细胞细胞细胞细胞信息转导信息转导信息转导信息转导 （signal transductionsignal transduction）蒋小英蒋小英蒋小英蒋小英 jiangxymail.xjtu.edu.cn jiangxymail.xjtu.edu.cn 生物化学与分子生物学系生物化学与分子生物学系生物化学与分子生物学系生物化学与分子生物学系西西西西 安安安安 交交交交 通通通通 大大大大 学学学学 医医医医 学学学学 部基础医学院部基础医学院部基础医学院部基础医学院 单细胞生物单细胞生物 直接作出反应直接作出反应多多细细胞胞生生物物 通通过过细细胞胞间间复复杂杂的的信信号号传传递递系系统统来来传传递递信信息息，从从而而调调控控机机体体活动。活动。外界环境变化时外界环境变化时细胞信息传递方式细胞信息传递方式 通过相邻细胞的直接接触通过相邻细胞的直接接触 通过细胞分泌各种化学物质来调节通过细胞分泌各种化学物质来调节其他细胞的代谢和功能其他细胞的代谢和功能具有调节细胞生命活动的化学物质称具有调节细胞生命活动的化学物质称为为信息物质。信息物质。特定的细胞释放信息物质特定的细胞释放信息物质信息物质经扩散或血循环到达靶细胞信息物质经扩散或血循环到达靶细胞与靶细胞的受体特异性结合与靶细胞的受体特异性结合受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应靶细胞产生生物学效应跨膜信号转导的一般步骤跨膜信号转导的一般步骤内内 容容第一节第一节 信息物质信息物质第二节第二节 受体受体第三节第三节 信息的传递途径信息的传递途径第四节第四节 信息传递途径的交互联系信息传递途径的交互联系第五节第五节 信息传递与疾病信息传递与疾病第一节第一节 信息物质信息物质 一、细胞间信息物质一、细胞间信息物质二、细胞内信息物质二、细胞内信息物质 一、细胞间信息物质一、细胞间信息物质 凡凡由由细细胞胞分分泌泌的的、调调节节靶靶细细胞胞生生命命活活动动的的化化学学物质统称为细胞间信息物质。物质统称为细胞间信息物质。 又称为第一信使。又称为第一信使。 细胞间信息物质的化学本质细胞间信息物质的化学本质* * 蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因子、胰岛素等）蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因子、胰岛素等）* * 氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺素氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺素等）等）* * 类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等）类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等）* * 脂酸衍生物（如前列腺素）脂酸衍生物（如前列腺素）* * 气体（如一氧化氮、一氧化碳）等气体（如一氧化氮、一氧化碳）等细胞间信息物质的化学本质细胞间信息物质的化学本质 根据分泌方式分为四大类：根据分泌方式分为四大类：1 1、神神经经递递质质：又又称称突突触触分分泌泌信信号号，由由神神经经元元突突触触前前 膜释放，如乙酰胆碱，作用时间短。膜释放，如乙酰胆碱，作用时间短。2 2、激素：又称内分泌信号，如胰岛素、肾上腺素等。、激素：又称内分泌信号，如胰岛素、肾上腺素等。 特点：通过血液循环到达靶细胞，作用时间长。特点：通过血液循环到达靶细胞，作用时间长。3 3、局部化学介质：又称旁分泌信号，如炎症介质、局部化学介质：又称旁分泌信号，如炎症介质 特点：通过扩散作用到达靶细胞，作用时间短特点：通过扩散作用到达靶细胞，作用时间短 4 4、气体信号：、气体信号： NO NO 由由NOSNOS氧化精氨酸胍基生成氧化精氨酸胍基生成 COCO 由血红素加单氧酶氧化血红素产生由血红素加单氧酶氧化血红素产生GAS MOLECULE二、细胞内信息物质二、细胞内信息物质 在在细细胞胞内内传传递递细细胞胞调调控控信信号号的的化化学学物物质质，称为细胞内信息物质。称为细胞内信息物质。 通通常常将将其其中中的的小小分分子子物物质质如如Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP称称为为第第二二信信使使(secondary messenger)。cAMP的生成的生成ACcGMP的生成的生成GC磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇4,5-4,5-二磷酸二磷酸(PIP2)(PIP2)三磷酸肌醇三磷酸肌醇(IP3)(IP3)二脂酰甘油二脂酰甘油(DAG)(DAG)磷脂酰肌醇特异的磷脂酰肌醇特异的磷脂酶磷脂酶C (PI-PLC)+IP3和和DAG的生成的生成第三信使第三信使 指指负负责责细细胞胞核核内内外外信信息息传传递递的的物物质质，是是一一类类可可与与靶靶基基因因特特异异序序列列结结合合的的核核蛋蛋白白，如立早基因编码蛋白。如立早基因编码蛋白。 c-fos c-jun AP1c-fos c-jun AP1 第二节第二节 受受 体体受受体体(receptor)(receptor)：细细胞胞膜膜上上或或胞胞内内能能特特异异识识别别生生物物活活性性分分子子并并与与之之结结合合，把把信信号号传传递递到到细细胞胞内内部部，进进而而引引起起生物学效应的特殊生物学效应的特殊蛋白质蛋白质。个别是糖脂。个别是糖脂。配体配体(ligand)(ligand)：能与受体呈特异性结合的生物活性分子，：能与受体呈特异性结合的生物活性分子，包括细胞间信息物质、药物、维生素、毒物等。包括细胞间信息物质、药物、维生素、毒物等。 受体的分类：受体的分类：（一）膜受体（一）膜受体（二）胞内受体（二）胞内受体（一）膜受体（一）膜受体1 1、环状受体：配体依赖性离子通道、环状受体：配体依赖性离子通道2 2、G G蛋白偶联受体：蛋白偶联受体： 七个跨膜受体七个跨膜受体3 3、单个跨膜、单个跨膜螺旋受体螺旋受体4 4、具有、具有GCGC活性的受体活性的受体 乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体1. 1. 环状受体环状受体 配体依赖性离子通道配体依赖性离子通道 1 1、环状受体、环状受体- -配体依赖性离子通道配体依赖性离子通道Acetylcholine乙酰胆碱乙酰胆碱ExtracellularCytoplasmicCOOH-NH2i1i2i3e1e2e3TM1TM2TM3TM4TM5TM6TM7DRY2 2、G G 蛋白偶联受体蛋白偶联受体（400-600400-600个氨基酸残基组成的多肽）个氨基酸残基组成的多肽）G-protein-coupled receptorsG-protein-coupled receptors-S-S-与配体结合与配体结合G G蛋白作用部位蛋白作用部位 G蛋白偶联受体：蛋白偶联受体：1000多种多种 七个七个螺旋受体螺旋受体 蛇型受体蛇型受体 特特点点：由由一一条条肽肽链链组组成成的的糖糖蛋蛋白白，N N端端在在胞胞外外侧侧，C C端端在在胞胞内内，中中段段形形成成七七个个跨跨膜膜螺螺旋旋结结构构。有有三三个个胞胞外外环环和和三三个个胞胞内内环环，胞浆面第三个环能与胞浆面第三个环能与G G蛋白偶联。蛋白偶联。G蛋白蛋白 一一类类和和GTPGTP或或GDPGDP相相结结合合、位位于于细细胞胞膜膜细细胞胞浆浆面面的外周蛋白，由三个亚基的外周蛋白，由三个亚基、组成。组成。 非活化型：非活化型：、三聚体结合三聚体结合GDPGDP 活化型：活化型：与与、解聚结合解聚结合GTPGTP 已已发发现现多多种种G G蛋蛋白白，常常见见的的有有激激动动型型GsGs，抑抑制制型型GiGi和磷脂酶和磷脂酶C C型型GpGp。两种构象两种构象G G蛋白由三个亚基组成：蛋白由三个亚基组成：G G ：有：有GTPGTP或或GDPGDP结合位点、结合位点、GTPGTP酶活性、酶活性、ADPADP核糖基化位点及受体和效应器结合位点核糖基化位点及受体和效应器结合位点等。等。G G 与与G G 结合紧密。结合紧密。 RHACGDPGTPACATPcAMPG G LEffectorG-proteinsSignalG G i/oi/o G G s s G G p p G G 12/1312/13 inhibition of cAMP production inhibition of Ca2+ channelsactivation of GIRK K+ channelsG-protein subtypes increased synthesis of cAMPactivation of Ca2+ and K+ channelsactivation of PLC leading toactivation of PKC (DAG)intracellular Ca2+ release (IP3) mediates signalling between GPCRs and RhoA (GTPase) function under investigationG蛋白的种类及功能蛋白的种类及功能G G种类种类效应分子效应分子细胞内信使细胞内信使靶分子靶分子s sACAC活化活化cAMPcAMPPKAPKAi iACAC抑制抑制cAMPcAMPPKAPKAp p磷脂酶磷脂酶c c活化活化Ca2+, IP3, Ca2+, IP3, DAGDAGPKCPKCt tcGMPcGMP磷酸二酯磷酸二酯酶活化酶活化cGMPcGMPNa+Na+通道关闭通道关闭G蛋白的蛋白的亚基的效应分子及其功能亚基的效应分子及其功能两种两种G蛋白的作用蛋白的作用两种两种G蛋白的作用蛋白的作用 G蛋白偶联受体的信息传递途径蛋白偶联受体的信息传递途径联受联受体的信息传递途径体的信息传递途径 激素激素 受体受体蛋白蛋白酶酶 第二信使第二信使蛋白激酶蛋白激酶酶或其他功能蛋白磷酸化酶或其他功能蛋白磷酸化 生物学效应生物学效应3、单个跨膜、单个跨膜螺旋受体螺旋受体酪氨酸蛋白激酶受体型酪氨酸蛋白激酶受体型 EGF IGF-1 PDGF FGFEGF IGF-1 PDGF FGF非酪氨酸蛋白激酶受体型非酪氨酸蛋白激酶受体型 GH IFN EPO IL-2GH IFN EPO IL-2、6 6具有酪氨酸蛋白激酶的受体具有酪氨酸蛋白激酶的受体具有丝具有丝/ /苏氨酸蛋白激酶的受体苏氨酸蛋白激酶的受体转化生长因子转化生长因子受体受体 （TGFTGF） 型型 型型酪氨酸蛋白激酶受体型酪氨酸蛋白激酶受体型自身磷酸化自身磷酸化(autophosphorylation) 当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白受体大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷激酶被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。酸化，这一过程称为自身磷酸化。该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关。癌变有关。 酪氨酸蛋白激酶受体型酪氨酸蛋白激酶受体型 IGF-1 IGF-1 非酪氨酸蛋白激酶受体型非酪氨酸蛋白激酶受体型 IFNIFN受体受体TPK受体的下游分子常含有受体的下游分子常含有 SH2结构域结构域 (Scr homology 2 domain)与原癌基因与原癌基因scrscr编码的编码的2 2结构域同源的结构域。结构域同源的结构域。此结构域能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合。此结构域能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合。 SH3结构域结构域能与富含脯氨酸的肽段结合。能与富含脯氨酸的肽段结合。 PH结构域结构域(pleckstrin homology domain) 能识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，能识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，并与之结合；并与之结合；能与能与G G蛋白的蛋白的复合物结合；复合物结合；还能与带电的磷脂结合。还能与带电的磷脂结合。 具有丝具有丝/ /苏氨酸蛋白激酶的受体苏氨酸蛋白激酶的受体 转化生长因子转化生长因子受体受体 TR- 能自身磷酸化和磷酸化能自身磷酸化和磷酸化型受体型受体 4、具有鸟苷酸环化酶（、具有鸟苷酸环化酶（GC）活性）活性的受体的受体 膜受体膜受体 由由同源的三聚体或四聚体组成同源的三聚体或四聚体组成 配体配体 心钠素（心钠素（ANPANP） 鸟苷蛋白鸟苷蛋白 部位部位 心血心血管细胞管细胞 小肠小肠 精子精子 视网膜杆状细胞视网膜杆状细胞可溶性受体可溶性受体 、二聚体，具有二聚体，具有GCGC结合域和血红素结合域结合域和血红素结合域 配体配体 NO NO COCO 部位部位 脑脑 肺肺 肝肝 肾肾 具有鸟苷酸环化酶活性的受体具有鸟苷酸环化酶活性的受体 胞外胞外胞内胞内膜受体膜受体可溶性受体可溶性受体PKH GCGC鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶 （GCGC）（二）胞内受体（二）胞内受体(intracellular receptor)位于细胞浆和细胞核中的受体，全部位于细胞浆和细胞核中的受体，全部为为DNA结合蛋白结合蛋白。胞内受体通常为反式作用因子，当与胞内受体通常为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与相应配体结合后，能与DNADNA的顺式作用元件的顺式作用元件结合，调节基因转录。结合，调节基因转录。能与胞内受体结合的信息物质有类固能与胞内受体结合的信息物质有类固醇激素、甲状腺素、维生素醇激素、甲状腺素、维生素D3D3和维甲酸等。和维甲酸等。（二）胞内受体（二）胞内受体 胞胞内受体内受体 包含四个区包含四个区 高度高度可变区可变区 DNA DNA结合区结合区 激素激素结合区结合区 铰链区铰链区高度可变区高度可变区位于位于N N端，具有转录激活功能端，具有转录激活功能DNA结合区结合区位于中部，含有锌指结构位于中部，含有锌指结构激素结合区激素结合区位于位于C C端，结合配体或热休克蛋端，结合配体或热休克蛋白，含有核定位信号，使受体白，含有核定位信号，使受体二聚化，激活转录二聚化，激活转录铰链区铰链区含有核定位信号含有核定位信号胞胞内内受受体体二、受体作用的特点二、受体作用的特点 1 1、高度专一性、高度专一性 2 2、高度亲和力、高度亲和力 3 3、可饱和性、可饱和性 4 4、可逆性、可逆性 5 5、特定作用模式、特定作用模式第三节第三节 信息的传递途径信息的传递途径 一、膜受体介导的信息传递一、膜受体介导的信息传递 1.1.cAMP-cAMP-蛋白激酶蛋白激酶A A途径：途径：2.2.CaCa2+2+- -依赖性蛋白激酶途径依赖性蛋白激酶途径3.3.cGMP-cGMP-蛋白激酶途径蛋白激酶途径 4.4.酪氨酸蛋白激酶（酪氨酸蛋白激酶（TPKTPK）途径）途径5.5.核因子核因子-B-B途径途径6.6.TGFTGF途径途径 二、胞内受体介导的信息传递二、胞内受体介导的信息传递1.cAMP1.cAMP- -蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶A A途径途径途径途径1.1.G G蛋白的调节蛋白的调节2.2.cAMPcAMP的生成与降解的生成与降解3.3.cAMPcAMP的作用机制的作用机制4.4.PKAPKA的作用的作用 激素（激素（H H） HR HR G G蛋白蛋白 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶（ACAC） cAMPcAMP受体（受体（R R） 蛋白激酶蛋白激酶A A（PKAPKA） 酶或功能蛋白磷酸化酶或功能蛋白磷酸化 生物学效应生物学效应cAMP-蛋白激酶蛋白激酶A途径途径与第二信使与第二信使与第二信使与第二信使cAMPcAMP有关的激素有关的激素有关的激素有关的激素激活腺苷酸环化酶（促激活腺苷酸环化酶（促cAMP cAMP 生成生成 ）的激素）的激素抑制腺苷酸环化酶（抑抑制腺苷酸环化酶（抑cAMP cAMP 生成生成 ）的激素）的激素促肾上腺皮质素（促肾上腺皮质素（ACTHACTH） 乙酰胆碱乙酰胆碱抗利尿激素抗利尿激素(ADH) (ADH) 血管紧张素血管紧张素肾上腺素肾上腺素 肾上腺素肾上腺素 降钙素降钙素 类鸦片类鸦片 卵泡刺激素（卵泡刺激素（FSHFSH） 生长激素释放抑制因子生长激素释放抑制因子 黄体生成激素（黄体生成激素（LHLH） 甲状旁腺素（甲状旁腺素（PTHPTH）促甲状腺素（促甲状腺素（TSHTSH）胰高血糖素胰高血糖素1. G蛋白的调节蛋白的调节 2. cAMP 的合成与分解的合成与分解cAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶磷酸二酯酶(phosphodiesterase, (phosphodiesterase, PDE)PDE)腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶(adenylate (adenylate cyclase,AC)cyclase,AC) C2R2 +4cAMP R2-4cAMP +C2无活性无活性PKA 有活性有活性PKA3.cAMP的作用机制的作用机制:4.PKA的作用的作用 Ser/ThrSer/Thr残基磷酸化残基磷酸化残基磷酸化残基磷酸化对代谢的调节作用对代谢的调节作用对基因表达的调节作用对基因表达的调节作用 cAMPcAMP应答元件（应答元件（cAMP response element,CREcAMP response element,CRE） cAMPcAMP应答元件结合蛋白（应答元件结合蛋白（cAMP response element binding cAMP response element binding protein,CREB)protein,CREB)对功能蛋白的调节作用对功能蛋白的调节作用 肾上腺素能受体肾上腺素能受体 胰高血糖素受体胰高血糖素受体激活激活GsGs增加增加ACAC活性活性cAMPcAMPPKAPKA促进心肌钙转运促进心肌钙转运心肌收缩性增强心肌收缩性增强增加肝脏增加肝脏糖原分解糖原分解进入核内进入核内PKAPKA激活靶基因转录激活靶基因转录肾上腺素肾上腺素+ +受体受体肾上腺素肾上腺素- -受体复合物受体复合物PKAPKAcAMPcAMP磷酸化酶磷酸化酶b b激酶激酶磷酸化酶磷酸化酶a a糖原合成酶糖原合成酶ATPATP磷酸化酶磷酸化酶b b磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶糖原合成糖原合成糖原分解糖原分解血糖血糖肾上腺素对糖肾上腺素对糖代谢的调节代谢的调节G G蛋白蛋白ACAC受受cAMPcAMP调控的基因中，在其转录调控区有一共调控的基因中，在其转录调控区有一共同的同的DNADNA序列序列(TGACGTCA)(TGACGTCA)，称为，称为cAMP应答元件应答元件(cAMP response element , CRE)。可与可与cAMP应答元件结合蛋白应答元件结合蛋白 (cAMP response element bound protein,CREB)相互作用而调节此基相互作用而调节此基因的转录。因的转录。 对基因表达的调节作用对基因表达的调节作用 DNACRECREBPKATranscriptionmRNACREBPKACREBCREB2、Ca 2+2+-依赖性蛋白激酶途径依赖性蛋白激酶途径 在收缩、运动、分泌和分裂等复杂的生命在收缩、运动、分泌和分裂等复杂的生命活动中，活动中，需要需要Ca Ca 2+ 2+ 参与参与，胞浆，胞浆内内CaCa2+2+浓度浓度在在0.01-1mol0.01-1mol/L/L比细胞比细胞外外CaCa2+2+浓度浓度（约（约2.5mmol2.5mmol/L/L）低得多。）低得多。 H H HR G HR G蛋白蛋白(Gp) PI-PLC (Gp) PI-PLC 膜上膜上PIP2PIP2水解水解 R R DAGDAG 蛋白激酶蛋白激酶C(PKC)C(PKC) 生物学效应生物学效应 IP3IP3 胞内胞内CaCa2+ 2+ 升高升高 CaM CaM Ca 2+2+ -依赖性蛋白激酶途径依赖性蛋白激酶途径通过磷脂酰肌醇信息传递的激素通过磷脂酰肌醇信息传递的激素激素激素 作用及部位作用及部位促甲状腺素释放激素（促甲状腺素释放激素（TRHTRH） 促垂体前叶释放激素促垂体前叶释放激素(TSH)(TSH)促性腺激素释放激素（促性腺激素释放激素（GnRHGnRH） 促垂体前叶释放促垂体前叶释放LHLH及及 FSHFSH血管加压素（血管加压素（AVPAVP） 协助促垂体前叶释放协助促垂体前叶释放ACTHACTH促甲状腺素促甲状腺素(TSH) (TSH) 促甲状腺滤释放甲状腺素促甲状腺滤释放甲状腺素血管紧张素血管紧张素/ / 促肾上腺皮质释放醛固酮促肾上腺皮质释放醛固酮肾上腺素肾上腺素 促血小板释出促血小板释出ADP/5ADP/5羟色胺羟色胺(1) IP3(1) IP3和和DAGDAG的生物合成和功能的生物合成和功能IP3DAGPIP2PLC DAG，IP3的的 功功 能能DAG：在磷脂酰丝氨酸和：在磷脂酰丝氨酸和CaCa2+ 2+ 协同下协同下激活激活PKCPKCIP3 ：与内质网和肌浆网上的受体结合，：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内促使细胞内CaCa2+2+ 释放释放（2 2）钙调蛋白钙调蛋白 ( Calmodulin,CaM )( Calmodulin,CaM ) 钙钙结结合合蛋蛋白白, ,一一条条多多肽肽链链组组成成, ,人人体体的的CaMCaM有有4 4个个CaCa2+2+结结合合位位点点, ,当当胞胞浆浆CaCa2+2+1010-2-2mmol/Lmmol/L时时, , CaCa2+2+与与CaMCaM结结合合, ,导导致致CaMCaM构构象象改改变变, ,激激活活CaCa2+2+- - CaMCaM激激酶酶, ,后后者者可可使使某某些些酶酶或或蛋蛋白白质质的的特特定定Ser/ThrSer/Thr残残基基磷磷酸酸化化而而改改变其活性变其活性. . CaMCaM与靶蛋白结合与靶蛋白结合钙调图可被可被Ca2+2+- - CaM调节的酶调节的酶腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 肌球蛋白激酶肌球蛋白激酶CaCa2+2+依赖依赖PKC NADPKC NAD激酶激酶CaCa2+ 2+ /CaM-ATP/CaM-ATP酶酶 磷脂酶磷脂酶A2A2 Ca/ Ca/磷脂依赖的蛋白激酶磷脂依赖的蛋白激酶 磷酸化酶磷酸化酶b b激酶激酶环核苷酸磷酸二酯酶环核苷酸磷酸二酯酶 磷酸化蛋白磷酸酶磷酸化蛋白磷酸酶2B2B3-3-磷酸甘油脱氢酶磷酸甘油脱氢酶 丙酮酸羧化酶丙酮酸羧化酶糖原合成酶糖原合成酶 丙酮酸脱氢酶丙酮酸脱氢酶鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶 丙酮酸激酶丙酮酸激酶钙调蛋白依赖的蛋白激酶钙调蛋白依赖的蛋白激酶IP3、Ca2+钙调蛋白激酶途径钙调蛋白激酶途径11肾上腺素能受体肾上腺素能受体内皮素受体内皮素受体血管紧张素血管紧张素受体受体与与GpGp结合结合PLCPLC质膜上的磷脂酶肌醇二磷酸（质膜上的磷脂酶肌醇二磷酸（PIPPIP2）IPIP 3DGDG肌浆网上的肌浆网上的IP3IP3操纵的钙通道开放操纵的钙通道开放释放钙离子释放钙离子作为第二信使调作为第二信使调节细胞多种功能节细胞多种功能与钙调蛋白结合与钙调蛋白结合发挥生物学效应发挥生物学效应PKC 一一一一条条条条多多多多肽肽肽肽链链链链组组组组成成成成，N N N N端端端端为为为为调调调调节节节节区区区区段段段段，C C C C端端端端为为为为催催催催化化化化区段。区段。区段。区段。 调调调调节节节节区区区区段段段段与与与与DAGDAGDAGDAG、磷磷磷磷脂脂脂脂酰酰酰酰丝丝丝丝氨氨氨氨酸酸酸酸、 CaCa2+ 2+ 结结结结合合合合时时时时，PKCPKCPKCPKC构构构构象象象象改改改改变变变变发发发发挥挥挥挥活活活活性性性性，使使使使底底底底物物物物蛋蛋蛋蛋白白白白Ser/ThrSer/ThrSer/ThrSer/Thr残残残残基基基基磷磷磷磷酸化。酸化。酸化。酸化。 PKCPKCPKCPKC对代谢、基因表达、细胞分化和增殖起作用。对代谢、基因表达、细胞分化和增殖起作用。对代谢、基因表达、细胞分化和增殖起作用。对代谢、基因表达、细胞分化和增殖起作用。 调节基因表达调节基因表达PKC PKC PKC PKC 对基因的活化分为对基因的活化分为对基因的活化分为对基因的活化分为早期反应早期反应和和和和晚期反应晚期反应。（3 3） PKCPKC的生理功能的生理功能功能功能 调节代谢调节代谢活化的活化的活化的活化的PKCPKCPKCPKC引起一系列靶蛋白的丝引起一系列靶蛋白的丝引起一系列靶蛋白的丝引起一系列靶蛋白的丝 、苏氨酸、苏氨酸、苏氨酸、苏氨酸残基磷酸化。残基磷酸化。残基磷酸化。残基磷酸化。靶蛋白包括：靶蛋白包括：靶蛋白包括：靶蛋白包括： 质膜受体、膜蛋白和多种酶。质膜受体、膜蛋白和多种酶。质膜受体、膜蛋白和多种酶。质膜受体、膜蛋白和多种酶。AP-1PKCPKC对基因的活化对基因的活化的活化的活化 DG-蛋白激酶C途径DGDG + + Ca Ca2+ 2+ PKCPKC活化活化细胞膜细胞膜Na+/H+Na+/H+交换蛋白磷酸化交换蛋白磷酸化 磷酸化转录因子磷酸化转录因子（AP-1AP-1、NF-BNF-B）H+H+外流增加、外流增加、Na+Na+内流增加内流增加促进靶基因促进靶基因转录转录 GTPGCGCcGMP PDEPDECa2+ /Mg2+5- GMPPPiH2O3、cGMP-蛋白激酶途径蛋白激酶途径 cGMPcGMPcGMPcGMP的的的的作作作作用用用用是是是是激激激激活活活活蛋蛋蛋蛋白白白白激激激激酶酶酶酶G G G G（PKGPKGPKGPKG），使使使使有有有有关关关关蛋白蛋白蛋白蛋白Ser/ThrSer/ThrSer/ThrSer/Thr残基磷酸化而发挥生物学作用。残基磷酸化而发挥生物学作用。残基磷酸化而发挥生物学作用。残基磷酸化而发挥生物学作用。磷酸二酯酶磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDE)鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶（GCGC）1.1.膜结合型膜结合型GCGC2.2.胞浆可溶型胞浆可溶型GCGC精氨酸 使有关蛋白或酶类的使有关蛋白或酶类的使有关蛋白或酶类的使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸丝、苏氨酸残基磷残基磷残基磷残基磷酸化。酸化。酸化。酸化。生物学效应生物学效应ANP：松弛血管平滑肌、利尿利钠、降松弛血管平滑肌、利尿利钠、降松弛血管平滑肌、利尿利钠、降松弛血管平滑肌、利尿利钠、降血压。血压。血压。血压。NO：松弛血管平滑肌、扩张血管。松弛血管平滑肌、扩张血管。松弛血管平滑肌、扩张血管。松弛血管平滑肌、扩张血管。PKG的功能的功能鸟苷酸环化酶信号转导途径鸟苷酸环化酶信号转导途径(此途径多存在于心血管系统与脑组织内此途径多存在于心血管系统与脑组织内)激活胞浆可溶性激活胞浆可溶性激活胞浆可溶性激活胞浆可溶性心钠素心钠素心钠素心钠素脑钠素脑钠素脑钠素脑钠素激活膜结合性激活膜结合性激活膜结合性激活膜结合性GTP cGMPGTP cGMPGTP cGMPGTP cGMP激活激活激活激活PKGPKGPKGPKG磷酸化靶蛋白磷酸化靶蛋白磷酸化靶蛋白磷酸化靶蛋白引起血管舒张等生物学效应引起血管舒张等生物学效应引起血管舒张等生物学效应引起血管舒张等生物学效应4、酪氨酸蛋白激酶（、酪氨酸蛋白激酶（TPK）途径）途径. . . . 受体酪氨酸蛋白激酶途径受体酪氨酸蛋白激酶途径受体酪氨酸蛋白激酶途径受体酪氨酸蛋白激酶途径 受体型受体型受体型受体型TPK-Ras-MAPKTPK-Ras-MAPKTPK-Ras-MAPKTPK-Ras-MAPK途径途径途径途径 . . . . 非受体酪氨酸蛋白激酶途径非受体酪氨酸蛋白激酶途径非受体酪氨酸蛋白激酶途径非受体酪氨酸蛋白激酶途径 JAKs-STATJAKs-STATJAKs-STATJAKs-STAT途径途径途径途径 非酪氨酸蛋白激酶受体型非酪氨酸蛋白激酶受体型非酪氨酸蛋白激酶受体型非酪氨酸蛋白激酶受体型 GH IFN EPO IL-2GH IFN EPO IL-2GH IFN EPO IL-2GH IFN EPO IL-2、6 6 6 6酪氨酸蛋白激酶受体型酪氨酸蛋白激酶受体型酪氨酸蛋白激酶受体型酪氨酸蛋白激酶受体型 EGF IGF-1 PDGF FGFEGF IGF-1 PDGF FGFEGF IGF-1 PDGF FGFEGF IGF-1 PDGF FGF.受体型受体型TPK-Ras-MAPK途径途径EGF IGF-1 PDGF FGF二聚体化GRB2、 SOS具有SH2、SH3结构域、静息时两者结合，游离在胞浆ras蛋白 又称小G蛋白无活性 Ras-GDP有活性 Ras-GTP磷酸化的磷酸化的sos可促进可促进GDP从从ras上解离上解离raf蛋白蛋白:具有具有Ser/Thr protein kinaseSer/Thr protein kinaseraf蛋白的底物是蛋白的底物是MAPK系统系统MAPKmitogen activated protein kinase 丝丝丝丝/ / / /苏氨酸蛋白激酶苏氨酸蛋白激酶苏氨酸蛋白激酶苏氨酸蛋白激酶 酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶 被被被被MAPKKMAPKKMAPKKMAPKK磷酸化激活，转移至核内，可使一些转录因子磷磷酸化激活，转移至核内，可使一些转录因子磷磷酸化激活，转移至核内，可使一些转录因子磷磷酸化激活，转移至核内，可使一些转录因子磷酸化，从而改变基因表达状态。酸化，从而改变基因表达状态。酸化，从而改变基因表达状态。酸化，从而改变基因表达状态。 作用：接受膜受体转换和传递的信号并将其带入细胞核内，作用：接受膜受体转换和传递的信号并将其带入细胞核内，作用：接受膜受体转换和传递的信号并将其带入细胞核内，作用：接受膜受体转换和传递的信号并将其带入细胞核内，参与细胞增殖、分化及调亡等多种细胞功能的调控。参与细胞增殖、分化及调亡等多种细胞功能的调控。参与细胞增殖、分化及调亡等多种细胞功能的调控。参与细胞增殖、分化及调亡等多种细胞功能的调控。1. 受体型受体型TPK-Ras-MAPK途径途径 TPK - PLCPKC图 2 2. . 经经PLCPLC 激活蛋白酶激活蛋白酶C C活化受体TPK激活PLCPIP2 IP 3 DGCa2+PKCRafERK(MAPK、K、K) 靶基因转录靶基因转录(一)受体酪氨酸蛋白激酶途径3. 3. 经经ACAC激活蛋白酶激活蛋白酶A A.非受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径非受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径 JAKs-STAT途径途径 受体本身无酪氨酸蛋白激酶活性，常见的受体本身无酪氨酸蛋白激酶活性，常见的配体为一些细胞因子，如白介素（配体为一些细胞因子，如白介素（IL)IL)、干、干扰素（扰素（INFINF）、红细胞生成素等。）、红细胞生成素等。以干扰素为例说明以干扰素为例说明INF +INF +INF +INF +受体受体受体受体胞浆内的酪氨酸蛋白激酶胞浆内的酪氨酸蛋白激酶胞浆内的酪氨酸蛋白激酶胞浆内的酪氨酸蛋白激酶（JAKJAKJAKJAK激酶）激酶）激酶）激酶）结合并磷酸化结合并磷酸化结合并磷酸化结合并磷酸化JAKJAKJAKJAK激酶激酶激酶激酶结合并磷酸化结合并磷酸化结合并磷酸化结合并磷酸化STAT(STAT(STAT(STAT(信号转导和转录激活因子信号转导和转录激活因子信号转导和转录激活因子信号转导和转录激活因子) ) ) )入核入核入核入核诱导靶基因表达促进多种蛋白合成，诱导靶基因表达促进多种蛋白合成，诱导靶基因表达促进多种蛋白合成，诱导靶基因表达促进多种蛋白合成，进而增强细胞抵御病毒感染能力。进而增强细胞抵御病毒感染能力。进而增强细胞抵御病毒感染能力。进而增强细胞抵御病毒感染能力。IFN Signal Passway配体配体 结合结合 活化活化JAKs JAKs STATSTAT磷酸化磷酸化受体受体 活化的活化的STATSTAT入核入核与调控部位结合与调控部位结合基因转录或关闭基因转录或关闭 生物学效应生物学效应5、核因子、核因子-B途径途径(NFB) 核因子核因子-B-B（nuclear factor-B, NF-B nuclear factor-B, NF-B ）途径体系主要涉及机体防御、组织损伤和应激、细途径体系主要涉及机体防御、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡及肿瘤生长抑制过程的信息传递。胞分化和凋亡及肿瘤生长抑制过程的信息传递。NF- B的激活过程示意图的激活过程示意图6、TGF途径途径 转化生长因子家族：转化生长因子家族： TGF-TGF-、活化素、骨形态发生蛋白（、活化素、骨形态发生蛋白（BMPBMP） 调节调节增殖、分化、迁移、凋亡等反应。增殖、分化、迁移、凋亡等反应。丝丝/ /苏苏氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶酶受受体体Smad分子家族分子家族同源或异源寡聚体同源或异源寡聚体二、胞内受体介导的信息传递二、胞内受体介导的信息传递胞浆内受体：糖皮质激素受体胞浆内受体：糖皮质激素受体核内受体：雄激素、孕激素、雌激素、核内受体：雄激素、孕激素、雌激素、 甲状腺素受体甲状腺素受体胞胞内内受受体体胞内受体调节生理过程胞内受体调节生理过程信息传递的交叉联系信息传递的交叉联系第第 四四 节节Cross Talk of Signal Transduction Pathways1 1、一条信息途径的成员，可参与另一条信息途、一条信息途径的成员，可参与另一条信息途径。径。2 2、两种不同信息途径可共同作用于同一种效应、两种不同信息途径可共同作用于同一种效应蛋白或同一基因调控区而协调发挥作用。蛋白或同一基因调控区而协调发挥作用。3 3、一种信息分子可作用几条信息传递途径。、一种信息分子可作用几条信息传递途径。第五节第五节 信息传递与疾病信息传递与疾病 正常信息传递是正常代谢与功能的基正常信息传递是正常代谢与功能的基础，信号传递环节的异常则可导致疾病的础，信号传递环节的异常则可导致疾病的发生。发生。 * 家族性高胆固醇血症：家族性高胆固醇血症：LDLLDL受体缺陷受体缺陷* 非胰岛素依赖型糖尿病：非胰岛素依赖型糖尿病： 胰岛素受体减少或功能障碍胰岛素受体减少或功能障碍* 其他其他: : 如霍乱和百日咳的发病与如霍乱和百日咳的发病与G G蛋白的异蛋白的异常有关常有关谢谢！谢谢！