNaBH4 4/ /i- -PrOH-HPrOH-H2 2O(6:1)O(6:1)和和AcOHAcOH在在8080反应反应5-85-8小时是很有效的小时是很有效的( (见下见下式式) )。另外,浓另外,浓HClHCl回流也容易脱去回流也容易脱去PhtPht保护基。保护基。邻苯二甲酰基的脱去邻苯二甲酰基的脱去: :高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 2.1.4 邻苯二甲酰基的脱去示例邻苯二甲酰基的脱去示例高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 2.2.对甲苯磺酰基对甲苯磺酰基对甲苯磺酰胺一般可由胺和对甲苯磺酰氯在吡啶对甲苯磺酰胺一般可由胺和对甲苯磺酰氯在吡啶或水溶性碱存在下制得,它是最稳定的氨基保护或水溶性碱存在下制得,它是最稳定的氨基保护基之一,对碱性水解和催化还原稳定。基之一,对碱性水解和催化还原稳定。碱性较弱碱性较弱的胺如吡咯和吲哚形成的对甲苯磺酰胺比碱性更的胺如吡咯和吲哚形成的对甲苯磺酰胺比碱性更强的烷基胺所形成的对甲苯磺酰胺更易去保护,强的烷基胺所形成的对甲苯磺酰胺更易去保护,可以通过碱性水解去保护,而后者通过碱性水解可以通过碱性水解去保护,而后者通过碱性水解去保护是不可能的。去保护是不可能的。同时同时TosTos的酰胺或氨基甲酸酯的酰胺或氨基甲酸酯更容易形成结晶。更容易形成结晶。Tos-Tos-氨基酸的酰氯在氨基酸的酰氯在NaOHNaOH等强等强碱作用下也很不稳定碱作用下也很不稳定对甲苯磺酰基的特点:对甲苯磺酰基的特点:高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 2.2.1 对甲苯磺酰基的引入对甲苯磺酰基的引入对甲苯磺酰氯在对甲苯磺酰氯在NaOH、NaHCO3或其他有机碱存在下同氨或其他有机碱存在下同氨基酸、吡咯和吲哚等反应很容易得到良好产率的基酸、吡咯和吲哚等反应很容易得到良好产率的Tos-衍生衍生物物高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 2.2.2 对甲苯磺酰基的脱去对甲苯磺酰基的脱去Tos基非常稳定,它经得起一般酸解基非常稳定,它经得起一般酸解(TFA和和HCl等)、皂化、等)、皂化、催化氢解等多种条件得处理比受影响,常用萘钠、催化氢解等多种条件得处理比受影响,常用萘钠、Na/NH3(液液)和和 Li/NH3(液液)处理脱去。处理脱去。HBr/苯酚和苯酚和Mg/MeOH 也是比也是比较好的去保护方法。值得注意的是,较好的去保护方法。值得注意的是,Na/NH3(液液)的操作比较的操作比较麻烦,并且会引起一些肽键的断裂和肽链的破坏。另外,有麻烦,并且会引起一些肽键的断裂和肽链的破坏。另外,有时时HF/MeCN回流也能脱去回流也能脱去Tos基。基。 高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 2.2.3 邻邻(对对)硝基磺酰基硝基磺酰基(Ns)的引入的引入邻邻( (对对) )甲苯磺酰基甲苯磺酰基(Ns)(Ns)作为氨基的保护基也很常见,其主作为氨基的保护基也很常见,其主要优点是易于引入,并且脱除条件温和。要优点是易于引入,并且脱除条件温和。2-或或4-硝基苯磺酰氯反应很容易实现硝基苯磺酰氯反应很容易实现(Et3N,CH2Cl2,23),生成的磺酰胺在强酸(,生成的磺酰胺在强酸(HCl 10eq,MeOH,60,4 h)或强碱()或强碱(NaOH 10eq,MeOH,60,4 h)环境)环境中都相当稳定。中都相当稳定。 高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 2.2.4 邻邻(对对)甲苯磺酰基甲苯磺酰基(Ns)的脱除的脱除Ns的脱去也相当温和,可以用(的脱去也相当温和,可以用(PhSH,K2CO3,DMF,23)或()或(HSCH2COOH,LiOH,DMF,23),进而),进而生成胺基化合物。其中第二种条件更利于操作,因为生成生成胺基化合物。其中第二种条件更利于操作,因为生成的副产物(的副产物(O2NC6H4SCH2COOH)在碱性条件下可以用)在碱性条件下可以用水洗除去。水洗除去。 高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 2.3. 三氟乙酰基三氟乙酰基三氟乙酰基(三氟乙酰基(TfaTfa)可用三氟醋酐导入,在稀碱液中很容易脱)可用三氟醋酐导入,在稀碱液中很容易脱去。去。由于由于N-Tfa-N-Tfa-氨基酸在接肽时易于消旋,也是采用此保护氨基酸在接肽时易于消旋,也是采用此保护基时应该注意的地方。基时应该注意的地方。高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 2.3.1 三氟乙酰基的引入三氟乙酰基的引入由于三氟醋酐同氨基酸反应时易生成恶唑烷酮而发生消旋,因此,同由于三氟醋酐同氨基酸反应时易生成恶唑烷酮而发生消旋,因此,同甲酰基的引入一样,在低温下于三氟醋酸溶液中用三氟醋酐酰化为好甲酰基的引入一样,在低温下于三氟醋酸溶液中用三氟醋酐酰化为好。一般而言,一般而言,CFCF3 3COOEt/EtCOOEt/Et3 3N/MeOHN/MeOH是较好的方法,可在仲胺存在下,选是较好的方法,可在仲胺存在下,选择性地保护伯胺。择性地保护伯胺。在在TFAA/18-Crown-6/EtTFAA/18-Crown-6/Et3 3N N中,伯胺与中,伯胺与18-Crown-618-Crown-6形形成络合物,可选择性地酰化仲胺。而在仲胺存在下,成络合物,可选择性地酰化仲胺。而在仲胺存在下,CFCF3 3COO-COO-邻苯二甲邻苯二甲酰亚胺也可选择性地将酰亚胺也可选择性地将TFATFA基团引入到伯胺。基团引入到伯胺。高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 2.3.2 三氟乙酰基的脱去三氟乙酰基的脱去三氟乙酰胺也是较易去保护地酰胺之一。三氟乙酰胺也是较易去保护地酰胺之一。TfaTfa基可以在水或乙醇水溶液基可以在水或乙醇水溶液中用中用0.1-0.2 N NaOH0.1-0.2 N NaOH处理或者用处理或者用1 M 1 M 哌啶溶液处理很容易地脱去。哌啶溶液处理很容易地脱去。在在K K2 2COCO3 3或或NaNa2 2COCO3 3/MeOH/H/MeOH/H2 2O O条件下,条件下,TfaTfa可在甲基酯存在下于室温去保护。可在甲基酯存在下于室温去保护。也可在也可在NHNH3 3/MeOH/MeOH,HCl/MeOHHCl/MeOH或通过相转移水解或通过相转移水解(KOH/Et(KOH/Et3 3BnBn+ +BrBr- -/H/H2 2O/CHO/CH2 2ClCl2 2或乙醚或乙醚) )脱去。脱去。高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 2.4 其他用于氨基保护的酰胺其他用于氨基保护的酰胺特戊酰胺:无特戊酰胺:无a a- -质子,用于芳环的另外负离子化。质子,用于芳环的另外负离子化。苯甲酰胺:苯甲酰基,可用于分子设计的官能团转化苯甲酰胺:苯甲酰基,可用于分子设计的官能团转化脱除方法脱除方法高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 第三部分第三部分:烷基类烷基类氨基保护基氨基保护基 1. 三苯甲基三苯甲基(Trt), 2. 2,4-二甲氧基苄基二甲氧基苄基(Dmb), 3. 对甲氧基苄基对甲氧基苄基(PMB), 4. 苄基苄基(Bn)都是常见的烷基类氨基保护基都是常见的烷基类氨基保护基它们与酰基类和烷氧羰基类氨基保护基同等重要。它们与酰基类和烷氧羰基类氨基保护基同等重要。高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 3.1. 三苯甲基三苯甲基三苯甲基(三苯甲基(TrtTrt)是)是5050年代开始用于多肽合成的,也被用年代开始用于多肽合成的,也被用于保护各种氨基,如氨基酸、青霉素、头孢霉素等。于保护各种氨基,如氨基酸、青霉素、头孢霉素等。N-N-Trt-Trt-氨基酸的酯不能发生水解,需要较强的去保护条氨基酸的酯不能发生水解,需要较强的去保护条件,件,-质子同样不易被脱去,这意味着,在分子中其他质子同样不易被脱去,这意味着,在分子中其他地方的酯可以选择性的水解。地方的酯可以选择性的水解。在接肽反应中,在接肽反应中,Trt-Trt-氨基酸(除氨基酸(除Trt-GlyTrt-Gly和和Trt-AlaTrt-Ala以外)以外)一般不能采用混合酸酐法接肽,一般不能采用混合酸酐法接肽,Trt-Trt-氨基酸的酯不能水解,氨基酸的酯不能水解,也就不能用叠氮法接肽,而只能采用也就不能用叠氮法接肽,而只能采用DCCDCC这类方法来接肽。这类方法来接肽。但但TrtTrt的立体位阻只表现在对的立体位阻只表现在对Trt-Trt-氨基酸的反应影响上,氨基酸的反应影响上,因此对长链肽的末端氨基的保护来说,因此对长链肽的末端氨基的保护来说,TrtTrt还是可用的,还是可用的,特别是对于带有含硫氨基酸的肽,由于不能采用催化氢解特别是对于带有含硫氨基酸的肽,由于不能采用催化氢解来实现来实现CbzCbz和和BocBoc之间的选择性脱去,采用之间的选择性脱去,采用TrtTrt则将较好的则将较好的选择。选择。高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 3.1.1 三苯甲基的引入三苯甲基的引入因因Trt立体位阻很大立体位阻很大 ,一般,一般Trt-氨基酸酯难以皂化(除甘氨酸酯外)氨基酸酯难以皂化(除甘氨酸酯外),强烈条件(如高温)易引起消旋。,强烈条件(如高温)易引起消旋。Trt引入常用引入常用(吡咯、吡吡咯、吡唑和咪唑等可用类似反应唑和咪唑等可用类似反应):):1.先制得先制得Trt-氨基酸苄酯,再控制吸氢量选择性氢解,但有部分氨基酸苄酯,再控制吸氢量选择性氢解,但有部分Trt被氢化,需除去伴生自由氨基酸。被氢化,需除去伴生自由氨基酸。2.用过量用过量Trt-Cl,生成,生成Trt-氨基酸三苯甲酯,然后用氨基酸三苯甲酯,然后用HCl/HOAc处理脱去三苯甲酯而得到处理脱去三苯甲酯而得到Trt-氨基酸。氨基酸。3.是用肽的酯同是用肽的酯同Trt-Cl反应得到反应得到Trt-肽酯,后者容易皂化而不存肽酯,后者容易皂化而不存在在Trt的立体位阻作用。的立体位阻作用。4.用用Trt-Cl/Me3SiCl/Et3N和和Trt-Cl/TMSCl/Et3N也容易得到也容易得到Trt-氨氨基酸。基酸。高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 3.1.2 三苯甲基的引入示例三苯甲基的引入示例高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 3.1.3 三苯甲基的脱去三苯甲基的脱去TrtTrt容易用酸脱去,如用容易用酸脱去,如用HOAcHOAc或或50%50%(或(或75%75%)HOAcHOAc的水溶液的水溶液在在3030或回流数分钟顺利除去。这时或回流数分钟顺利除去。这时N-BocN-Boc和和O-ButO-But可以稳定可以稳定不动。其他如不动。其他如HCl/MeOHHCl/MeOH、HCl/CHClHCl/CHCl3 3、HBr/HOAcHBr/HOAc和和TFATFA都能很都能很方便的脱去方便的脱去TrtTrt。TrtTrt对酸的敏感程度还随所用的酸的不同而异,例如对酸的敏感程度还随所用的酸的不同而异,例如TrtTrt对醋对醋酸比较敏感,在酸比较敏感,在80%80%的醋酸中,的醋酸中,TrtTrt的脱除速度大约比的脱除速度大约比BocBoc快快21,00021,000倍,因而可以在倍,因而可以在BocBoc存在下选择性地脱去存在下选择性地脱去Trt,Trt,如用如用0.1M HBr/HOAc0.1M HBr/HOAc为试剂,为试剂,TrtTrt脱去速度反而慢于脱去速度反而慢于BocBoc。高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 3.1.4 三苯甲基的脱去三苯甲基的脱去TrtTrt也能被催化氢解脱去,但脱去速度比也能被催化氢解脱去,但脱去速度比O-O-苄基和苄基和N-CbzN-Cbz要要慢得多。根据所用试剂和脱去方法得不同,慢得多。根据所用试剂和脱去方法得不同,TrtTrt被分解所被分解所形成的产物也不同(见下式)。形成的产物也不同(见下式)。高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 3.1.5 三苯甲基的脱去示例三苯甲基的脱去示例高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 3.1.6 三苯甲基的脱去示例三苯甲基的脱去示例高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 3.2 2,4-二甲氧基苄基二甲氧基苄基(DMB)2,4-2,4-二甲氧基苄基(二甲氧基苄基(DMBDMB)是较稳定的氨基保护基之一)是较稳定的氨基保护基之一, , 对催化氢解较对催化氢解较CbzCbz、PMBPMB和和BnBn稳定,故用稳定,故用H H2 2/8%Pd-C/EtOH/8%Pd-C/EtOH处处理,则可除去理,则可除去BnBn,而保留,而保留N-DMBN-DMB。注意不要用。注意不要用3,3,- -二甲氧二甲氧基苄基、基苄基、3,3,二甲氧基苄基代替二甲氧基苄基代替2,4-2,4-二甲氧基苄基二甲氧基苄基同样,用同样,用Pd(PPhPd(PPh3 3) )4 4/HOAc/THF/HOAc/THF处理,则可保留处理,则可保留N-DMB, N-DMB, 而除而除去去AllocAlloc。酰胺的苄基,常规加氢方法不易脱除,但。酰胺的苄基,常规加氢方法不易脱除,但DMBDMB和和PMBPMB容易脱除。容易脱除。在设计合成路线时,在设计合成路线时,2,4-2,4-二甲氧基苄胺常二甲氧基苄胺常被用为氨的等价物加以使用。被用为氨的等价物加以使用。高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 3.2.1 2,4-二甲氧基苄基的引入二甲氧基苄基的引入2,4-二甲氧基苄基(二甲氧基苄基(DMB)一般由)一般由ArCHO/NaBH3CN或或NaBH(OAc)3还原胺化类引入。或还原胺化类引入。或2,4-二甲氧基苄胺作为氨基二甲氧基苄胺作为氨基的等价体引入。的等价体引入。高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 3.2.2 2,4-二甲氧基苄基的脱去二甲氧基苄基的脱去DMBDMB容易用酸脱去,如用容易用酸脱去,如用TFA, TosOHTFA, TosOH或或HClHCl的有机溶液在的有机溶液在00或室温即可顺利除去。或室温即可顺利除去。采用采用TFA/TFA/i-Pr-Pr3 3SiH/CHSiH/CH2 2ClCl2 2时时,N-Fmoc,N-Fmoc可以稳定不动。其他如可以稳定不动。其他如DDQ/CHDDQ/CH2 2ClCl2 2也能很方便的脱去也能很方便的脱去DMBDMB,而叔丁酯和而叔丁酯和N-BocN-Boc可以不受影响。可以不受影响。 高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 3.3 对甲氧基苄基对甲氧基苄基对甲氧基苄基(对甲氧基苄基(PMBPMB)是也最稳定的氨基保护基之一。它对)是也最稳定的氨基保护基之一。它对大多数反应都是稳定的,在大多数反应都是稳定的,在BnBn存在下,可用存在下,可用CANCAN或或DDQDDQ氧化选氧化选择脱择脱PMBPMB;同样,在;同样,在BocBoc和叔丁酯存在下,可用和叔丁酯存在下,可用CANCAN氧化选择氧化选择脱脱PMBPMB;也可用;也可用H H2 2/Pd(OH)/Pd(OH)2 2去掉去掉BnBn,而保留,而保留PMBPMB。PMBPMB一般采用一般采用MeOCMeOC6 6H H4 4CHCH2 2BrBr或或MeOCMeOC6 6H H4 4CHCH2 2ClCl和碱(和碱(K K2 2COCO3 3、i- -PrPr2 2NEtNEt、NaHNaH和和DBUDBU等)在有机溶剂等)在有机溶剂( (如如DMFDMF、二氯甲烷和乙腈、二氯甲烷和乙腈等等) )中反应来引入,或中反应来引入,或MeOCMeOC6 6H H4 4CHO/NaBHCHO/NaBH3 3CNCN或或NaBH(OAc)NaBH(OAc)3 3还原还原胺化等。胺化等。高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 3.3.1 对甲氧基苄基的引入示例对甲氧基苄基的引入示例高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 3.3.2 对甲氧基苄基的脱去对甲氧基苄基的脱去对甲氧基苄基(对甲氧基苄基(PMBPMB)的脱去较多,除了常规的催化氢解外,)的脱去较多,除了常规的催化氢解外,CANCAN、 DDQDDQ或或SmISmI2 2氧化去保护和在氧化去保护和在TFATFA中加热脱去也经常应用。中加热脱去也经常应用。高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 3.3.3 对甲氧基苄基的脱去示例对甲氧基苄基的脱去示例高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 3.4. 苄苄 基基苄基(苄基(BnBn)是也最稳定的氨基保护基之一,同)是也最稳定的氨基保护基之一,同PMBPMB一样,一样,对大多数反应都是稳定的,但比对大多数反应都是稳定的,但比PMBPMB更加稳定,因而也更更加稳定,因而也更难脱除。酰胺的苄基,常规加氢方法不易脱除,可以通过难脱除。酰胺的苄基,常规加氢方法不易脱除,可以通过Na/NHNa/NH3 3脱除。脱除。一般和一般和PMB PMB 一样也采用一样也采用C C6 6H H4 4CHCH2 2BrBr或或C C6 6H H4 4CHCH2 2ClCl和和K K2 2COCO3 3、DIPEADIPEA、NaHNaH、EtEt3 3N N 和和n-BuLi-BuLi在有机溶剂在有机溶剂( (如如DMFDMF、二氯甲烷、二氯甲烷和乙腈等和乙腈等) )中反应来引入,或中反应来引入,或C C6 6H H4 4CHO/ NaBHCHO/ NaBH4 4、NaBHNaBH3 3CNCN或或NaBH(OAc)NaBH(OAc)3 3还原胺化。还原胺化。高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 3.4.1 苄基的引入示例苄基的引入示例高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 3.4.2 苄基的脱去苄基的脱去Bn常用催化氢解脱去,如常用催化氢解脱去,如H2,20%Pd(OH)2/C、H2/Pd-C、H2/PdCl2、Pd/HCOOH或或Pd-C/HCOOH、Pd-C/HCOONH4、Pd-C/NH2NH2或或Pd-C/环已烯作氢源转移氢化环已烯作氢源转移氢化. 在用催化氢化在用催化氢化(H2, Pd/C)脱苄时脱苄时,由于胺对钯催化剂的慢性毒化使得反应较慢由于胺对钯催化剂的慢性毒化使得反应较慢通常较慢,甚至反应不彻底通常较慢,甚至反应不彻底.一般加酸或一般加酸或Boc2O促进促进Bn的离去。的离去。当分子中存在氢化敏感官能团时,我们需要用化学方法进行当分子中存在氢化敏感官能团时,我们需要用化学方法进行脱苄基。一般常用的方法是脱苄基。一般常用的方法是CH3CHClOCOCl、溴腈和、溴腈和CCl3CH2COCl/CH3CN。也可以也可以Li/MH3、Na/NH3、CAN。酰氨上的苄基一般较难用氢解脱除,此时可以用酰氨上的苄基一般较难用氢解脱除,此时可以用AlCl3进行脱进行脱除。除。高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 3.4.3 苄基的脱去示例苄基的脱去示例催化氢解选择性:催化氢解选择性:Cbz, -OBnR2NBn PMB, Bn 可以由反应条件控制可以由反应条件控制高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 3.4.4 苄基的脱去示例苄基的脱去示例高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 羟基的保护与去保护羟基的保护与去保护高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 羟基的保护羟基的保护( (前言前言) )羟基广泛存在于许多在生理上和合成上有意义的化合物中,羟基广泛存在于许多在生理上和合成上有意义的化合物中,如核苷,碳水化合物、甾族化合物、大环内酯类化合物、聚如核苷,碳水化合物、甾族化合物、大环内酯类化合物、聚醚、某些氨基酸的侧链醚、某些氨基酸的侧链。另外,羟基也是有机合成中一个很。另外,羟基也是有机合成中一个很重要的官能基,其可转变为卤素、氨基、羰基、酸基等多种重要的官能基,其可转变为卤素、氨基、羰基、酸基等多种官能团。在化合物的氧化、酰基化、用卤代磷或卤化氢的卤官能团。在化合物的氧化、酰基化、用卤代磷或卤化氢的卤化、脱水的反应或许多官能团的转化过程中,我们常常需要化、脱水的反应或许多官能团的转化过程中,我们常常需要将羟基保护起来。将羟基保护起来。 在含有多官能团复杂分子的合成中,如在含有多官能团复杂分子的合成中,如何选择性保护羟基和脱保护往往是许多新化合物开发时的关何选择性保护羟基和脱保护往往是许多新化合物开发时的关键所在,如紫杉醇的全合成。羟基保护主要将其转变为相应键所在,如紫杉醇的全合成。羟基保护主要将其转变为相应的醚或酯,以醚更为常见。的醚或酯,以醚更为常见。一般用于羟基的保护醚主要有硅一般用于羟基的保护醚主要有硅醚、甲基醚、烯丙基醚、苄基醚、烷氧甲基醚、烷巯基甲基醚、甲基醚、烯丙基醚、苄基醚、烷氧甲基醚、烷巯基甲基醚、三甲基硅乙基甲基醚醚、三甲基硅乙基甲基醚等等。羟基的酯保护一般用的不多,等等。羟基的酯保护一般用的不多,但在糖及核糖化学中较为多见。但在糖及核糖化学中较为多见。 高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 应用最广泛的几种保护基应用最广泛的几种保护基l 硅醚保护硅醚保护基基l 苄醚保护苄醚保护基基l烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚醚l 其他保护基其他保护基 u三甲基硅醚三甲基硅醚 ( (TMS-OR)TMS-OR)u叔丁基二甲基硅醚叔丁基二甲基硅醚 (TBDMS-OR or TBS-OR)(TBDMS-OR or TBS-OR) u叔丁基二苯基硅醚叔丁基二苯基硅醚 (TBDPS-OR(TBDPS-OR ) 高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 硅醚保护的优点硅醚保护的优点硅醚是最常见的保护羟基的方法之一。主要优点有:硅醚是最常见的保护羟基的方法之一。主要优点有: l易保护,也容易去保护易保护,也容易去保护随着硅原子上的取代基的不同,保护和去保护的反应活随着硅原子上的取代基的不同,保护和去保护的反应活性均有较大的变化。当分子中有多官能团时,空间效应性均有较大的变化。当分子中有多官能团时,空间效应及电子效应是影响反应的主要因素。及电子效应是影响反应的主要因素。 l 在游离伯胺或仲胺基的存在下,能够对羟基进行保护在游离伯胺或仲胺基的存在下,能够对羟基进行保护 任何羟基硅醚都可以通过四烷基氟化胺如任何羟基硅醚都可以通过四烷基氟化胺如TBAFTBAF脱除,其脱除,其主要原因是硅原子对氟原子的亲和性远远大于硅主要原因是硅原子对氟原子的亲和性远远大于硅- -氧之氧之间的亲和性。间的亲和性。 硅硅- -氮键的结合远比硅氮键的结合远比硅- -氧键来的弱,硅原子优先与羟基上氧键来的弱,硅原子优先与羟基上的氧原子结合,这正是与其他保护基的不同之处。的氧原子结合,这正是与其他保护基的不同之处。 高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 硅醚保护的稳定性硅醚保护的稳定性硅醚对酸和碱都敏感;硅醚对酸和碱都敏感; 但是不同的硅醚对酸,碱有相对但是不同的硅醚对酸,碱有相对的稳定性。空间效应及电子效应是主要的影响因素的稳定性。空间效应及电子效应是主要的影响因素 。 在酸中的稳定性为:在酸中的稳定性为:TMS (1)TES (64)TBDMS (20,000)TIPS (700,000)TBDPS (5,000,000); 在碱中稳定性为:在碱中稳定性为:TMS (1)TES (10-100)TBDMSTBDPS (20,000) TIPS (100,000) 一般而言,对于没有什么位阻的伯醇和仲醇,尽量不要一般而言,对于没有什么位阻的伯醇和仲醇,尽量不要选用选用TMSTMS作为保护基团,因为得到的产物一般在硅胶这样作为保护基团,因为得到的产物一般在硅胶这样弱的酸性条件下也会被裂解掉。弱的酸性条件下也会被裂解掉。高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 硅醚去保护硅醚去保护硅醚可以用硅醚可以用酸酸或或碱碱或或四烷基氟化胺四烷基氟化胺脱去脱去 在用在用TBAFTBAF裂解硅醚后,分解产生的四丁铵离子有时通过柱层析或裂解硅醚后,分解产生的四丁铵离子有时通过柱层析或HPLCHPLC很难很难除干净,而季铵盐的质谱丰度除干净,而季铵盐的质谱丰度(Bu4N+: 242)(Bu4N+: 242)又特别的强有时会干扰质谱,又特别的强有时会干扰质谱,因此这时需要使用四甲基氟化铵或四乙基氟化铵来脱除。因此这时需要使用四甲基氟化铵或四乙基氟化铵来脱除。 一般情况下,在一般情况下,在TBDMSTBDMS基团存在时,断裂基团存在时,断裂DEIPS( DEIPS( 二乙基异丙基二乙基异丙基硅基硅基) ) 基团是较容易的,但实际得出的一些结果是相反的。在基团是较容易的,但实际得出的一些结果是相反的。在这些例子中,分子结构中空间阻碍是产生相反选择性的原因。这些例子中,分子结构中空间阻碍是产生相反选择性的原因。电子效应的不同也会影响反应的选择性。对于两种空间结构相电子效应的不同也会影响反应的选择性。对于两种空间结构相似的醇来说,电子云密度不同造成酸催化去保护速率不同,因似的醇来说,电子云密度不同造成酸催化去保护速率不同,因此可以选择性去保护。这一点对酚基和烷基硅醚特别有效:烷此可以选择性去保护。这一点对酚基和烷基硅醚特别有效:烷基硅醚在酸中容易去保护,而酚基醚在碱性条件下更容易去保基硅醚在酸中容易去保护,而酚基醚在碱性条件下更容易去保护。降低硅的碱性还可以用于改变护。降低硅的碱性还可以用于改变LewisLewis酸催化反应的结果,并酸催化反应的结果,并且有助于选择性去保护。在硅原子上引入吸电子取代基可以提且有助于选择性去保护。在硅原子上引入吸电子取代基可以提高碱性条下水解反应的灵敏性,而对酸的敏感性降低。高碱性条下水解反应的灵敏性,而对酸的敏感性降低。 高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 三甲基硅醚三甲基硅醚(TMSOR)(TMSOR)许多硅基化试剂许多硅基化试剂( (如如TMSClTMSCl,TMSOTf)TMSOTf)均可用于在各种醇中引均可用于在各种醇中引入三甲基硅基。一般来说,空间位阻较小的醇最容易硅基入三甲基硅基。一般来说,空间位阻较小的醇最容易硅基化,但同时在酸或碱中也非常不稳定易水解化,但同时在酸或碱中也非常不稳定易水解, ,三甲基硅基化三甲基硅基化广泛用于多官能团化合物,生成的衍生物具有较高的挥发广泛用于多官能团化合物,生成的衍生物具有较高的挥发度而利于其相色谱和质谱分析。度而利于其相色谱和质谱分析。 高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 叔丁基二甲基硅醚叔丁基二甲基硅醚 -(TBDMS-OR or TBS-OR)在化学合成中,采用硅基化进行羟基保护生成叔丁基甲基硅在化学合成中,采用硅基化进行羟基保护生成叔丁基甲基硅基醚是应用较多的方法之一。基醚是应用较多的方法之一。一般来说,在分子中羟基位阻一般来说,在分子中羟基位阻不大时主要通过不大时主要通过TBSClTBSCl对羟基进行保护对羟基进行保护。 但当羟基位阻较大但当羟基位阻较大时则采用较强的硅醚化试剂时则采用较强的硅醚化试剂TBSOTfTBSOTf来实现。来实现。生成的叔丁基二生成的叔丁基二甲基醚在多种有机反应中是相当稳定的,在一定条件下去保甲基醚在多种有机反应中是相当稳定的,在一定条件下去保护时一般不会影响其他官能团。它在碱性水解时的稳定性约护时一般不会影响其他官能团。它在碱性水解时的稳定性约为三甲基硅醚的为三甲基硅醚的104104倍。它对碱稳定。相对来说对酸敏感些。倍。它对碱稳定。相对来说对酸敏感些。TBSTBS醚的生成和断裂的难易取决于空间因素,因此常常用于对醚的生成和断裂的难易取决于空间因素,因此常常用于对多官能团,位阻不同的分子进行选择性保护。多官能团,位阻不同的分子进行选择性保护。在伯、仲醇中,在伯、仲醇中,TBSTBS基相对来说较易于与伯醇反应。基相对来说较易于与伯醇反应。TBSTBS醚的断裂除了常用的醚的断裂除了常用的四烷基氟化胺外,许多情况下也可用酸来断。当分子内没有四烷基氟化胺外,许多情况下也可用酸来断。当分子内没有对强酸敏感的官能基存在时,可用对强酸敏感的官能基存在时,可用 HCl-MeOH, HCl-Dioxane HCl-MeOH, HCl-Dioxane 体系去除体系去除TBSTBS,若有对强酸敏感的官能基存在时,则可选用,若有对强酸敏感的官能基存在时,则可选用AcOH-THFAcOH-THF体系去除。体系去除。 高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 叔丁基二甲基硅醚事例叔丁基二甲基硅醚事例高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 叔丁基二苯基硅醚叔丁基二苯基硅醚 -(TBDPS-OR )-(TBDPS-OR ) 在酸性水解条件下在酸性水解条件下TBDPSTBDPS保护基比保护基比TBDMSTBDMS更加稳定(约更加稳定(约100100倍),而倍),而TBDPSTBDPS保护基对碱的稳定性比保护基对碱的稳定性比TBDMSTBDMS要差。另外,由于该保护基的分子量较大,要差。另外,由于该保护基的分子量较大,容易使底物固化而易于分离。容易使底物固化而易于分离。TBDPSTBDPS保护基对许多与保护基对许多与TBDMSTBDMS保护基不相容保护基不相容的试剂显出比的试剂显出比TBDMSTBDMS基团更好的稳定性。基团更好的稳定性。TBDMSTBDMS基团在酸性条件下不易迁基团在酸性条件下不易迁移。移。TBDPSTBDPS醚对醚对K2CO3 /CH3OHK2CO3 /CH3OH,对,对9M9M氨水、氨水、6060、2h2h;对;对MeONaMeONa(cat.cat.)/CH3OH/CH3OH、2525、24h24h均稳定。该醚对均稳定。该醚对80%80%乙酸稳定,后者乙酸稳定,后者可用于脱除醚中可用于脱除醚中TBDMSTBDMS,三苯甲基,四氢吡喃保护基也对,三苯甲基,四氢吡喃保护基也对HBr /AcOHHBr /AcOH,1212,2min2min;对;对25%75%25%75%甲酸,甲酸,2525,2h6h2h6h;以及;以及50%50%三氟乙酸,三氟乙酸,2525,15min15min稳定。稳定。高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 三异丙基硅醚保护三异丙基硅醚保护 -(TIPS-OR)-(TIPS-OR)酸性水解时,有较大体积的酸性水解时,有较大体积的TIPSTIPS醚比叔丁基二甲基硅醚要醚比叔丁基二甲基硅醚要更稳定些。但稳定性比叔丁基二苯基硅基差。更稳定些。但稳定性比叔丁基二苯基硅基差。TIPSTIPS基碱性基碱性水解时比水解时比TBDMSTBDMS基或基或TBDPSTBDPS基稳定。相对于仲羟基,基稳定。相对于仲羟基,TIPSTIPS基基对伯羟基有更好的选择性对伯羟基有更好的选择性。高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 苄醚类保护及脱除苄醚类保护及脱除 苄醚类主要有苄基,对甲氧苄基及三苯甲基醚苄醚类主要有苄基,对甲氧苄基及三苯甲基醚 2.1 2.1 苄基醚保护羟基苄基醚保护羟基 一般烷基上的羟基在用苄基醚保护时需要用强碱,但酚羟一般烷基上的羟基在用苄基醚保护时需要用强碱,但酚羟基的苄基醚保护一般只要用碳酸钾在乙腈或丙酮中回流即基的苄基醚保护一般只要用碳酸钾在乙腈或丙酮中回流即可。回流情况下,这类烷基化在乙腈中速度比丙酮中要快可。回流情况下,这类烷基化在乙腈中速度比丙酮中要快四倍左右,因此一般用乙腈做溶剂居多。若反应速度慢可四倍左右,因此一般用乙腈做溶剂居多。若反应速度慢可用用DMFDMF做溶剂,提高反应温度,或加做溶剂,提高反应温度,或加NaI,KINaI,KI催化反应。催化反应。 苄基醚的裂解主要是通过催化加氢的方法,苄基醚的裂解主要是通过催化加氢的方法,PdPd是理想的催化剂,用是理想的催化剂,用PtPt时时会产生芳环上的氢化作用。会产生芳环上的氢化作用。非芳性的胺可以使催化剂活性降低,阻碍非芳性的胺可以使催化剂活性降低,阻碍O O- -脱苄;在氢化体系中加入脱苄;在氢化体系中加入Na2CO3Na2CO3可以防止苄基被裂解,但可使双键发生可以防止苄基被裂解,但可使双键发生还原。孤立烯烃有可能影响苄基醚键的裂解(还原。孤立烯烃有可能影响苄基醚键的裂解(H2H2,5% Pd-C5% Pd-C,97%97%产率)。产率)。一般而言选择性的大小取决于取代的类型及空间位阻的情况。与酯共扼一般而言选择性的大小取决于取代的类型及空间位阻的情况。与酯共扼的三取代的烯烃存在时,苄基的水解也有相当好的选择性。对甲氧苄基的三取代的烯烃存在时,苄基的水解也有相当好的选择性。对甲氧苄基基团存在时,苄基的水解(基团存在时,苄基的水解(Pd-CPd-C,EtOAcEtOAc,室温,室温,1818小时)有非常好的选小时)有非常好的选择性。择性。在反应体系中加入在反应体系中加入Pyridine Pyridine 可使对甲氧苄基和苄基氢解产生区别可使对甲氧苄基和苄基氢解产生区别。 高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 苄基的氢解苄基的氢解SolventReaction rate(mm H2 / min /0.1g cat)THF40Hexanol25Methanol5Toluene2Hexane6苄基的氢解(脱保护)有溶剂的作用,如下列表苄基的氢解(脱保护)有溶剂的作用,如下列表 Effect of solvent on the hydrogenlysis of benzyl ether高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 苄基醚保护与去保护事例苄基醚保护与去保护事例高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 对甲氧基苄基醚对甲氧基苄基醚 甲氧基苄醚的合成与苄基醚相似。但甲氧基取代的苄基醚较未取代甲氧基苄醚的合成与苄基醚相似。但甲氧基取代的苄基醚较未取代的苄基醚更容易通过氧化去保护。的苄基醚更容易通过氧化去保护。一般而言,对甲氧基苄醚在合成一般而言,对甲氧基苄醚在合成中更为常用,羟基上对甲氧基苄基的方法和苄基类似,但脱除除了中更为常用,羟基上对甲氧基苄基的方法和苄基类似,但脱除除了氢解的方法外,还可以氧化除去。氢解的方法外,还可以氧化除去。下表给出了用二氯二氰苯醌去保下表给出了用二氯二氰苯醌去保护时的相对速率。护时的相对速率。 Cleavage of MPM, DMPM, and TMPM ethers with DDQ in CH2Cl2/H2O at 20 oCProtective GroupTime (h)Yield(%)ii iiiProtective GroupTime (h)Yield(%)ii iii3,4-DMPMEETHP MOMEETHP 3.1 THP(2-3.1 THP(2-四氢吡喃四氢吡喃) )保护羟基保护羟基THPTHP醚引入到一个手性分子的结果是形成了一个非对映醚引入到一个手性分子的结果是形成了一个非对映体,因为在四氢吡喃环上新增了一个手性中心。(有时体,因为在四氢吡喃环上新增了一个手性中心。(有时它会使它会使NMRNMR谱的表达有点困难)。尽管如此,谱的表达有点困难)。尽管如此, 它仍是有它仍是有机合成中一个非常有用的保护基团,它的成本低,易于机合成中一个非常有用的保护基团,它的成本低,易于分离,对大多数非质子酸试剂有一定的稳定性,易于被分离,对大多数非质子酸试剂有一定的稳定性,易于被出去。通常,几乎任何酸性试剂或任何可以在原位产生出去。通常,几乎任何酸性试剂或任何可以在原位产生酸的试剂都可被用来引入酸的试剂都可被用来引入THPTHP基团。基团。高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚MOMMOM是一般是通过是一般是通过MOMCl-DIEA MOMCl-DIEA 引入;其对酸还是较引入;其对酸还是较为稳定的,一般它的脱除需要在强酸条件下进行。为稳定的,一般它的脱除需要在强酸条件下进行。3.2 MOM3.2 MOM保护羟基保护羟基3.3 EE3.3 EE(CH3 CH2OCH3CH-ORCH3 CH2OCH3CH-OR)保护羟基)保护羟基3.4 SEM-Cl(TMSCH2CH2OCH2-)3.4 SEM-Cl(TMSCH2CH2OCH2-)保护羟基保护羟基EEEE的性质和的性质和THPTHP很相似。很相似。SEM-SEM-作为羟基的保护基,其主要特点为:脱保护可以作为羟基的保护基,其主要特点为:脱保护可以通过四烷基氟化胺来脱去。通过四烷基氟化胺来脱去。SEMSEM醚对分解四氢吡喃基醚对分解四氢吡喃基(THP)(THP)和叔丁基二甲基硅醚和叔丁基二甲基硅醚(TBS)(TBS)的酸性条件的酸性条件(AcOH-(AcOH-H2O, THF, 45H2O, THF, 45o oC, 7C, 7小时小时) )是稳定的。是稳定的。高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 应用事例应用事例 (THP and MOM)(THP and MOM)高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 应用事例应用事例(EE and SEM)(EE and SEM)高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 其他羟基保护基其他羟基保护基4.1 4.1 烯丙基保护羟基烯丙基保护羟基有关碳水化合物的文献中,烯丙醚用来保护醇是很常见的,有关碳水化合物的文献中,烯丙醚用来保护醇是很常见的,原因在于烯丙醚通常可用各种方法形成糖苷。原因在于烯丙醚通常可用各种方法形成糖苷。显然,烯丙醚显然,烯丙醚不能与强的的亲电试剂共存,如溴、催化氢化的试剂。但它不能与强的的亲电试剂共存,如溴、催化氢化的试剂。但它在中等强度的酸性条件(在中等强度的酸性条件(1 1N N HCl HCl,回流,回流,1010小时)下稳定。小时)下稳定。在大量其它保护基存在下有许多温和的脱保护方法。其总体在大量其它保护基存在下有许多温和的脱保护方法。其总体上的稳定性,使得烯丙醚成为许多反应系列中的主干。上的稳定性,使得烯丙醚成为许多反应系列中的主干。高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 其他羟基保护基其他羟基保护基4.2 4.2 酰化成酯保护酰化成酯保护 醇通过酯的保护一般用在糖化学中较为多见,一般主要通过醇通过酯的保护一般用在糖化学中较为多见,一般主要通过乙酰基、苯甲酰基和特戊酰基等。乙酰基、苯甲酰基和特戊酰基等。乙酰基保护也常常用于天乙酰基保护也常常用于天然产物结构鉴定中羟基衍生化。一般上乙酰基方法较多,然产物结构鉴定中羟基衍生化。一般上乙酰基方法较多,其其中用乙酸酐在吡啶中引入乙酰基最为常用,由于该方法不能中用乙酸酐在吡啶中引入乙酰基最为常用,由于该方法不能乙酰化位阻较大的叔醇,要想在叔醇引入乙酰基需要加入酰乙酰化位阻较大的叔醇,要想在叔醇引入乙酰基需要加入酰化催化剂(化催化剂(DMAP, 4-PPYDMAP, 4-PPY)等,)等,有时对位阻特别大的即使加有时对位阻特别大的即使加入酰化催化剂(入酰化催化剂(DMAP, 4-PPYDMAP, 4-PPY)也无效时,可以考虑通过)也无效时,可以考虑通过LewisLewis酸催化,酸催化,Procopiou P. A.Procopiou P. A.等人报道利用等人报道利用TMSOTfTMSOTf催化位催化位阻较大的叔醇的乙酰化,效果要比阻较大的叔醇的乙酰化,效果要比Ac2O/DMAPAc2O/DMAP体系更好(体系更好(J. J. Org. Chem.Org. Chem. 1998, 2342 1998, 2342)。)。 苯甲酰化的常用方法是苯甲酰化的常用方法是BzClBzCl或或Bz2O/Bz2O/吡啶。吡啶。特戊酰化的常用方法是特戊酰化的常用方法是PvCl /PvCl /吡啶吡啶, 0-75, 0-75。这些酰基化对伯醇选择性要大于仲醇,选择性特戊酰基这些酰基化对伯醇选择性要大于仲醇,选择性特戊酰基 苯苯甲酰甲酰 乙酰基;乙酰基;有时特戊酰基可化学选择性的上在伯醇上。有时特戊酰基可化学选择性的上在伯醇上。高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 应用事例应用事例高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 应用事例应用事例高高 等等 有有 机机 化化 学学 Advanced Organic Chemistry 应用事例应用事例( (去保护去保护) )
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