第三节磺胺类药物及抗菌增效剂 Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synergists药物化学教研室 刘玲简介简介l磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制 l从发现、应用到作用机制学说的建立，只有短短十几年的时间l作用机制的阐明，开辟一条从代谢拮抗寻找新药的途径l对药物化学的发展起重要的作用从副作用发现新药从副作用发现新药l发现了具有磺胺结构的利尿药降血糖药格列齐特格列齐特氢氯噻嗪氢氯噻嗪磺胺嘧啶磺胺嘧啶 sulfadiazine,SDl结构和化学名l4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺l（4-Amino-N-2-pyrimidinyl-benzene- sulfonamide）磺胺类药物的作用机制磺胺类药物的作用机制lPABA和叶酸-Folic Acid为微生物生长中必要物质 -构成体内叶酸辅酶的基本原料 -PABA是体内合成叶酸的原料竞争性拮抗竞争性拮抗lBell-Roblin学说磺胺类药物能和PABA竞争性拮抗由于结构极为相似l分子大小l电荷分布磺胺类药物的作用机制磺胺类药物的作用机制l磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗l干扰了细菌的酶系统对PABA利用 FAH2合成过程和磺胺类作用机理合成过程和磺胺类作用机理选择性选择性l磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢 人体可从食物中摄取FAH2l微生物对磺胺类药物都敏感 微生物靠自身合成FAH2 （利用PABA）一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续 代谢拮抗代谢拮抗l与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用 l或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成（Lethal Synthesis），从而影响细胞的生长 抗代谢物的设计抗代谢物的设计l多采用生物电子等排原理（Bioisosterism） l代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等设计中 理化性质理化性质l1 酸碱性l2 鉴别反应磺胺嘧啶盐磺胺嘧啶盐l磺胺嘧啶银 具有抗菌作用和收敛作用用于烧伤、烫伤创面的抗感染对绿脓杆菌有抑制作用 l磺胺嘧啶锌 用于烧伤、烫伤创面的抗感染 磺胺类药物的构效关系磺胺类药物的构效关系磺胺分类磺胺分类-作用时间作用时间l短效磺胺 磺胺异恶唑 l中效磺胺 磺胺嘧啶 l长效磺胺 磺胺地托辛 甲氧苄氨嘧啶（甲氧苄氨嘧啶（ Trimethoprim）l5- （3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基-2，4-嘧啶二胺l5- 3，4，5- trimethoxyphenylmethyl-2，4-pyrimidine diamine作用机制作用机制l可逆性地抑制二氢叶酸还原酶 使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻影响辅酶F的形成从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制作用机制作用机制增效的机制增效的机制l与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断双重阻断l从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍l使对细菌的耐药性减少 l复方新诺明复方新诺明 （SMZ：TMP=5：1）增效的机制增效的机制选择性选择性lTrimethoprim对二氢叶酸还原酶的亲和力的差异对人和动物的要比对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力弱10000至60000倍 l人和动物的影响很小l毒性较弱类似物类似物l四氧普林l与TMP机制类似l活性稍低l美替普林l与SD（1：1），作用更显著，比TMP强34倍l溴莫普林l作用广泛，强l为TMP的代替品