生物制剂在皮肤科的应用生物制剂在皮肤科的应用时间：2018年12月讲者：XXXbiotherapydepartment of dermatology目录 CONCENTS生物制剂在皮肤治疗的概况常见生物制剂的分类及特性细胞因子相关生物制剂针对B细胞的生物制剂改变B、T细胞相互作用的生物制剂免疫耐受相关生物制剂补体抑制剂-抗C5a临床应用状况010102020303系统性红斑狼疮银屑病血管炎系统性硬皮病皮肌炎/多发肌炎0404总结生物制剂在皮肤治疗的概况PART01第一部分课题现状第一种生物制剂用于治疗类风湿关节炎以来已14年。目前在风湿免疫科应用较为广泛，近年皮肤科也逐渐开始应用于一些慢性、重症和免疫相关性疾病。但目前在皮肤科批准使用生物制剂治疗的只有银屑病，一些皮肤科医师特别是基层医师对生物制剂及其治疗皮肤病的情况了解较少。选择性抑制淋巴细胞降低不良反应无明显损害免疫功能生物制剂的优点常见生物制剂的分类及特性PART02第二部分抗TNF-a单克隆抗体完全人源化的重组可溶性TNFp75受体二聚体融合蛋白，可与血浆中可溶性的TNF-a,以及细胞膜表面的TNF-a高亲和结合并中和其作用，使TNF-a的生物活性丧失，还可以和TNF-p结合。相对分子质量为150ku依那西普（恩利、益赛普）人/鼠嵌合的抗TNF-aIgGIK同型链单克隆抗体，由人体恒定区和鼠类可变区组成，其中75%为人源化，25%为鼠源化，相对分子质量为149.1ku全人源单克隆抗体，是人克隆D2E7重链和轻链经二硫键结合的二聚物，TNF-a特异性结合并阻止它与细胞表面TNF-a受体p55和p75的结合。英夫利昔单抗（类克）阿达木单抗（修美乐）在人体的半数清除时间为（102+-30）min，皮下注射在人体半数清除时间为8-9.5d，静脉注射在人体的半数清除时间为12-14d，预充式皮下注射目前用于治疗重度类风湿关节炎、银屑病关节炎强直性脊柱炎、中到重度克罗恩病、中到重度斑块型银屑病、中到重度多关节型幼年特发性关节炎抗IL-10单克隆抗体白介素-10IL-10应用调节免疫耐受的细胞因子，可抑制单核细胞对树突状细胞的炎症反应，促进调节T细胞的分化。免疫复合物可以刺激外周血单核细胞合成IL-10， IL-10可以加速T细胞凋亡，引起T细胞调节的B细胞出现合成抗体功能缺陷。尚属于临床试用阶段，尚无相关药品上市有望用于难治性红斑狼疮抗-p40单克隆抗体ustekinumabIL-12/IL23应用是人白介素-12p40完全人源性IgG1k单克隆抗体，可与IL-12/IL23上共有的p40亚单位高亲和性结合，因此可防止其与T细胞、自然杀伤细胞以及抗原提呈细胞表面的IL-12受体1结合。部分国家/地区进行期期和部分期临床试验中重度银屑病Ps：作用与剂量有关，成剂量依赖关系针对B细胞的生物制剂抗CD20单抗抗CD22单抗是一种人源抗CD22的IgG1型抗体。能抑制B细胞增殖并能影响粘附分子、CD62L及7整合素的表达。体外研究表明，在外周B细胞发现依帕珠单抗锚定了大量CD22的CD27-/B细胞，在T细胞表面没有发现CD22的黏合，而单核细胞中仅有少量的黏合。是一种人/鼠嵌合的抗B细胞CD20的单克隆抗体，在人体内能有效清除异常增生的B淋巴细胞，有研究证实，它至少通过三种的细胞机制来减少B细胞的数量：与CD20分子结合诱导B细胞凋亡、诱导补体依赖的细胞毒作用及通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用清除表面包被抗CD20抗体的B细胞。抗B淋巴细胞刺激因子抗体BLyS受体融合蛋白可溶性B淋巴因子和增殖诱导配体是肿瘤坏死因子超家族的成员，具有调节B淋巴细胞的成熟、活化和功能，它们在一些自身免疫疾病中过渡表达。阿塞西普是全人源化重组受体-免疫球蛋白融合蛋白。它可抑制BLyS和APRIL的激活，用于治疗系统性红斑狼疮和类风湿关节炎是一种人源IgG1型单克隆抗体，对B细胞具有高度亲和力，可与B细胞表面刺激因子结合，阻止B细胞受刺激后发育成熟，从而使B细胞对天然免疫刺激原失活，使产生自身抗体的B淋巴细胞正常凋亡。B淋巴细胞刺激因子属于肿瘤坏死因子超家族，主要通过骨髓细胞分泌，在B-细胞成熟、存活以及免疫球蛋白转化重组过程和T-细胞共刺激方面发挥作用。利妥昔单抗（美罗华）依帕珠单抗贝利抗单阿塞西普改变T、B细胞相互作用的生物抑制剂1,毒性T淋巴细胞抗原融合蛋白（CTLA4-Ig）2，抗CD40配体单克隆抗体3，抗CD11a单克隆抗体4，抗B7单克隆抗体5，阿来法塞1,动物实验表明：CTLA-4Ig可使IL-2、IL-4和IL-10的分泌和合成减少，并阻止自身抗体的产生。阿巴西普2005年被美国FDA批准用于单用或联用TNF拮抗药外的其他DMARDs药物无效的类风湿关节炎2，抑制CD40和CD40L的协同刺激信号，降低B细胞刺激标记，抑制自身抗体产生和肾免疫复合物。的沉淀而延缓疾病的进展。动物实验显示：抗CD40L治疗可降低狼疮鼠肾炎的严重程度并延长存活期，可明显降低ds-DNA抗体水平，改善肾功能3，依法利珠单抗是一种针对LFA-1的亚基的人源化单克隆抗体药物。可以阻止LF-1与ICAM-1的结合进而抑制白细胞的活动，2002年美国FDA已批准用于银屑病的治疗4，实验表明：同时应用CD80/86单克隆抗体处理狼疮鼠可降低ds-DNA抗体水平，只有较大剂量（1000-4000mg）才能抑制T细胞的共刺激反应，目前，抗B7单克隆抗体尚未进入临床观察5，能与T细胞上的共刺激分子CD2结合，阻断T细胞活化，诱导效应性T细胞凋亡。是第一个用于银屑病的生物制剂阿贝莫司钠人工合成的能够诱导机体发生免疫耐受的分子。（相对分子质量约54ku，由20个bp双链寡核苷酸与1个甘露醇氨基甲酸酯骨架组成）超过70%的成分为双链DNA，它只与能识别dsDNA的靶细胞，即抗ds-DNA抗体结合。通过与B细胞表面抗ds-DNA抗体交联而诱导B细胞对其产生免疫耐受，还可以抗ds-DNA循环抗体结合形成复合物，促进其排泄而不激活补体。只能在有高亲和力抗dsDNA抗体的患者中起作用，可降低抗ds-DNA抗体滴度。免疫耐受相关生物制剂依库珠单抗 早期补体，特别是C2、C4对清除免疫复合物和凋亡起了关键作用，但晚期补体如C5的激活与疾病的恶化及器官衰竭（尤其是肾）有关。 因此，抑制晚期补体C5的激活而保留早期补体是补体抑制的原则 在SLE的相关研究中，关注较多的是C5和C5b单克隆抗体，这两种抗体可抑制膜共计复合物C5b-9的行程 在狼疮鼠中进行试验已经正式七可减轻蛋白尿，目前C5a的I期临床试验正在进行，初步证实抗C5单抗在高剂量组其安全性和耐受性呈增高趋势。但因补体成分是机体重要防御机制之一，阻断补体的作用有可能增加感染的发生率。补体抑制剂-抗C5a临床应用状况PART03第三部分临床应用的疾病050301020604系统性红斑狼疮1银屑病2血管病3系统性硬皮病4天疱疮5皮肌炎/多发性肌炎61，系统性红斑狼疮0201030506抗CD20单抗（利妥昔单抗）由于利妥昔单抗能有效清除人体异常增生的B淋巴细胞，近年一些小样本非对照试验显示治疗SLE可能有效，但是，最近两个（EXPLORER/LUNAR）显示利妥昔单抗的效果和对照组无明显差异LJP394（阿贝司钠）之前有一些临床实验提示阿贝司钠对狼疮肾好高IgG抗体的SLE临床效果好并有较好的耐受性，无明显毒性作用。2009年美国LaJolla制药公司宣布，对研究了15年的抗SLE拳头化合物阿贝司钠由于缺乏确切疗效，中期有效性表明继续进行试验无意义。毒性T淋巴细胞抗原融合蛋白（CTLA4-Ig）Chan等报道，CTLA-4Ig连用CTXY用于狼疮肾炎晚期的狼疮鼠，可减少蛋白尿，延长寿命。但是，近年一项阿巴西普治疗175例自身抗体阳性无肾损害，以关节炎、皮损为主中度活动性的SLE患者的临床实验提示，治疗组和对照组改善无明显差异。抗CD22（依帕珠单抗）2010年6月Wallance等报道不同剂量依帕珠单抗注射治疗血清学阳性活动期SLE病人的2临床试验，结果显示每周静脉注射600mg这组效果明显优于对照组。依帕珠单抗严重不良反应、耐受性及注射反应发生率和对照组相似抗B淋巴细胞刺激因子（BlyS）抗体-贝利单抗HGS公司和GSK公司报道贝利单抗在关键三期临床实验中取得了较好的的结果。观察贝利单抗+标准疗法治疗52周的疗效，贝利单抗（10mg/kg）临床有效率57%，对照组43.6%，疗效差别有统计学意义。BLyS受体融合蛋白（阿塞西普）DallEra等报道了阿塞西普皮下注射治疗49例轻到中度活动的SLE患者的Ib期临床实验，结果显示阿塞西普的生物学活性及对免疫球蛋白水平、B细胞的数量及成熟的影响和剂量有关，维持治疗作用更明显042，银屑病用法为：25mg皮下注射，贼周2次，3个月后给予维持剂量1次25mg。国内报道依那西普联合阿维A治疗重症寻常型银屑病，治疗12周后治疗组有效率93.33%，对照组64.52%，2组有效率差异显著。依那西普（中国获准使用）Krueger等设计一项临床试验，用阿来法塞或安慰剂15mg，每周1次肌内注射，用药12周并随访12周，24周时，达到PASI75和PASI50者分别占28%和56%均显著高于安慰药组。常见不良反应：头痛、鼻咽炎、上呼吸道感染、流行性感冒、皮肤瘙痒等。阿来法塞（美国FDA批准）用法：起始剂量40mg，皮下注射，每2周1次。阿达木单抗（美国FDA批准）疗效显著，但是近年发现该药增加患进行性多灶性脑白质病（PML）的风险。到2009年2月，FDA共收到了依法利珠单抗相关的四例PML报道，其中3例死亡。FDA已停止了依法利珠的生产应用。依法利珠单抗用法：5mg/kg，静脉点滴，给药时间为第0,2,6周，以后每8周1次。英夫利昔单抗（美国FDA批准）2项结果显示一次性皮下注射45mg组合90mg组。12周时2项实验4个组达到pasi75的患者分别是66.7%、66.4%和75.7%，对照组3.1%和3.7%。两组疗效差异显著。给药简便易行，每12周用药1次可使多数患者的疗效维持一年以上。Ustekinumab单抗（美国FDA批准）ABFDEC不良反应相似，主要增加了感染危险性，有诱发淋巴瘤的可能3，血管炎常规治疗疗效不好的Behcet英夫利昔单抗标砖治疗，取得较好的效果，未见复发且无不良反应发生中性粒细胞浆抗体（ANCA）相关的血管炎目前尚未见大样本的临床研究报告44例新诊断ANCA相关血管炎并伴有肾累及的患者在标准计量的糖皮质激素的基础上，加用375mg/m2体表面积的利妥昔单抗，每周1次，共4周，期间接受2次静脉CTX的冲击治疗，或静脉注射CTX3-6个月后，继续使用硫唑嘌呤治疗，结果以利妥昔单抗为基础治疗的方案并不优于标准的静脉注射CTX的方案4，系统性硬皮病（SSc）DentonCP等对16例弥漫性皮肤系统硬化症（dcSSC）患者进行一项为期26周的开放性研究，按5mg/kg静脉滴注英夫利昔单抗，结果表明，患者皮肤应化程度没有明显改善；血清三型前胶原氨基端肽水平显著减低，26周达到峰值；皮肤成纤维细胞I型胶原的合成减少；此项研究显示英夫利昔单抗单抗对dsSSc的治疗并没有明显的疗效，但研究过程中患者的耐受性好，未见死亡或严重的不良反应。英夫利昔单抗SmithV等通过开放性临床和组织病理学的方法研究利妥昔单抗治疗SSc的安全性和疗效，8例SSc患者接受利妥昔单抗1000mg+甲泼尼龙100mg静脉内注射治疗15d；12周后，对患者皮肤组织进行病检。结果接受治疗的8例患者的B细胞均得到有效清除；皮肤症状改善，皮肤应化程度平均分在24周明显的下降，真皮胶原含量和肌成纤维细胞数量显著减少。利妥昔单抗目前应用还比较少，有待通过大规模临床试验及长期随访进一步研究证实20余例重症天疱疮利妥昔单抗375mg/m2，每周1次，连续4周静脉注射90%以上患者的皮疹得到完全消除在给予利妥昔单抗治疗后，患者停止了所有免疫抑制剂药物治疗，此后也未再使用任何免疫抑制剂；随访的24个月中2/3的患者未复发。42例天疱疮其中28例在糖皮质类固醇激素或糖皮质固醇激素联合免疫抑制剂药物治疗的基础上加用利妥昔单抗18例患者的皮疹曾经完全控制，1个月至3年的随访显示仅3例复发，需要追加利妥昔单抗；9例获得部分缓解；仅1例副肿瘤天疱疮缓和联合治疗后无效。5，天疱疹目前生物制剂治疗天疱疮主要见于小样本的利妥昔单抗利妥昔单抗联合CTX治疗，治疗后1/6/12个月评价总的和部分缓解率分别为65%和63.6%，同时外周血B细胞被清除。常规治疗效果不佳的多发性肌炎治疗有效率75%-72.5%，平均缓解时间是12个月（6-19）特发性炎性肌病（M）6，皮肌炎/多发性肌炎目前尚未有一个生物制剂批准用于治疗皮肌炎/多发性肌炎，但近年不断有利妥昔单抗治疗皮肌炎或多发性肌炎的报道总结PART04第四部分总结价格较高发展迅速广受关注临床试验少，缺乏长期疗效和安全性的随诊资料在皮肤科，还有用于扁平苔藓、坏疽性脓皮病、大疱表皮坏死性皮肤病、斑秃、特应性皮炎等展望不管怎样，生物制剂毕竟为一些慢性、常规治疗效果不佳的免疫及自身免疫病开辟了一条新道路，相信随着科学的发展及多中心、大样本的临床试验，生物制剂最终一定会扬长避短，日臻完善，为广大患者的健康和康复做出贡献。谢谢 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