20042004年诺贝尔化学奖年诺贝尔化学奖泛素介导的蛋白质降解泛素介导的蛋白质降解1 目录一一 人物简介人物简介二二 泛素介导的蛋白质降解的内容泛素介导的蛋白质降解的内容三三 泛素介导的蛋白质降解的应用泛素介导的蛋白质降解的应用 四四 展望展望220042004年年度度诺诺贝贝尔尔化化学学奖奖授授予予两两位位以以色色列列科科学学家家阿阿龙龙切切哈哈诺诺沃沃、阿阿弗弗拉拉姆姆赫赫尔尔什什科科和和美美国国科科学学家家欧欧文文罗罗斯斯，以以表表彰彰他他们们发发现现了了泛泛素素调调节节的的蛋蛋白白质质降降解解，也也就就说说说说他他们们发发现现了了一一种蛋白质死亡的重要机理。种蛋白质死亡的重要机理。 一一 人物简介人物简介欧文欧文罗斯罗斯阿龙阿龙切哈诺沃切哈诺沃阿弗拉姆阿弗拉姆赫尔什科赫尔什科3阿龙阿龙切哈诺沃（切哈诺沃（Aaron CiechanoverAaron Ciechanover）博士，以）博士，以色列生物学家、化学家，第一位获得科学类诺贝色列生物学家、化学家，第一位获得科学类诺贝尔奖的以色列人，尔奖的以色列人， 以色列人文和自然科学院院士、以色列人文和自然科学院院士、美国国家科学院外籍院士、中国科学院外籍院士，美国国家科学院外籍院士、中国科学院外籍院士，中国南京大学名誉教授，南京大学化学与生物医中国南京大学名誉教授，南京大学化学与生物医药科学研究所所长。药科学研究所所长。19471947年生于以色列海法，年生于以色列海法，19811981年在以色列海法工学院获医学博士学位，年在以色列海法工学院获医学博士学位，19841984年在麻省理工学院从事博士后研究，年在麻省理工学院从事博士后研究，19801980年年在以色列海法市工学院任教，在以色列海法市工学院任教，19921992被聘为教授。被聘为教授。20042004年诺贝尔化学奖。年诺贝尔化学奖。20132013年年1212月月1919日当选中科日当选中科院生物化学部外籍院士。院生物化学部外籍院士。4阿弗拉姆阿弗拉姆赫尔什科赫尔什科19371937年出生在匈牙利，犹太年出生在匈牙利，犹太后裔，后裔，1313岁移民以色列，现年岁移民以色列，现年6767岁，岁，19691969年在耶年在耶路撒冷希伯来大学获得医学博士学位，曾在旧金路撒冷希伯来大学获得医学博士学位，曾在旧金山加州大学从事研究，山加州大学从事研究，19721972年起在以色列工学院年起在以色列工学院任教。任教。20042004年年1010月月6 6日获诺贝尔化学奖日获诺贝尔化学奖5欧文欧文罗斯现年罗斯现年7878岁，岁，19521952年在芝加哥大学获得年在芝加哥大学获得博士学位，现就职于美国加利福尼亚大学欧文分博士学位，现就职于美国加利福尼亚大学欧文分校。三名获奖者自校。三名获奖者自2020世纪世纪70807080年代以来就一直致年代以来就一直致力于这一领域的研究。力于这一领域的研究。19701970年代末，赫什科借着带薪休假的机会，带着年代末，赫什科借着带薪休假的机会，带着当时还是博士后的切哈诺沃，到美国费城福克斯当时还是博士后的切哈诺沃，到美国费城福克斯蔡斯癌症研究中心的罗斯实验室进行访问研究，蔡斯癌症研究中心的罗斯实验室进行访问研究，在那里完成了三位获奖者的大部分合作研究，发在那里完成了三位获奖者的大部分合作研究，发表了一系列生物化学论文。表了一系列生物化学论文。 6在宣布大厅，切哈诺沃笑言，还没来得及把消息在宣布大厅，切哈诺沃笑言，还没来得及把消息告诉亲朋好友，也没想以后怎么用这笔奖金，告诉亲朋好友，也没想以后怎么用这笔奖金，“在此刻，我觉得我已经不是我自己了！当记者问在此刻，我觉得我已经不是我自己了！当记者问到，作为一名非美国人赢得科学类的诺贝尔奖有到，作为一名非美国人赢得科学类的诺贝尔奖有什么感受，他激动地说：什么感受，他激动地说：“我深深为我的祖国感我深深为我的祖国感到骄傲！到骄傲！”切哈诺沃还说，他相信他们的发现对切哈诺沃还说，他相信他们的发现对攻克癌症以及多种疾病会有很大帮助。攻克癌症以及多种疾病会有很大帮助。7二 泛素介导的蛋白质降解 1 1 生物体内蛋白质的两种降解过程生物体内蛋白质的两种降解过程: :一种：溶酶体，不需要能量，无选择性的降解。一种：溶酶体，不需要能量，无选择性的降解。主要是降解细胞通过胞吞作用摄取的外源蛋白质。主要是降解细胞通过胞吞作用摄取的外源蛋白质。另一种：需要能量，高效率、指向性很强的降解另一种：需要能量，高效率、指向性很强的降解过程。比如多数细胞内的蛋白质降解。这个过程过程。比如多数细胞内的蛋白质降解。这个过程需要泛素调节蛋白质降解，即泛素需要泛素调节蛋白质降解，即泛素蛋白酶体途蛋白酶体途径径( UPP )( UPP )介导的蛋白水解过程介导的蛋白水解过程8生物体内细胞中蛋白质的降解生物体内细胞中蛋白质的降解异常蛋白异常蛋白短周期蛋白短周期蛋白内质网相关内质网相关蛋白蛋白长周期蛋白长周期蛋白膜蛋白膜蛋白细胞外蛋白细胞外蛋白泛素泛素- -蛋白酶体途径蛋白酶体途径溶酶体途径溶酶体途径氨基酸氨基酸小肽小肽80-90%80-90%10-20%10-20%92 泛素调节的蛋白质降解概述泛素调节的蛋白质降解概述 蛋白质的降解是一个精细控制的过程，首先有待蛋白质的降解是一个精细控制的过程，首先有待降解的蛋白质被一种多肽（称之为泛素）所标记降解的蛋白质被一种多肽（称之为泛素）所标记（蛋白质的泛素化），接着这些泛素化的蛋白质（蛋白质的泛素化），接着这些泛素化的蛋白质进入细胞的蛋白酶复合体的活性位点，蛋白质被进入细胞的蛋白酶复合体的活性位点，蛋白质被降解成降解成7979个氨基酸长度的短肽片段后，从蛋白酶个氨基酸长度的短肽片段后，从蛋白酶体的另一段被释放。体的另一段被释放。103 泛素的结构与组成泛素的结构与组成泛泛素素含含有有7676个个氨氨基基酸酸残残基基, ,广广泛泛存存在在于于真真核核生生物物, ,目目前前尚尚未未发发现现泛泛素素存存在在于于原原核核生生物物中中，泛泛素素的的氨氨基基酸酸序序列列极极其其保保守守。泛泛素素基基因因主主要要编编码码两两种种泛泛素素前前体体蛋蛋白白质质: :一一种种是是多多聚聚泛泛素素, ,另另一一种是泛素融合蛋白。种是泛素融合蛋白。114 4 泛素泛素蛋白酶体途径蛋白酶体途径( upp )( upp )的组成的组成 泛素泛素蛋白酶体途径蛋白酶体途径( ( upp )upp ) 由泛素由泛素( ubiquitin, ( ubiquitin, ub)ub)以及一系列相关的酶以及一系列相关的酶组成。除泛素以外还包括组成。除泛素以外还包括4 4 种酶家族种酶家族: :泛素活化酶泛素活化酶( ( E1 ) E1 ) 、泛素偶连酶、泛素偶连酶(E2)(E2)也称泛素载体蛋白也称泛素载体蛋白 、泛、泛素素- -蛋白连接酶蛋白连接酶( E3)( E3)和和蛋蛋白酶体白酶体(proteasome)(proteasome) 。125 蛋白酶体蛋白酶体每个人体细胞中含有每个人体细胞中含有3000030000个呈桶状蛋白酶体，他个呈桶状蛋白酶体，他们能够将几乎所有的蛋白质降解成们能够将几乎所有的蛋白质降解成7 7到到9 9个氨基酸个氨基酸长度的肽链。蛋白酶体降解蛋白质的活性中心位长度的肽链。蛋白酶体降解蛋白质的活性中心位于桶状结构的中心，与细胞中其他部分隔绝。进于桶状结构的中心，与细胞中其他部分隔绝。进入活性部位的唯一通路是入活性部位的唯一通路是“锁锁”（locklock，一种，一种19S19S的复合物），它能够识别被泛素化的蛋白质，破的复合物），它能够识别被泛素化的蛋白质，破坏其折叠结构，并辅助蛋白质穿过蛋白酶体的狭坏其折叠结构，并辅助蛋白质穿过蛋白酶体的狭窄通道，进入位于桶状结构中窄通道，进入位于桶状结构中 心的活性位点。心的活性位点。13在活性位点目标蛋白质被降解成在活性位点目标蛋白质被降解成7979个氨基酸长度个氨基酸长度的短肽片段后，从蛋白酶体的另一段被释放。此的短肽片段后，从蛋白酶体的另一段被释放。此外，外，19S19S复合物上还含有一种异肽酶，能够将泛素复合物上还含有一种异肽酶，能够将泛素从底物蛋白质上除去。因此，蛋白酶体本身对蛋从底物蛋白质上除去。因此，蛋白酶体本身对蛋白质并没有选择性，具有选择性的是白质并没有选择性，具有选择性的是E3E3酶，它只酶，它只对待降解的蛋白质进行泛素化标记。对待降解的蛋白质进行泛素化标记。146 6 “多步泛素引发多步泛素引发”学说学说 在后来的研究中，三位科学家及其成员们发现了在后来的研究中，三位科学家及其成员们发现了与此相关的与此相关的3 3种酶，分别命名为种酶，分别命名为E1E1、E2E2、E3E3，并且，并且在据此提出了在据此提出了“多步泛素引发多步泛素引发”假说，即在人体假说，即在人体细胞中含有多种细胞中含有多种E1E1酶、酶、E2E2酶、酶、E3E3酶。蛋白质在细酶。蛋白质在细胞内的降解的过程：胞内的降解的过程：（1 1）1 1、E1E1类酶激活泛素，该过程需要类酶激活泛素，该过程需要ATPATP（三磷（三磷酸腺苷）提供一定能量；酸腺苷）提供一定能量；（2 2）泛素分子被转移到）泛素分子被转移到E2E2酶上；酶上；（3 3）E3E3酶识别待降解的目标蛋白质（靶蛋白），酶识别待降解的目标蛋白质（靶蛋白），E2-E2-泛素复合物结合到目标蛋白质附近，泛素标记泛素复合物结合到目标蛋白质附近，泛素标记物从物从E2E2酶转移到目标蛋白质上；酶转移到目标蛋白质上；（蛋白质的泛素化）（蛋白质的泛素化）（4 4）E3E3酶释放已被泛素标记的蛋白；酶释放已被泛素标记的蛋白；15（5 5）重复最后一）重复最后一步，直至蛋白质上步，直至蛋白质上连接的多个泛素形连接的多个泛素形成一条短链；成一条短链；（6 6）泛素短链在）泛素短链在蛋白酶体开口处被蛋白酶体开口处被识别，泛素标记物识别，泛素标记物被切除，蛋白质被被切除，蛋白质被切割成小片段。切割成小片段。16泛素介导的蛋白质降解过程泛素介导的蛋白质降解过程泛素介导的蛋白质降解过程泛素介导的蛋白质降解过程泛素分子泛素分子激激活活E1被激活被激活E2 需降解的需降解的 蛋白质蛋白质E3被激活的泛素分子被激活的泛素分子指引指引多泛素化多泛素化E217蛋白酶体蛋白酶体ATP降解泛素介导的蛋白质降解过程泛素介导的蛋白质降解过程泛素介导的蛋白质降解过程泛素介导的蛋白质降解过程18 7 泛素识别靶蛋白的机制泛素识别靶蛋白的机制靶蛋白通过被泛素途径的酶靶蛋白通过被泛素途径的酶E2E2或或E3E3识别而被泛素识别而被泛素化修饰，通常是通过识别靶蛋白的特定化修饰，通常是通过识别靶蛋白的特定Lys Lys 残基残基而将泛素连接到靶蛋白上。有时对靶蛋白的识别而将泛素连接到靶蛋白上。有时对靶蛋白的识别还需要特定位点的磷酸化并且要达到一定的磷酸还需要特定位点的磷酸化并且要达到一定的磷酸化阈值。化阈值。除此之外还有另外两种识别机制，即除此之外还有另外两种识别机制，即N-end N-end 规则规则和一种新的区别于和一种新的区别于N-end N-end 规则的规则的N N 端氨基酸残基端氨基酸残基识别机制识别机制19N-end N-end 规则一般是针对于不稳定的蛋白质而言规则一般是针对于不稳定的蛋白质而言( (若若N N 端第一个氨基酸是端第一个氨基酸是PhePhe、 Leu Leu、 Trp Trp、TyrTyr、 IleIle、 Arg Arg、LysLys和和HisHis等时此蛋白质为不稳定蛋白等时此蛋白质为不稳定蛋白质质)27)27，泛素系统识别靶蛋白，泛素系统识别靶蛋白N N端的不稳定氨基端的不稳定氨基酸，然后将泛素连接到靶蛋白特定或非特定的酸，然后将泛素连接到靶蛋白特定或非特定的LysLys残基的残基的氨基基团上。氨基基团上。20区别于区别于N-end N-end 规则的规则的N N 端氨基酸残基识别机制一端氨基酸残基识别机制一般是针对于某些般是针对于某些N N 端并不是不稳定氨基酸残基的端并不是不稳定氨基酸残基的靶蛋白，泛素系统识别靶蛋白靶蛋白，泛素系统识别靶蛋白N N端氨基酸序列蕴涵端氨基酸序列蕴涵的泛素化修饰信息从而将靶蛋白泛素化标记。对的泛素化修饰信息从而将靶蛋白泛素化标记。对于此种识别机制，于此种识别机制，L y s L y s 残基不是必须，靶蛋白残基不是必须，靶蛋白中所有中所有Lys Lys 残基被剔除后仍然被泛素化修饰降解，残基被剔除后仍然被泛素化修饰降解， 但与野生型相比泛素化修饰率偏低；与此相对应但与野生型相比泛素化修饰率偏低；与此相对应的是的是N N 端氨基酸残基的去除则导致此蛋白质不能端氨基酸残基的去除则导致此蛋白质不能被泛素化修饰。被泛素化修饰。21此结果说明了此种识别机制中是此结果说明了此种识别机制中是N N端氨基酸残基而端氨基酸残基而不是靶蛋白中的不是靶蛋白中的LysLys残基决定了靶蛋白的泛素化修残基决定了靶蛋白的泛素化修饰。但保留靶蛋白的饰。但保留靶蛋白的N N 端氨基酸残基而将端氨基酸残基而将N N 端氨端氨基酸序列中的一个或某几个氨基酸残基替换也会基酸序列中的一个或某几个氨基酸残基替换也会导致靶蛋白不能被泛素化修饰导致靶蛋白不能被泛素化修饰2828，此结果说明，此结果说明了是了是N N 端氨基酸序列而不是端氨基酸序列而不是N N 端第一个氨基酸蕴端第一个氨基酸蕴涵了靶蛋白的泛素化修饰信息。通常靶蛋白的特涵了靶蛋白的泛素化修饰信息。通常靶蛋白的特异性是由异性是由E2 E2 或或E3 E3 决定的，但现在发现多聚泛素决定的，但现在发现多聚泛素链连接蛋白可以将靶蛋白招募到蛋白酶体，并且链连接蛋白可以将靶蛋白招募到蛋白酶体，并且对泛素蛋白酶系统特异性选择靶蛋白起一定作用对泛素蛋白酶系统特异性选择靶蛋白起一定作用228 泛素化和去泛素化泛素化和去泛素化泛素通过泛素通过E1E1和和E2E2被激活的过程称为泛素的活化。被激活的过程称为泛素的活化。泛素的活化过程是一个依赖泛素的活化过程是一个依赖ATPATP的酶促反应：的酶促反应：首首先先泛泛素素活活化化酶酶( ( ubiquitin ubiquitin activatingenzyme activatingenzyme E1 E1 ) ) 催催化化泛泛素素C C 末末端端的的甘甘氨氨酸酸( ( Gly) Gly) 形形成成UbUb腺腺苷苷酸酸中中间间产产物物, ,然然后后激激活活的的泛泛素素C C末末端端被被转转移移至至E1E1酶内酶内CysCys残基的残基的SHSH键上键上, ,形成高能硫酯键形成高能硫酯键; ;23含含有有高高能能硫硫酯酯键键的的泛泛素素通通过过转转酰酰基基作作用用使使其其进进一一步步转转移移到到泛泛素素载载体体蛋蛋白白( ( ubiquitin ubiquitin conjugating conjugating enzyme, enzyme, E2)E2)特特异异的的CysCys残残基基上上, ,形形成成E2E2UbUb巯巯基基酯酯;E2;E2UbUb巯巯基基酯酯提提供供泛泛素素分分子子, ,使使泛泛素素C C端端甘甘氨氨酸酸与与底底物物蛋蛋白白的的LysLys残残基基的的氨氨基基形形成成共共价价键键, ,由由第第一一个个泛泛素素单单体体与与底底物物蛋蛋白白内内部部的的LysLys残残基基的的氨氨基基( (或或氨基氨基) )结合结合; ;24泛泛素素可可以以直直接接从从E2E2转转移移给给底底物物蛋蛋白白形形成成UbUb蛋蛋白白复复合合物物, ,这这时时的的底底物物多多是是些些碱碱性性蛋蛋白白( (如如组组蛋蛋白白) ) , ,而而在在大大多多数数情情况况下下, ,底底物物蛋蛋白白先先与与泛泛素素连连接接酶酶( ( ubiquitin ubiquitin ligating ligating enzyme, enzyme, E3)E3)特特异异性性结结合合,E3,E3可可使使E2E2和和底底物物蛋蛋白白相相互互接接近近, ,继继而而蛋蛋白白底底物物与与E2E2酶酶连连接接的的泛泛素素结结合合, ,这这样样就就完完成成了了底底物物蛋蛋白白质质的的泛泛素素化。化。251 1和和3 3：E E1 1、E E2 2催化的泛素激活反应，消耗催化的泛素激活反应，消耗ATPATP；2 2：E E3 3催化的蛋白质激活反应，消耗催化的蛋白质激活反应，消耗ATPATP；4 4：依赖于：依赖于E E3 3的蛋白质泛素化反应；的蛋白质泛素化反应；5 5：不依赖于：不依赖于E E3 3的蛋白质泛的蛋白质泛素化反应；素化反应；6 6：26S26S蛋白体催化蛋白质水解；蛋白体催化蛋白质水解；7 7和和8 8：异肽酶催化的水解反应，使泛素游离出来。：异肽酶催化的水解反应，使泛素游离出来。26去去泛泛素素化化作作用用是是泛泛素素化化过过程程的的逆逆转转。在在真真核核细细胞胞内内已已发发现现多多种种去去泛泛素素化化酶酶, ,它它们们能能够够水水解解泛泛素素和和底底物物蛋蛋白白之之间间的的硫硫酯酯键键, ,还还能能把把错错误误识识别别的的底底物物从从泛泛素素化复合体中释放出来。它们又可以分为两类化复合体中释放出来。它们又可以分为两类: :（1 1）泛泛素素羧羧端端水水解解酶酶( ( ubiquitin ubiquitin C C - - terminal terminal hydrolases hydrolases (UCHs) (UCHs) ) )：分分子子量量为为202030 30 KD,KD,水水解解去去除除和和泛泛素素C C末末端端连连接接的的小小肽肽, ,也也参参与与泛泛素素多多聚聚体体产产生生泛泛素素单单体体的的过过程程, ,促促进进泛泛素素再再循循环环, ,对对泛泛素素系系统的正常运行是很有必要的。统的正常运行是很有必要的。27（2 2）泛素特异性加工酶）泛素特异性加工酶( ubiquitin - spicific ( ubiquitin - spicific prote2ases - UBPs/USPs)prote2ases - UBPs/USPs)：分子量大约为：分子量大约为100 100 KD,KD,参与去除和解聚底物蛋白质上的多聚泛素键参与去除和解聚底物蛋白质上的多聚泛素键, ,从而防止多聚泛素在底物蛋白的聚集。从而防止多聚泛素在底物蛋白的聚集。289 9 泛素调节蛋白质降解的发现史泛素调节蛋白质降解的发现史19531953年，当时年，当时Simpson Simpson 利用放射性同位素标记法利用放射性同位素标记法进行蛋白质代谢实验，并随后发表了名为进行蛋白质代谢实验，并随后发表了名为“生物生物细胞中的蛋白质分解中需要代谢能量即需要细胞中的蛋白质分解中需要代谢能量即需要ATPATP的的加水分解加水分解”的论文，但是，这个惊人的研究发现的论文，但是，这个惊人的研究发现并没有引起科学界的广泛重视，甚至为人们所忽并没有引起科学界的广泛重视，甚至为人们所忽略。在当时的热力学研究中，水分解反应是产能略。在当时的热力学研究中，水分解反应是产能反应，与合成反应需要能量的过程是截然不同的。反应，与合成反应需要能量的过程是截然不同的。29在在19601960年，人们发现了溶酶体这个及其重要的细年，人们发现了溶酶体这个及其重要的细胞器，他被认为是蛋白质降解的重要场所。后来胞器，他被认为是蛋白质降解的重要场所。后来人们发现了溶酶体抑制剂，经过细胞溶酶体机能人们发现了溶酶体抑制剂，经过细胞溶酶体机能抑制剂的作用后，细胞内任然存在部分蛋白质的抑制剂的作用后，细胞内任然存在部分蛋白质的分解难以抑制。表明在细胞内存在与溶酶体不同分解难以抑制。表明在细胞内存在与溶酶体不同的蛋白分解系统。的蛋白分解系统。30在在19751975年，就有人从牛胸腺中分离出一种含年，就有人从牛胸腺中分离出一种含7676个个氨基酸残基的多肽，相对分子质量为氨基酸残基的多肽，相对分子质量为8.45ku,8.45ku,后来后来被证实具有标记待降解蛋白质的作用，由于它广被证实具有标记待降解蛋白质的作用，由于它广泛存在于生命体，因此被命名为泛存在于生命体，因此被命名为“泛素泛素”。19771977年，年，GoldbergGoldberg等报道网织红细胞（未发育成等报道网织红细胞（未发育成熟的红细胞）的提取液中加入熟的红细胞）的提取液中加入ATPATP显著促进蛋白质显著促进蛋白质的分解，也就是说蛋白分解伴随着能量的消耗，的分解，也就是说蛋白分解伴随着能量的消耗，在细胞外，蛋白质在蛋白酶的催化下水解释放能在细胞外，蛋白质在蛋白酶的催化下水解释放能量，蛋白质在细胞内被降解却需要能量，给科学量，蛋白质在细胞内被降解却需要能量，给科学家们造成了很大的困扰。家们造成了很大的困扰。3119771977年开始阿弗拉姆年开始阿弗拉姆赫尔什科致力于研究网状赫尔什科致力于研究网状细胞提取物。在试图利用色谱法除去血红蛋白的细胞提取物。在试图利用色谱法除去血红蛋白的过程中，阿龙过程中，阿龙切哈诺沃和阿弗拉姆切哈诺沃和阿弗拉姆赫尔什科赫尔什科发现此提取物可被分为两个部分，当两部分融合发现此提取物可被分为两个部分，当两部分融合在一起时，就会产生在一起时，就会产生ATPATP依赖性的蛋白质降解。依赖性的蛋白质降解。19781978年，他们认为这种活性来源于一个多肽。这年，他们认为这种活性来源于一个多肽。这种多肽（种多肽（APF-1APF-1）分子量只有）分子量只有90009000，即为泛素。，即为泛素。321980980年发表了两篇文章，第一篇指出年发表了两篇文章，第一篇指出APF-1APF-1可以可以与提取物中的许多蛋白质以共价键的形式结合。与提取物中的许多蛋白质以共价键的形式结合。第二篇文章中，作者进一步阐述一个蛋白质分子第二篇文章中，作者进一步阐述一个蛋白质分子能够与多个能够与多个APF-1APF-1分子结合的现象，这种现象被称分子结合的现象，这种现象被称为多泛素化。蛋白质底物的多泛素化是引导其降为多泛素化。蛋白质底物的多泛素化是引导其降解的信号。研究者们推测，细胞正是通过对以解的信号。研究者们推测，细胞正是通过对以ATPATP形式储存的能量的需求，控制泛素引导的蛋白质形式储存的能量的需求，控制泛素引导的蛋白质降解过程的特异性的。降解过程的特异性的。33三三 泛素介导的蛋白质降解的应用泛素介导的蛋白质降解的应用UPPUPP参与的生物学功能参与的生物学功能1 1、抗抗原原提提呈呈：抗抗原原分分子子泛泛素素化化后后被被26 26 s s蛋蛋白白酶酶体体降降解解成成多多肽肽, ,然然后后由由组组织织相相容容性性复复合合体体(MHC) (MHC) I I类类分分子提呈到细胞表面子提呈到细胞表面, ,再被细胞毒性再被细胞毒性T T细胞细胞(CTL)(CTL)识别。识别。2 2、调调节节细细胞胞周周期期： UPPUPP调调节节降降解解调调节节蛋蛋白白, ,如如细细胞胞周周期期因因子子、信信号号传传导导蛋蛋白白等等, ,在在控控制制细细胞胞周周期期尤尤其其是是生生殖殖细细胞胞方方面面起起重重要要作作用用。细细胞胞周周期期因因子子先先被被泛泛素素化化, ,然然后后由由26 26 s s蛋蛋白白酶酶体体降降解解, ,导导致致周周期期因因子子依依赖赖的的激激酶酶失失活活, ,从从而而使使细细胞胞有有丝丝分分裂裂期期中中止止。细细胞胞周周期期因因子子- - 周周期期因因子子依依赖赖的的激激酶酶复复合合体体可可由由它它们们特特定定的的抑抑制制因因子子使使其其失失活活, ,这这些些抑抑制制因因子子也也由由泛泛素素- - 蛋白酶体途径降解。蛋白酶体途径降解。34UPPUPP与疾病与疾病UPPUPP与许多人类疾病有关。与泛素相关的疾病可分为与许多人类疾病有关。与泛素相关的疾病可分为2 2种种: :一种是泛素体系酶的突变导致的功能丧失或者一种是泛素体系酶的突变导致的功能丧失或者是目标底物蛋白识别基序的改变是目标底物蛋白识别基序的改变, ,而导致某种蛋白的而导致某种蛋白的稳定。另一种是目标蛋白功能不正常或加速降解的稳定。另一种是目标蛋白功能不正常或加速降解的结果。泛素蛋白酶体途径是细胞内环境稳定的关键结果。泛素蛋白酶体途径是细胞内环境稳定的关键调节因素调节因素, ,细胞的许多重要蛋白都在此通路的调控之细胞的许多重要蛋白都在此通路的调控之下。下。泛素蛋白酶体通路对细胞内信号转导及细胞生长调泛素蛋白酶体通路对细胞内信号转导及细胞生长调控是一个很重要的调节因素控是一个很重要的调节因素, ,并与许多生理及病理过并与许多生理及病理过程密切相关。程密切相关。35肿瘤发病机制中的作用肿瘤发病机制中的作用泛素蛋白酶体通路在肿瘤的发病机制中起重要作用。泛素蛋白酶体通路在肿瘤的发病机制中起重要作用。肿瘤可以起因于癌基因蛋白生长促进因子的稳定或肿瘤可以起因于癌基因蛋白生长促进因子的稳定或由于肿瘤抑癌基因的不稳定。某些常规通过蛋白酶由于肿瘤抑癌基因的不稳定。某些常规通过蛋白酶体降解的癌基因蛋白体降解的癌基因蛋白, ,如果不能及时地从细胞中清除如果不能及时地从细胞中清除, ,就会诱导细胞恶变。就会诱导细胞恶变。36神经系统疾病发病机制中的作用神经系统疾病发病机制中的作用 近年来发现泛素系统也与神经细胞变性有关。如近年来发现泛素系统也与神经细胞变性有关。如引起帕金森病的一个重要因子是引起帕金森病的一个重要因子是Parkin,Parkin,后者是泛后者是泛素和蛋白的素和蛋白的E3E3连接酶连接酶, ,能与能与E2 UbcH7 E2 UbcH7 和和UbcH8 UbcH8 共共同作用同作用, ,而而ParkinParkin自身也是经泛素化调节降解自身也是经泛素化调节降解, ,一一旦旦ParkinParkin变性变性, ,影响某些蛋白降解影响某些蛋白降解, ,就会引起多巴就会引起多巴胺类神经元的毒性损伤而引起常染色体隐性少年胺类神经元的毒性损伤而引起常染色体隐性少年型帕金森病型帕金森病( autosomal recessive juvenile ( autosomal recessive juvenile parkinsomism)parkinsomism)。37四、展望四、展望泛素蛋白有着广泛的生物学功能，泛素的开发应用泛素蛋白有着广泛的生物学功能，泛素的开发应用价值将逐渐受到重视，从泛素的研究中寻找治疗肿价值将逐渐受到重视，从泛素的研究中寻找治疗肿瘤疾病、心脏疾病、神经疾病等多种疾病的新途径瘤疾病、心脏疾病、神经疾病等多种疾病的新途径将是未来医学的趋势之一，泛素在植物基因工程技将是未来医学的趋势之一，泛素在植物基因工程技术和提高植物抗逆性等方面的探索及应用将为未来术和提高植物抗逆性等方面的探索及应用将为未来的农业提供新的线索与方向。的农业提供新的线索与方向。38谢谢观赏！39