非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药( (NSAIDs)NSAIDs)( (N Non-on-S Steroidteroid A Anti-nti-I Inflammatory nflammatory D Drugs)rugs)研究进展研究进展研究进展研究进展 简 述l人类使用非甾体抗炎药（人类使用非甾体抗炎药（ nonsteroidal anti-inflammatory drugs , NSAIDs）已有）已有100多年的历史；多年的历史；l全球每天约有全球每天约有3千万人使用千万人使用NSAIDs，仅美国每年就有，仅美国每年就有710亿张亿张NSAIDs处方。在国内，处方。在国内，NSAIDs销量仅次于抗感销量仅次于抗感染药，位居第二；染药，位居第二；lNSAIDs致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有有关药物不良反应的报道中，有有关药物不良反应的报道中，NSAIDs占占25。非甾体抗炎药的历史回顾1763年：年：Stone描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟1860年：合成了水杨酸年：合成了水杨酸1899年：德国拜耳公司年：德国拜耳公司Hoffman合成了乙酰水杨酸合成了乙酰水杨酸1952年：保泰松问世，开始使用年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称名称 1960年：吲哚乙酸类药物年：吲哚乙酸类药物吲哚美辛上市吲哚美辛上市1971年：年：John Vane等发现等发现NSAIDs抑制抑制COX，使，使PGs 产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛 芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类 （吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。（吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。非甾体抗炎药的历史回顾l1991年：年：Herschman等用分子克隆技术证实了等用分子克隆技术证实了COX有两有两 种同工酶种同工酶l1998年：根据年：根据COX理论研制的三个昔布类特异性理论研制的三个昔布类特异性COX-2抑抑制剂相继诞生了制剂相继诞生了 塞来昔布塞来昔布辉瑞公司的西乐葆辉瑞公司的西乐葆 罗非昔布罗非昔布默沙东公司的万络默沙东公司的万络 帕瑞昔布帕瑞昔布辉瑞公司的特耐（静脉注射用）辉瑞公司的特耐（静脉注射用）l2004年年9月：因患者服用环氧化酶月：因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络导致抑制剂万络导致心心 血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回 万络万络NSAIDs百年历程百年历程挑战非选择性NSAIDs胃肠损伤的百年难题1平均每月开具平均每月开具100万份塞来昔布处方万份塞来昔布处方2平均每月有平均每月有150,000余名患者开始服用塞余名患者开始服用塞来昔布来昔布21960-1998年年2006年年全球第一个选择性全球第一个选择性COX-2抑制剂抑制剂塞来昔布获塞来昔布获FDA批准在美国批准在美国上市上市2上百种上百种NSAIDs类药物纷类药物纷纷面世，包括布洛芬、纷面世，包括布洛芬、萘普生、萘丁美酮等萘普生、萘丁美酮等1消化道不良反应成为困扰非选择消化道不良反应成为困扰非选择性性NSAIDs临床应用的主要问题临床应用的主要问题1世界第一个世界第一个NSAIDs类药类药物阿司匹林诞生物阿司匹林诞生1塞来昔布获塞来昔布获SFDA批准在中国上市批准在中国上市2成功克隆环氧酶成功克隆环氧酶COX-1的同的同工酶工酶COX-211.向继洲主编. 药理学.科学出版社.2.Data on file. Pfizer Inc, New York, NY.非甾体抗炎药的分类非甾体抗炎药的分类l按照化学结构分按照化学结构分1水杨酸类，代表药物阿司匹林；水杨酸类，代表药物阿司匹林；2丙酸类，代表药物布洛芬、氟比洛芬；丙酸类，代表药物布洛芬、氟比洛芬；3苯乙酸类，代表药物双氯芬酸；苯乙酸类，代表药物双氯芬酸；4吲哚乙酸类，代表药物吲哚美辛；吲哚乙酸类，代表药物吲哚美辛；5吡咯乙酸类，代表药物托美丁；吡咯乙酸类，代表药物托美丁；6吡唑酮类，代表药物保泰松；吡唑酮类，代表药物保泰松；7昔康类，代表药物吡罗昔康；昔康类，代表药物吡罗昔康；8昔布类，代表药物包括塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布等昔布类，代表药物包括塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布等 根据化学结构分类与其疗根据化学结构分类与其疗效和不良反应并无关系！效和不良反应并无关系！根据根据COX-2 COX-2 抑制度的分类抑制度的分类第一届国际第一届国际 COX-2 COX-2 研讨会研讨会ll无选择性无选择性 COX-2 COX-2 抑制剂抑制剂- -对对COX-1COX-1和和COX-2COX-2的抑制无生物学和临床意义上的差别的抑制无生物学和临床意义上的差别ll倾向性倾向性( (选择性选择性) ) COX-2 COX-2 抑制剂抑制剂- -COX-2 COX-2 的的 ICIC5050 比比 COX-1 COX-1 低低2 2至至100100倍倍- -在一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制在一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2COX-2而不影而不影响响 COX-1 COX-1 - -在高剂量时在高剂量时, , 出现有临床意义的与出现有临床意义的与COX-1COX-1相关的副反应相关的副反应ll特异性特异性 COX-2 COX-2 抑制剂抑制剂( (COXIB)COXIB)- - 100 100 倍倍 COX-2 COX-2 选择性选择性- -在最高剂量也不明显抑制人体内在最高剂量也不明显抑制人体内COX-1(COX-1(无胃肠溃疡或血无胃肠溃疡或血小板作用小板作用) ) NSAIDs最新分类COX-2抑制剂于抑制剂于99年后年后应用于临床应用于临床2005年年4月月7日日 美国美国FDA发布针对已上市的非甾体类抗炎药物发布针对已上市的非甾体类抗炎药物（NSAIDs）的一系列重要变更信息）的一系列重要变更信息NSAID的作用与适应症NSAID的作用l镇痛l抗炎l解热l降低血小板功能NSAID的适应症l各种关节炎l非关节风湿病（1/10的人会患病）l牙痛l经痛l胆、肾绞痛l运动性挫伤l术后疼痛l发热lALEHEIMER（老年痴呆）l心脑血管栓塞 NSAID的副作用l上消化道出血（溃疡在15-30%）l肝毒性l肾毒性（慢性肾功能不全患者中20%可追踪到用NSAIDs史）l血液系统损害l过敏性损害l神经系统损害胃肠道毒性l胃肠道出血-在美国，每年有超过1.5%(107,000)的类风湿关节炎患者因胃出血而住院-这些患者中的1215%会死亡-在发生严重的出血之前可以无症状l胃出血-每日服45g的阿司匹林会伴有每日38mL的失血(未应用此治疗的人只有0.6mL)-可导致缺铁性贫血l是由于抑制PGE2的生成，并非由直接刺激造成传统NSAIDs的胃肠损伤严重一早更早期发生：服用萘普生仅1 1周周，即有1919的患者出镜下胃溃疡3 服用双氯芬酸仅2 2周周，即造成6868-75%-75%的健康人小肠损伤二高发生率高 胃肠道不耐受: 发生率高达5050 镜下溃疡: 发生率15-25%15-25%三危害不了解、症状隐匿、后果严重胃肠道毒性胃肠道毒性危害一：约危害一：约7575的人不知道的人不知道/ /不关心与传统不关心与传统NSAIDsNSAIDs有关的消化道并发症有关的消化道并发症Singh G, et al. J Rheumatol 1999; 26(suppl):18-24危害二：危害二：消化道并发症症状隐匿消化道并发症症状隐匿, ,后果严重后果严重8181传统传统NSAIDsNSAIDs引起的严重消化道并发症引起的严重消化道并发症没有预兆，如抢救不及时，可能导致死亡没有预兆，如抢救不及时，可能导致死亡Singh G, et al. J Rheumatol 1999; 26(suppl):18-24危害三：传统危害三：传统NSAIDsNSAIDs消化道并发症的消化道并发症的死亡人数死亡人数HIV死亡人数死亡人数Singh G, et al. J Rheumatol 1999; 26(suppl):18-24作用机制: 现在使用的NSAID花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸环氧化酶环氧化酶环氧化酶环氧化酶COXCOXPGGPGG2 2支气管收缩支气管收缩血管扩张血管扩张抗血小板聚集抗血小板聚集诱发炎症诱发炎症发热致痛发热致痛收缩子宫收缩子宫膜磷脂膜磷脂膜磷脂膜磷脂PLA2PLA2甾体抗炎药非甾体抗炎药X XX XPGHPGH2 2PGIPGI2 2PGEPGE2 2PGFPGF2 2TXATXA2 2血小板聚集血小板聚集收缩血管收缩血管TXATXA2 2合成酶合成酶合成酶合成酶PGIPGI2 2合成酶合成酶合成酶合成酶血管内皮血管内皮血小板血小板脂氧酶脂氧酶脂氧酶脂氧酶5-HPETE5-HPETELTLTS S过敏、炎症过敏、炎症支气管收缩支气管收缩对脂氧酶的影响对脂氧酶的影响 前列腺素PGs生物合成减少花生四烯酸AA白三烯LTs的 生 成 增多COXLOXNSAIDs制作用炎症反应当环氧酶通路抑制后当环氧酶通路抑制后, , 脂氧酶通路将被加强，其产物白三烯等作用相应增加脂氧酶通路将被加强，其产物白三烯等作用相应增加。环氧化酶环氧化酶-2 (COX-2) -2 (COX-2) 的发现的发现ll假说：假说：COX COX 存在两种异构体存在两种异构体- -Needleman, 1990Needleman, 1990- -基础性环氧化酶基础性环氧化酶 ( (COX-1COX-1；维持正常生理功能维持正常生理功能)- -诱导性环氧化酶诱导性环氧化酶 ( (COX-2COX-2；引起炎症引起炎症)ll克隆出诱导型克隆出诱导型COX(COX-2): COX(COX-2): - -Xie et al, 1991; Kujubu et al, 1991; O Banion et al, 1992; Hla, 1992Xie et al, 1991; Kujubu et al, 1991; O Banion et al, 1992; Hla, 1992- -COX-2 COX-2 表现为表现为:ll60% 60% 与羊的与羊的 COX (COX-1)COX (COX-1)相同相同ll可被细胞因子诱导可被细胞因子诱导ll受糖皮质激素调节受糖皮质激素调节(-)(-)ll用用 X X 线衍射获得线衍射获得 COX-1 COX-1 和和 COX-2 COX-2 结构结构- -Picot et al 1994, Kurumbail et al 1996Picot et al 1994, Kurumbail et al 1996ll确定确定 COX-1 COX-1 和和 COX-2 COX-2 构效关系构效关系- -Kurumbail et al 1996Kurumbail et al 1996- -设计出高度选择性的设计出高度选择性的COX-2COX-2特异性抑制剂西乐葆特异性抑制剂西乐葆(塞来昔布塞来昔布) 花生四烯酸花生四烯酸COX-1( (基本的基本的基本的基本的) )COX-2( (诱导的诱导的诱导的诱导的) )胃胃胃胃 肠道肠道肠道肠道 肾肾肾肾 血血血血 小小小小 板板板板(-)(-)NSAIDsNSAIDs非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素抗炎药的新目标抗炎药的新目标: COX-2: COX-2 发发发发 炎炎炎炎 部部部部 位位位位 巨巨巨巨 噬噬噬噬 细细细细 胞胞胞胞 滑滑滑滑 膜膜膜膜 细细细细 胞胞胞胞 内内内内 皮皮皮皮 细细细细 胞胞胞胞 花生四烯酸花生四烯酸COX-1( (基本的基本的基本的基本的) )COX-2( (诱导的诱导的诱导的诱导的) )胃胃胃胃 肠道肠道肠道肠道 肾肾肾肾 血血血血 小小小小 板板板板 发发发发 炎炎炎炎 部部部部 位位位位 巨巨巨巨 噬噬噬噬 细细细细 胞胞胞胞 滑滑滑滑 膜膜膜膜 细细细细 胞胞胞胞 内内内内 皮皮皮皮 细细细细 胞胞胞胞(-)(-)NSAIDsNSAIDs非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素抗炎药的新目标抗炎药的新目标: COX-2: COX-2糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素 ( (封闭封闭封闭封闭mRNAmRNA的表达的表达的表达的表达) )(-)(-)COX-2COX-2COX-2特异性抑制剂特异性抑制剂特异性抑制剂特异性抑制剂特异性抑制剂特异性抑制剂X XNSAIDs对COX-1和 COX-2不同作用如下图所示 NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2生理性生理性PGs合合成减少成减少致炎性致炎性PGs合合成减少成减少结构酶结构酶生理作用生理作用诱导酶，诱导酶，致炎作用致炎作用解热镇痛、解热镇痛、抗炎等作用抗炎等作用不良反应不良反应塞来昔布选择性抑制COX-2，消化道安全性更好2 1 Masferre JL, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1994 April 12; 91(8): 3228-3232 2.杨世杰主编. 药理学.人民卫生出版社.2001. 3.金有豫主编. 药理学.人民卫生出版社.2001手手术创伤导致致COX-2表达增加表达增加神经元细胞膜活性增加神经元细胞膜活性增加前列腺素前列腺素E钠离子通道钠离子通道神经元疼痛阈值降低神经元疼痛阈值降低组织损伤组织损伤P前列腺素前列腺素E受体受体COX-2 表达增加表达增加Woolf CJ et al.Seicence,2000;288:1765-8正常疼痛感受曲线正常疼痛感受曲线 手术创伤手术创伤手术创伤手术创伤刺激强度刺激强度痛觉异常痛觉异常刺激导致的疼痛强刺激导致的疼痛强度度疼痛反应的敏疼痛反应的敏感性增强感性增强刺激导致的疼刺激导致的疼痛强度痛强度正常疼正常疼痛反应痛反应痛觉敏化痛觉敏化0.99.21.Samad TA, et al. Nature. 2001;410(6827):471-52.Gottschalk A et al. Reg Anesth Pain Med. 2006; 31(1):6-131068420手术创伤引发痛觉敏化手术创伤引发痛觉敏化,使正常疼痛曲线左移使正常疼痛曲线左移痛觉超敏痛觉超敏疼痛强度疼痛强度1.Samad TA, et al. Nature. 2001;410(6827):471-52.Gottschalk A et al. Reg Anesth Pain Med. 2006; 31(1):6-13选择性选择性COX-2抑制剂抑制痛觉超敏抑制剂抑制痛觉超敏,提高痛阈提高痛阈正常疼痛感受曲线正常疼痛感受曲线刺激强度刺激强度痛觉异常痛觉异常刺激导致的疼痛强度刺激导致的疼痛强度疼疼痛反应的敏感性增强痛反应的敏感性增强刺激导致的疼痛强刺激导致的疼痛强度度正常疼痛反应正常疼痛反应痛觉超敏痛觉超敏COX-2抑制剂抑制剂9.20.95.51086420痛觉敏化痛觉敏化抑制痛觉超敏抑制痛觉超敏疼痛强度疼痛强度帕瑞昔布具有外周中枢双重作用优势帕瑞昔布具有外周中枢双重作用优势Gottschalk A et al. Reg Anesth Pain Med. 2006; 31(1):6-13外周神经元外周神经元背角背角背根神经节背根神经节疼痛疼痛疼痛疼痛调解调解外周伤害性感受器外周伤害性感受器选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂抑制抑制COX-2过量表达过量表达降低术后痛觉超敏降低术后痛觉超敏选择性选择性COX-2抑制抑制剂抑制外周剂抑制外周COX-2表达，镇痛抗炎表达，镇痛抗炎传入传入损伤损伤损伤损伤NSAIDs类药物抗炎镇痛 临床应用广泛11.杨世杰. 药理学.人民卫生出版社.2001.1镇痛镇痛但无抗炎但无抗炎作用作用镇痛镇痛但无抗炎但无抗炎作用作用抗炎抗炎 + 镇痛镇痛NSAIDs(除对乙酰氨基酚)对乙酰氨基酚麻醉性镇痛剂强阿片类弱阿片类* * CSI = COX-2 Specific InhibitorCSI = COX-2 Specific Inhibitor理论理论COX-2 COX-2 特异性抑制剂特异性抑制剂特异性抑制剂特异性抑制剂( (CSI)CSI)将具有抗炎、镇痛等疗效，将具有抗炎、镇痛等疗效，将具有抗炎、镇痛等疗效，将具有抗炎、镇痛等疗效，而没有而没有而没有而没有NSAIDNSAID诱发的副作用诱发的副作用诱发的副作用诱发的副作用环氧酶（环氧酶（COXCOX）的作用机制）的作用机制 COX的具体作用机制的具体作用机制 lCOX-1COX-1与与COX-2COX-2都有一个发夹状都有一个发夹状( ( hairpin shaped) hairpin shaped) 结构，弯曲的结构，弯曲的顶端将两股连在一起，中间是一顶端将两股连在一起，中间是一条狭长的疏水性通道。条狭长的疏水性通道。l在催化在催化PGPG合成时，底物花生四烯酸合成时，底物花生四烯酸自通道口旁的磷脂膜上释放出来，自通道口旁的磷脂膜上释放出来，随即被吸入通道内，在发夹状的随即被吸入通道内，在发夹状的顶部发生扭转，插入两个氧原子，顶部发生扭转，插入两个氧原子，抽去一个自由基，构成抽去一个自由基，构成PGPG结构中结构中的五碳环，并转化为的五碳环，并转化为PGGPGG2 2 与与PGHPGH2 2( (附图附图) ) Adapted from Kurumbail et al, 1996Adapted from Kurumbail et al, 1996COX-1COX-1COX-2COX-2亲水的亲水的亲水的亲水的 “ “侧袋侧袋侧袋侧袋” ” N-N-端端端端 N-N-端端端端 疏水疏水疏水疏水“ “通道通道通道通道” ” 523 523 位有结构位有结构位有结构位有结构 较大的异亮氨酸较大的异亮氨酸较大的异亮氨酸较大的异亮氨酸 ( (isoleucine) isoleucine) 将将将将 亲水的亲水的亲水的亲水的“ “侧袋侧袋侧袋侧袋” ”“ “封闭封闭封闭封闭” ” 523 523 位位位位 有结构有结构有结构有结构 较小的较小的较小的较小的 缬氨酸缬氨酸缬氨酸缬氨酸 ( (valine)valine)让亲水的让亲水的让亲水的让亲水的 “ “侧袋侧袋侧袋侧袋” ”可以可以可以可以 形成形成形成形成 在在在在 120 120 位置的位置的位置的位置的 精氨酸精氨酸精氨酸精氨酸 ( (Arginine)Arginine)C-C-端端端端 活性活性活性活性 片断片断片断片断 在在在在 120 120 位置的位置的位置的位置的 精氨酸精氨酸精氨酸精氨酸 ( (Arginine)Arginine)疏水疏水疏水疏水“ “通道通道通道通道” ”C-C-端端端端 活性活性活性活性 片断片断片断片断COX-1 COX-1 和和 COX-2 COX-2 的结构的结构COX-1COX-1在在在在 120 120 位置的位置的位置的位置的 精氨酸精氨酸精氨酸精氨酸 ( (Arginine)Arginine)C-C-端端端端 活性活性活性活性 片断片断片断片断花生四烯酸花生四烯酸前列腺素前列腺素Adapted from Kurumbail et al, 1996Adapted from Kurumbail et al, 1996N-N-端端 COX-1 COX-1 和和 COX-2 : COX-2 : 前列腺素的产生前列腺素的产生OOClClN NCOOHCOOHOO消炎痛消炎痛消炎痛消炎痛氟比洛芬氟比洛芬氟比洛芬氟比洛芬吡罗昔康吡罗昔康吡罗昔康吡罗昔康OHOHHH3 3C CF FOOS SN NHOHOC CNHNHOON NOOOOCHCH3 3羧酸羧酸羧酸羧酸烯烯 醇醇 酸酸烯烯 醇醇 酸酸传统的传统的 NSAIDs:NSAIDs:无选择性是由于末端均有羧酸或烯醇酸与无选择性是由于末端均有羧酸或烯醇酸与COX-1COX-1的的120120位精氨酸结合位精氨酸结合COX-1COX-1N-N-端端端端NSAIDNSAID的羧基端的羧基端的羧基端的羧基端 与与与与120120位位位位 精氨酸以精氨酸以精氨酸以精氨酸以盐键结合盐键结合盐键结合盐键结合C-C-端端端端 活活活活 性性性性 片片片片 断断断断NSAIDNSAID氟比洛芬氟比洛芬氟比洛芬氟比洛芬 ( (flurbiprofen)flurbiprofen)的苯基与疏水的苯基与疏水的苯基与疏水的苯基与疏水 “ “通道通道通道通道” ”结合结合结合结合 COX-2COX-2N-N-端端端端NSAIDNSAID的羧基端的羧基端的羧基端的羧基端与与与与120120位位位位精氨酸以精氨酸以精氨酸以精氨酸以盐键结合盐键结合盐键结合盐键结合C-C-端端端端 活活活活 性性性性 片片片片 断断断断NSAIDNSAID氟比洛芬氟比洛芬氟比洛芬氟比洛芬 ( (flurbiprofen)flurbiprofen)的苯基与疏水的苯基与疏水的苯基与疏水的苯基与疏水 “ “通道通道通道通道” ”结合结合结合结合传统传统 NSAID NSAID 的羧基端与的羧基端与 COX-1 COX-1 和和 COX-2 COX-2 在在120 120 位的精氨酸结合位的精氨酸结合 Adapted from Kurumbail et al, 1996Adapted from Kurumbail et al, 1996花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸传统传统 NSAID: NSAID: 无选择性抑制无选择性抑制 COX-1 COX-1 和和 COX-2COX-2花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸COX-2COX-2亲水的亲水的亲水的亲水的 “ “侧袋侧袋侧袋侧袋” ”N-N-端端端端 C-C-端端端端 活性活性活性活性 片断片断片断片断 CSI CSI 亲水的磺胺基亲水的磺胺基亲水的磺胺基亲水的磺胺基与与与与“ “侧袋侧袋侧袋侧袋” ”内的内的内的内的513 513 位精氨酸位精氨酸位精氨酸位精氨酸 、9090位组位组位组位组氨酸形成氢键氨酸形成氢键氨酸形成氢键氨酸形成氢键CSI CSI 结构结构结构结构 中的苯基与疏水中的苯基与疏水中的苯基与疏水中的苯基与疏水 的的的的“ “通道通道通道通道” ”结合结合结合结合花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸在在在在120120位置的位置的位置的位置的 精氨酸精氨酸精氨酸精氨酸( (Arginine)Arginine)磺胺端侧磺胺端侧磺胺端侧磺胺端侧链与亲水链与亲水链与亲水链与亲水“ “侧袋侧袋侧袋侧袋” ”紧密结合紧密结合紧密结合紧密结合 Adapted from Kurumbail et al, 1996Adapted from Kurumbail et al, 1996特异性特异性COX-2COX-2抑制剂与抑制剂与COX-2COX-2COX-1COX-1C-C-端端端端 活活活活 性性性性 片片片片 断断断断花生四烯酸花生四烯酸前列腺素前列腺素化学结构中较大的磺胺侧链阻碍化学结构中较大的磺胺侧链阻碍化学结构中较大的磺胺侧链阻碍化学结构中较大的磺胺侧链阻碍 CSI CSI 进入进入进入进入 COX-1 COX-1 的通道的通道的通道的通道 化学结构化学结构化学结构化学结构 没有可以没有可以没有可以没有可以 与与与与120120位位位位 精氨酸精氨酸精氨酸精氨酸 结合的结合的结合的结合的 羧基羧基羧基羧基 特异性特异性COX-2COX-2抑制剂与抑制剂与COX-1COX-1Dubois et al. FASEB J 1998;12:1063-73Dubois et al. FASEB J 1998;12:1063-73Lipsky et al. J Rheum 1998;25:2298-2303Lipsky et al. J Rheum 1998;25:2298-2303特异性特异性 COX-2 COX-2 抑制的标准抑制的标准ll体内及体外试验对体内及体外试验对COX-2COX-2均有高度选择均有高度选择性抑制性抑制ll对人体有抗炎和镇痛作用对人体有抗炎和镇痛作用ll在人体抗炎的剂量下，有高度选择性的在人体抗炎的剂量下，有高度选择性的证据对证据对COX-1COX-1无影响无影响 ( (胃肠、血小板胃肠、血小板) )正常正常正常正常+ + 角叉菜胶角叉菜胶角叉菜胶角叉菜胶SC-560SC-560塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布0 00.30.30.60.60.90.91.21.21.51.50 03 36 69 912121515痛觉过敏痛觉过敏痛觉过敏痛觉过敏水肿水肿水肿水肿* *疼痛反应疼痛反应疼痛反应疼痛反应D D D D 回缩时间回缩时间回缩时间回缩时间 ( (sec)sec)D D D D 爪体积爪体积爪体积爪体积 ( (ml)ml)* * 大鼠大鼠大鼠大鼠 Footpad Footpad 模型模型模型模型溶媒溶媒溶媒溶媒Searle: Data on File, presented at FDA Arthritis Advisory Committee Hearing Dec.1, 1998Searle: Data on File, presented at FDA Arthritis Advisory Committee Hearing Dec.1, 1998抑制抑制COX-1COX-1无抗炎及镇痛作用无抗炎及镇痛作用特异性特异性COX-1COX-1抑制剂抑制剂SC-560 SC-560 与塞来昔布和溶液的比较与塞来昔布和溶液的比较 低低 度度 COX-2 COX-2 选选 择择 性性COX-1COX-2高度高度COX-2COX-2选择性选择性 = = COX-2COX-2特异性特异性体外及体内试验体外及体内试验临床意义的益处临床意义的益处? ?l l有临床意义的作用是有临床意义的作用是: :- -疗效改善疗效改善- -胃肠毒性降低胃肠毒性降低COX-2 COX-2 抑制抑制抑制抑制临床观察结果临床观察结果临床观察结果临床观察结果无选择性无选择性倾向性倾向性/ /选择性选择性为了达到足够疗效就要提高剂量，为了达到足够疗效就要提高剂量，剂量提高了胃肠毒性也相继提高剂量提高了胃肠毒性也相继提高特异性特异性胃肠毒性不会随着剂量增加，胃肠毒性不会随着剂量增加，可以持续服用有效的高剂量可以持续服用有效的高剂量体内试验结果提示什么体内试验结果提示什么? ?普通治疗剂量下即有明显胃肠毒性普通治疗剂量下即有明显胃肠毒性等副作用等副作用目前新上市的有关药物目前新上市的有关药物ll非甾体抗炎药非甾体抗炎药( (NSAIDs)NSAIDs)- -萘丁美酮萘丁美酮( (瑞力芬瑞力芬) )- -尼美舒利尼美舒利( (美舒宁美舒宁) )- -美洛昔康美洛昔康( (莫比可莫比可) )llCOX-2 COX-2 特异性抑制剂特异性抑制剂- -塞来昔布塞来昔布( (Celecoxib) Celebrex Celecoxib) Celebrex 西乐葆西乐葆- -罗非昔布罗非昔布( (Rofecoxib) Vioxx Rofecoxib) Vioxx 万络万络- -帕瑞昔布帕瑞昔布(Parecovib)(Parecovib)特耐特耐tRNAtRNANaveNave1 Hr1 Hr2 Hrs2 Hrs4 Hrs4 Hrs6 Hrs6 Hrs24 Hrs24 Hrs12 Hrs12 Hrs48 Hrs48 HrsCOX-2COX-2炎症时中枢神经炎症时中枢神经COX-2COX-2表达上调：表达上调：Broom et al, Poster (756.7) presented at 2002 Annual Meeting of the Society for Neuroscience契合镇痛新模式，推动镇痛新理念契合镇痛新模式，推动镇痛新理念超强镇痛超强镇痛1：40mgIV优于吗啡4mgIV 40mgIM优于吗啡6mgIM;与吗啡12mgIM相当特快起效特快起效2：静注静注7 7分钟起效分钟起效持久有效持久有效2：疗效维持疗效维持1212小时小时特耐抑制超敏，根除疼痛特耐抑制超敏，根除疼痛多模式镇痛，减少阿片类药物用量及其不良反应多模式镇痛，减少阿片类药物用量及其不良反应3卓越的临床安全性卓越的临床安全性1、 Rasmussen GL, et al.Am J Orthop. 2002 Jun;31(6):336-432、特耐TM产品说明书.3、T. J. GAN, et al. Acta Anaesthesiol Scand 2004; 48: 1194-1207.帕瑞昔布在围术期的应用帕瑞昔布在围术期的应用给药后时间给药后时间(h)强效镇痛，单支剂量强效镇痛，单支剂量40mg静注镇痛疗效静注镇痛疗效优于吗啡优于吗啡4mg静注静注帕瑞昔布钠帕瑞昔布钠40mg IV(n=42)吗啡吗啡4mg IV(n=42)安慰剂安慰剂(n=39)*P0.05 vs 吗啡吗啡4mg1.61.41.21.00.80.60.40.20.0-0.2 7 810120123465Rasmussen GL, et al.Am J Orthop. 2002;31: 336-343*平均疼痛强度降低值平均疼痛强度降低值 帕瑞昔布钠帕瑞昔布钠40 mg IM (n = 62)安慰剂安慰剂(n = 70)吗啡吗啡 6 mg IM (n = 70)吗啡吗啡12 mg IM (n = 62)P0.01P=NSP0.05P0.05024681012144 h6 h疼疼痛痛缓缓解解时时间间加加权权平平均均值值T. Philip Malan,et al.Anesth Analg 2005;100:45460单支剂量肌注镇痛疗效优于吗啡单支剂量肌注镇痛疗效优于吗啡6mg6mg帕瑞昔布在围术期的应用帕瑞昔布在围术期的应用有效抑制外周炎症有效抑制外周炎症全膝关节置换术全膝关节置换术(n=30/组组)所有患者应用所有患者应用PCA吗啡吗啡帕瑞昔布帕瑞昔布40mg i.v. bid vs 安慰剂安慰剂Camu et al. WIP 2007吗啡消耗量吗啡消耗量*- 20%02448720102030405060安慰剂安慰剂帕瑞昔布帕瑞昔布时间时间(hs)累积吗啡消耗量累积吗啡消耗量(mg)运动痛运动痛*= 5.1= 3.30102030405060700246810时间时间(hs)VAS评分评分安慰剂安慰剂帕瑞昔布帕瑞昔布血浆血浆IL-6浓度浓度*0122436486072050100150200250300350400450500550安慰剂安慰剂帕瑞昔布帕瑞昔布IL-6血浆浓度血浆浓度(pg/ml)时间时间(hs)帕瑞昔布转化为伐地昔布后，血脑屏障透过能力较强，迅速抑制COX-2在中枢的表达静注帕瑞昔布静注帕瑞昔布40mg后后15分钟分钟即可在中枢检测到伐地昔布的表达即可在中枢检测到伐地昔布的表达脑脊液浓度脑脊液浓度6-14ng/ml，维持数小时，维持数小时V Mehta, R Johnston, R Cheung, A Bello and RM Langford Clin Pharmacol Therap 2007 脑脑脑脑脊脊脊脊液液液液浓浓浓浓度度度度 ( (n ng g/ /mml l) )时间时间时间时间 ( (分钟分钟分钟分钟) )减少减少39%全膝关节置换术全膝关节置换术 (n=128)全髋关节置换术全髋关节置换术 (n=120)减少减少28%P0.05 vs安慰剂安慰剂联合联合PCAPCA显著减少吗啡用量显著减少吗啡用量 1、Hubbard RC, et al. Br J Anaesth. 2003;90:166-1722、Malan TP Jr, et al.Anesthesiology. 2003;98:950-956帕瑞昔布在围术期的应用帕瑞昔布在围术期的应用联合联合PCAPCA减少阿片类相关不良反应减少阿片类相关不良反应 阿阿片片类类相相关关不不良良事事件件(例例)帕瑞昔布帕瑞昔布+PCA+PCA组组(n=89) 恶心恶心 呕吐呕吐 排尿困难排尿困难 四肢无力四肢无力/ /虚弱虚弱 瘙痒瘙痒帕瑞昔布组帕瑞昔布组(n=104)*P0.05#P0.01*#14811431160130205101520253035404550T. J. GAN, et al. Acta Anaesthesiol Scand 2004; 48: 1194-1207帕瑞昔布在围术期的应用帕瑞昔布在围术期的应用在非心血管手术中不增加心血管危险在非心血管手术中不增加心血管危险 心肌梗塞心肌梗塞 心脏骤停心脏骤停 急性缺血性发作急性缺血性发作 深静脉血栓形成深静脉血栓形成 肺动脉栓塞肺动脉栓塞 心血管不良事件心血管不良事件P=1.0Nancy A. Nussmeier, et al. Anesthesiology 2006; 104:51826心心血血管管不不良良事事件件发发生生率率帕瑞昔布帕瑞昔布/伐地昔布组伐地昔布组安慰剂组安慰剂组帕瑞昔布在围术期的应用帕瑞昔布在围术期的应用0.0%0.2%0.2%0.4%0.2%1.0%0.4%0.2%0.0%0.2%0.2%1.0%0.0%0.2%0.4%0.6%0.8%1.0%1.2%