即复宁预防和治疗器官移植中排斥反应的优选ATG内容概要l肾移植的背景基础与现状l高效免疫抑制剂即复宁的产品概况l即复宁在肾移植诱导治疗中的关键性临床研究l即复宁在治疗器官排斥反应中的应用内容概要l肾移植的背景基础与现状l高效免疫抑制剂即复宁的产品概况l即复宁在肾移植诱导治疗中的关键性临床研究l即复宁在治疗器官排斥反应中的应用经过50多年的发展历程，肾移植已经成为绝大多数终末期肾病的理想治疗Garcia GG, et al. Nephrol Dial Transplant 2012; Jul 20. Epub ahead of print Dec 23rd 19541965-19801980s近20年首例器官移植-肾移植，在波士顿成功完成基于免疫抑制治疗的发展，首次接受尸肾移植患者的生存率逐渐升高至近90%1年移植物存活率从50%以下升高至60%以上随着环孢素的问世，移植患者的1年生存率与移植物存活率可分别达到90%与80%以上人们对供受者配型与器官储存相关认识的提高、机会感染的预防及ATG(即复宁)与相关免疫抑制剂的联合应用，共同推动了肾移植的全面发展近20年来，肾移植数量逐年递增2012 USRDS annual data report. 05101520909498020610所有肾移植尸肾移植活体肾移植移植数量 (1,000)年份大量终末期肾病患者因未能得到合适的肾脏而在移植等待期间死亡*源于OPTN/SRTR年度报告肾移植数量逐年增加，然而移植等待患者数量的增加更为显著提高肾移植患者的生存率和移植肾的存活率尤为重要03060901999年份200020012002200320042005200620072008患者数 (1,000)*移植等待患者所有移植患者等待中死亡患者影响肾移植成功的关键因素外科技术排斥反应供体选择移植后的并发症手术并发症/医疗并发症外科技术的革新与新型免疫抑制药物的出现不断推动着肾移植的发展l随着外科技术的提高与更多高效免疫抑制药物的推出，肾移植的短期疗效与长期生存率均得到逐步提高1VincentiF.Transplantation2004;77(9Suppl):S52-61.19601965197019751980198519901995200020052010移植时间(年)急性排斥反应/移植物存活率(%)1006040200硫唑嘌呤ATGAMALS放疗泼尼松6-巯嘌呤CsAOKT3MMF他克莫司达利珠单抗巴利昔单抗西罗莫司贝拉西普即复宁依维莫司阿伦珠单抗1年移植物存活率急性排斥反应458090%15%排斥反应的发生l排斥反应的分类排斥反应超急性排斥反应加强免疫抑制治疗维持免疫抑制治疗极少见急性排斥反应慢性排斥反应黄健等.局解手术学杂志2006;15(1):62-63.Banff07分级系统肾移植排斥反应的病理诊断标准Solez K, et al. Am J Transplant 2008; 8(4):753-60.T细胞介导的排斥反应机制Halloran PF. N Engl J Med 2004; 351(26):2715-29.免疫抑制治疗贯穿肾移植的始终Hawksworth JS, et al. The American Journal of Surgery 2009; 197(4):515-524.免疫抑制治疗预防急性排斥反应的发生维持同种异体移植物的存活治疗急性体液性或细胞性排斥反应免疫抑制不当是影响移植物长期存活的主要原因Glotz D, et al. Transplantation 2010; 89(12):1511-1517.免疫抑制不足排斥反应免疫抑制过度感染与恶性肿瘤剂量依赖性肾毒性移植物失功长期使用CNI现行标准的初始免疫抑制治疗方案Guidelines on Renal European Association of Urology 2009CNIs(环孢素/他克莫司)麦考酚酯(MMF/EC-MPS)激素(强的松龙/甲基强的松龙)通过多种免疫抑制剂增加疗效减少单一免疫抑制剂的剂量在维持疗效的同时减少药物相关的不良反应采用多种免疫抑制剂联合方案EC-MPS=麦考酚钠肠溶片三联维持治疗即复宁诱导治疗不同免疫抑制药物的作用模式Halloran PF. N Engl J Med 2004; 351(26):2715-29.Halloran PF. N Engl J Med 2004; 351(26):2715-29.目前常规的免疫抑制方案组合治疗方案方案组合备注蛋白诱导预适应维持后期适应维持常规治疗抗CD25抗体，多克隆抗胸腺细胞球蛋白，或无CNI，MMF，泼尼松CNI与MMF；泼尼松逐渐减量治疗适应后期可能出现过度免疫抑制无激素的常规治疗抗CD25抗体CNI与MMF；泼尼松(仅需要时)CNI与MMF；泼尼松(仅需要时)可能增加排斥反应包含清除性抗体的常规治疗多克隆抗胸腺细胞球蛋白CNI，MMF，泼尼松CNI与MMF；泼尼松逐渐减量治疗清除性作用(e.g.,移植后淋巴增生性疾病的发生率增加),可能出现后期排斥反应西罗莫司与环孢素撤除抗CD25抗体，多克隆抗胸腺细胞球蛋白，或无环孢素，西罗莫司，泼尼松西罗莫司泼尼松逐渐减量治疗环孢素-西罗莫司联合治疗出现早期毒性采用抗体进行诱导治疗的优势l降低早期排斥反应的发生率l减少对CNI类免疫抑制剂的需求l降低移植肾功能恢复延迟的发生率l降低慢性移植肾肾病(CAN)的发生率l诱导免疫耐受l与未接受诱导治疗的受者相比，接受诱导治疗受者的长期移植物存活率与患者生存率更高l在肾移植中，清除性诱导治疗药物较非清除性诱导治疗药物的移植物失功风险更低Cai JC, Terasaki PI. Transplantation 2010; 90(12):1511-1515.即复宁在肾移植中的应用优势l强效诱导=更低排斥反应发生率l减少B细胞免疫应答减少新生抗体的形成l可通过剂量调整调控诱导效应易于进行剂量调整低排斥风险：低剂量(0位点不合)高排斥风险：相对更高剂量(致敏、DGF风险患者)在几十年的发展过程中，即复宁作为诱导药物的使用持续保持上升趋势，并成为肾移植领域最常用的诱导治疗药物时间(年)87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07 08诱导治疗即复宁巴利昔单抗阿仑单抗0接受诱导治疗的患者比例(%)102030405060708090100较少诱导治疗“抗体旧时代”(-1993年)常用诱导治疗“抗体过渡时代”(1994-2002年)常用诱导治疗“抗体新时代”(2003年-)02000400060008000100001200014000病例数Cai JC, Terasaki PI. Transplantation 2010; 90(12):1511-1515.即复宁诱导方案的移植物存活率显著优于无诱导或其它免疫抑制剂诱导方案移植后时间(年)2103455060708090100移植物存活率(%)5年移植物存活率即复宁(N=43,296)88.5%巴利昔单抗(N=24,550)83.8%达利珠单抗(N=15,473)-激素(N=17,542)-无诱导治疗(N=31,361)71.0%Cai JC, Terasaki PI. Transplantation 2010; 90(12):1511-1515.即复宁在美国的应用情况05101520253035404550551999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009尸肾移植活体肾移植年份即复宁的应用(%)肾移植的供体选择红细胞ABO抗原系统采用ABO血型相容试验进行红细胞ABO抗原系统检测，移植时血型必须相符或符合输血原则白细胞HLA抗原系统进行淋巴细胞毒交叉配合试验，淋巴细胞毒交叉配合试验24小时供肾年龄ABO血型不合存在供者特异性抗体PRA高水平HLA配型不合非洲裔美国人再次移植受者多器官移植受者在急性排斥反应与或功能恢复延迟(DGF)高危患者中即复宁与巴利昔单抗的疗效比较Brennan DC, et al. N Engl J Med 2006; 355(19):1967-1977.冷缺血时间所需风险因素50岁或血清肌酐2.5mg/dl(220mol/l)；若供者无心跳，受者无需额外的风险因素16-24小时1项供者或受者风险因素24小时无需其他风险因素30小时，部分机械灌注无需其他风险因素肾移植患者(N=278)尸体供者急性排斥/DGF高危患者即复宁1.5mg/kg/dD0-4(总剂量7.5mg/kg)(n=141)巴利昔单抗20mgD0、4(n=137)R主要终点：BPAR、DGF、移植失败、死亡维持治疗：吗替麦考酚酯+环孢素+强的松维持治疗：吗替麦考酚酯+环孢素+强的松根据移植物冷缺血时间所定的入组标准前瞻性、随机、国际多中心研究急性排斥反应高危患者的纳入标准Knight et al. Transplantation 2004Brennan et al. N Engl J Med 2006Gill et al. Clin J Am Soc Nephrol高危受者非洲裔美国人再次移植受者PRA50%供者风险因素冷缺血时间24小时供者年龄50岁心脏停搏供体供肾出现急性肾小管坏死供肾需大剂量正性肌力药物支持高危供者符合边缘性肾捐赠者标准心脏死亡供者冷缺血时间24小时高危受者PRA峰值20%再次移植受者黑人受者风险因素再次移植受者移植术前PRA20%黑人HLA配型至少1个位点不合在急性排斥反应与肾功能延迟恢复的高危患者中，即复宁较巴利昔单抗显著降低急性排斥反应的发生率与严重程度Brennan DC, et al. N Engl J Med 2006; 355(19):1967-1977.急性排斥反应发生率(%)P=0.02P=0.005移植后1年时的主要疗效终点分析即复宁较巴利昔单抗显著降低急性排斥反应发生率Brennan DC, et al. N Engl J Med 2006; 355(19):1967-1977.主要终点(%)即复宁组(n=141)巴利昔单抗组(n=137)P值复合终点(急性排斥率、DGF、移植失败、死亡)50.456.20.34急性排斥反应(活检证实)15.625.50.02黑人受者19.533.30.14非黑人受者14.022.40.07美国受者14.322.80.07欧洲受者18.031.10.12急性排斥反应(需抗体治疗)1.48.00.005DGF40.444.50.54移植失败9.210.20.68死亡4.34.40.90即复宁组的CMV感染显著低于巴利昔单抗，而肿瘤的发生没有差异。不良事件(%)即复宁组(n=141)巴利昔单抗组(n=137)P值总事件99.398.50.62严重事件73.072.30.89巨细胞病毒感染7.817.50.02癌症3.50.70.21Brennan DC, et al. N Engl J Med 2006; 355(19):1967-1977.即复宁较巴利昔单抗不增加总体不良事件发生率Brennan DC, et al. N Engl J Med 2006; 355(19):1967-1977.不良事件(%)即复宁组(n=141)巴利昔单抗组(n=137)P值总事件99.398.50.62严重事件73.072.30.89白细胞减少33.314.60.001血小板减少10.65.80.19所有感染85.875.20.03泌尿道#39.027.00.04细菌/其他(可能)61.751.10.09细菌52.537.20.01巨细胞病毒7.817.50.02病毒(非巨细胞病毒)21.311.70.04真菌14.214.61.00原生动物感染00.70.49癌症3.50.70.21与巴利昔单抗相比，即复宁诱导治疗显著降低高危肾移植患者急性排斥反应的发生率及严重程度结论5年随访*即复宁较巴利昔单抗的疗效优势与安全性持久而稳定Brennan DC and Schnitzler MA. N Engl J Med 2008; 359(16):1736-1738.疗效(%)移植后1年时移植后5年时即复宁组(n=91)巴利昔单抗组(n=92)P值即复宁组(n=91)巴利昔单抗组(n=92)P值DGF44530.21-急性排斥反应14230.0815270.03需抗体治疗的急性排斥反应2110.033120.05移植物存活89860.4769630.36患者生存95960.7476800.59复合终点(急性排斥反应、移植失败或死亡)20320.0437510.04CMV感染治疗3140.027170.04肿瘤111.00221.00PTLD001.00100.49*纳入本项研究中183例与OPTN记录相符的移植患者，获取其5年随访数据在早期急性排斥反应高危患者中即复宁与巴利昔单抗联合西罗莫司的疗效比较Knight RJ, et al. Transplantation 2004; 78(6):904-910.肾移植患者(N=145)尸体供者巴利昔单抗低危组(n=73)巴利昔单抗20mg术中，移植物血管重建前20mg术后D4巴利昔单抗高危组(n=42)巴利昔单抗20mg术中，移植物血管重建前20mg术后D4免疫抑制联合用药：西罗莫司+环孢素+甲强龙预防CMV：更昔洛韦、甲氧苄啶磺胺甲异恶唑合剂即复宁高危组(n=30)即复宁1.5mg/kg/d首剂自术中，移植物血管重建前/术后D1起，持续直至血清肌酐水平2.5mg/dL(总共50%供者风险因素冷缺血时间24小时供者年龄50岁心脏停搏供体供肾出现急性肾小管坏死供肾需大剂量正性肌力药物支持受者风险因素再次移植受者移植术前PRA20%黑人HLA配型至少1个位点不合高危供者符合边缘性肾捐赠者标准心脏死亡供者冷缺血时间24小时高危受者PRA峰值20%再次移植受者黑人移植后3个月时免疫状态比较Knight RJ, et al. Transplantation 2004; 78(6):904-910.%巴利昔单抗低危组(n=73)巴利昔单抗高危组(n=42)即复宁高危组(n=30)P值*免疫学状态低危高危高危-诱导药物巴利昔单抗巴利昔单抗即复宁-非洲裔美国人05547-再次移植04563-现PRA50%01423-冷缺血时间(小时)159148157NS供者年龄(岁)321536182415NSDGF12247NSBMI27.15.327.35.526.95.8NS*巴利昔单抗低危组vs.巴利昔单抗高危组、即复宁高危组vs.巴利昔单抗高危组比较；在高危肾移植患者中，即复宁较巴利昔单抗显著降低急性排斥反应的发生率Knight RJ, et al. Transplantation 2004; 78(6):904-910.P=0.01急性排斥反应发生率(%)高危患者低危患者P=0.04在高危即复宁组中，患者的肾功能恢复显著比巴利昔单抗组快，疗效持久稳定即复宁联合西罗莫司在促进高危肾移植患者移植物功能恢复的同时，有效降低急性排斥的发生率，疗效显著优于巴利昔单抗结论Knight RJ, et al. Transplantation 2004; 78(6):904-910.移植后时间(月)高危即复宁组(n=30)高危巴利昔单抗组(n=42)低危巴利昔单抗组(n=73)P值0.256.24.2(30)8.33.1(40)6.03.4(72)0.010.502.82.7(30)5.03.0(40)3.62.8(70)0.010.752.21.7(30)3.22.1(40)2.52.0(70)0.081.01.91.2(30)2.61.8(38)1.91.4(68)0.053.01.50.7(29)1.91.0(36)1.40.5(63)24小时高危受者PRA峰值20%再次移植受者黑人Knight et al. Transplantation 2004高危受者非洲裔美国人再次移植受者PRA50%Brennan et al. N Engl J Med 2006供者风险因素冷缺血时间24小时供者年龄50岁心脏停搏供体供肾出现急性肾小管坏死供肾需大剂量正性肌力药物支持受者风险因素再次移植受者移植术前PRA20%黑人HLA配型至少1个位点不合在肾移植高危患者中，即复宁显著降低急性排斥反应发生风险Gill J, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6:1168-1178.高危受者低危受者高危供者(n=2849) 低危供者(n=3155) 高危供者(n=4468)低危供者(n=4348)即复宁(例)1522172121201777阿伦珠单抗(例)401245466353巴利昔单抗(例)9261189188222181年急性排斥反应即复宁1.001.001.001.00阿伦珠单抗1.39(0.93-2.07)0.98(0.56-1.70)1.64(1.12-2.38)0.69(0.40-1.19)巴利昔单抗1.78(1.34-2.35)1.45(1.12-1.89)1.78(1.42-2.23)1.30(1.02-1.66)巴利昔单抗(未经DGF校正)1.77(1.34-2.33)1.48(1.14-1.91)1.73(1.38-2.16)1.17(0.91-1.51)受者年龄201.86(1.34-2.58)NS-HLA完全相合0.51(0.29-0.88)0.51(0.33-0.78)0.49(0.32-0.76)0.73(0.53-1.01)既往接受移植1.72(1.14-2.61)NS-ECD1.56(1.19-2.05)0.65(0.48-0.88)1.46(1.16-1.84)-DGF*2.00(1.55-2.59)2.45(1.88-3.19)1.70(1.37-2.11)2.37(1.82-3.10)*移植后第一周内进行透析与巴利昔单抗相比，即复宁更常应用于肾移植高危患者(高免疫风险供者和/或受者)的诱导治疗中在高危肾移植患者中，即复宁较巴利昔单抗显著增加移植物存活率Gill J, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6:1168-1178.移植后时间(年)210341.00.5即复宁组(n=1522)巴利昔单抗组(n=926)0移植物存活比例*供、受者均高危HR=1.27(95%CI, 1.02-1.60)P=0.01在肾移植高危患者中，即复宁显著降低移植肾失功风险Gill J, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6:1168-1178.高危受者低危受者高危供者(n=2849)低危供者(n=3155)高危供者(n=4468)低危供者(n=4348)即复宁(例)1522172121201777阿伦珠单抗(例)401245466353巴利昔单抗(例)926118918822218移植肾失功即复宁1.001.001.001.00阿伦珠单抗1.84(1.35-2.51)0.76(0.43-1.32)1.67(1.23-2.27)1.99(1.30-3.03)巴利昔单抗1.28(1.02-1.60)1.15(0.91-1.47)0.92(0.76-1.13)1.13(0.88-1.45)受者年龄20NSNS-无HLA不匹配NSNSNSNS透析持续时间3年1.23(1.00-1.52)1.37(1.08-1.73)NSNS使用他克莫司0.57(0.45-0.73)NS0.84(0.69-1.02)NS出院使用MPA0.57(0.45-0.73)0.65(0.50-0.84)0.72(0.59-0.89)0.59(0.46-0.77)出院使用类固醇NS0.79(0.62-1.01)ECD2.05(1.63-2.59)-1.91(1.55-2.34)-DGF2.51(2.03-3.09)2.37(1.86-3.01)2.75(2.30-3.29)3.21(2.53-4.06)即复宁显著降低肾移植高危患者死亡风险1Gill J, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6:1168-1178.高危受者低危受者高危供者(n=2849)低危供者(3155)高危供者(n=4468)低危供者(n=4348)即复宁(例)1522172121201777阿伦珠单抗(例)401245466353巴利昔单抗(例)926118918822218死亡即复宁1.001.001.001.00阿伦珠单抗1.65(1.27-2.16)1.16(0.81-1.66)1.60(1.23-2.06)0.83(0.58-1.18)巴利昔单抗1.16(0.96-1.41)1.08(0.91-1.28)1.15(0.99-1.34)1.03(0.88-1.20)受者年龄20NSNS-透析持续时间3年1.41(1.17-1.69)1.48(1.08-1.73)1.34(1.17-1.54)1.25(1.08-1.45)糖尿病引发肾功能衰竭1.40(1.11-1.77)1.26(1.03-1.55)1.20(1.01-1.43)1.59(1.34-1.87)出院使用他克莫司0.77(0.57-1.04)0.78(0.65-0.92)0.85(0.74-0.99)0.81(0.70-0.95)即复宁显著降低肾移植高危患者死亡风险2Gill J, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6:1168-1178.在肾移植高危患者中，即复宁显著降低急性排斥反应与移植物失功率，增加移植物存活率结论高免疫危险受者低免疫危险受者高危供者(n=2849) 低危供者(3155)高危供者(n=4468) 低危供者(n=4348)出院使用MPA0.75(0.61-0.92)0.81(0.67-0.98)0.84(0.72-0.98)0.59(0.46-0.77)出院使用类固醇NSNS1.17(0.98-1.37)NSECD1.37(1.14-1.64)-1.27(1.11-0.47)-移植时间2000至20021.001.001.001.002003至2004NSNSNSNS2005至2006NSNSNSNS2007至20080.77(0.57-1.04)NSNSNSDGF1.53(1.28-1.82)1.35(1.12-1.62)1.58(1.37-1.81)1.66(1.40-1.97)即复宁在肾移植诱导治疗中的关键性临床研究肾移植诱导治疗高危患者尸肾移植活体肾移植低危患者DCD供肾移植通过供体、移植物保存与受者水平改善肾功能恢复的治疗策略Bon D, et al. Nat Rev Nephrol 2012; 8(6):339-347. 供肾评估(代谢组学NMR)供者移植物保存诊断治疗缺血预处理局部常温循环复苏保存液容量(聚乙二醇)灌注(氧合、温度)药理补充(炎症、凝血、能量代谢、含氧量)基因表达调控(SiRNA)细胞治疗(脂肪细胞、羊水细胞、干细胞)后处理(促红细胞生成素、腺苷)受者通过合理的免疫抑制治疗提高DCD供肾移植成功率高危患者诱导治疗尸肾移植的维持治疗促进CNI延迟给药/最低剂量方案的肾移植，避免肾毒性，显著改善肾功能即复宁在肾移植高危患者中的疗效显著优于巴利昔单抗即复宁诱导治疗在CNI延迟给药方案中的应用Mourad G, et al. Transplantation 2001; 72(6):1050-1055.肾移植患者(n=309)年龄18-60岁首次/再次肾移植尸体供者即复宁+CNI延迟给药组(n=151)即复宁1.25mg/kg/d10d他克莫司0.2mg/kg/dD9激素500mgD0，125mgD1，20mg/d(D2-14)，10mg/d(D29-90)，5mg/d至研究结束硫唑嘌呤1-2mg/kg/dD0起无诱导+CNI早期给药组(n=158)他克莫司0.2mg/kg/d移植术后的24小时内激素500mgD0，125mgD1，20mg/d(D2-14)，10mg/d(D29-90)，5mg/d至研究结束硫唑嘌呤1-2mg/kg/dD0起主要终点BPARR为期12个月的前瞻性、多中心、开放、随机、对照研究即复宁联合CNI延迟给药方案显著降低急性排斥反应的发生率Mourad G, et al. Transplantation 2001; 72(6):1050-1055.P=0.001P=0.001有急性排斥反应的临床体征和症状P=0.01激素敏感性BPAR激素耐药性BPARBPAR：经活检证实的急性排斥反应即复宁联合CNI延迟给药方案的1年生存率及移植物存活率与CNI早期给药组相当P=0.801P=0.781患者(%)Mourad G, et al. Transplantation 2001; 72(6):1050-1055.与CNI早期给药方案相比，即复宁诱导治疗联合CNI延迟给药方案显著降低急性排斥反应的发生率结论即复宁联合CNI延迟给药方案的疗效较巴利昔单抗联合CNI早期给药方案更优Lebranchu Y, et al. Am J Transplant 2002; 2(1):48-56.肾移植患者(N=100)年龄18-60岁首次尸体肾移植即复宁组(n=50)即复宁1.0-1.5mg/kg/d6-10d，D0起(D10时肌酐250mol/L的患者延长用药时间)环孢素延迟给药激素+吗替麦考酚酯巴利昔单抗组(n=50)巴利昔单抗20mgD0、4环孢素D0激素+吗替麦考酚酯主要终点：安全性、耐受性R多中心、开放、随机研究即复宁较巴利昔单抗的疗效优势显著Lebranchu Y, et al. Am J Transplant 2002; 2(1):48-56.疗效(%)巴利昔单抗联合CNI早期给药方案(n=50)即复宁联合CNI延迟给药方案(n=50)首次BPAR*88移植失败40死亡20治疗失败148患者生存率(12个月)98100移植物存活率(12个月)9496术后透析146DGF1822*激素停药后无排斥反应发生DCD背景l尸体供肾的短缺是制约肾移植发展的主要矛盾l传统的尸体供肾逐年减少l目前我国脑死亡尚未立法l心脏死亡供体(Donationaftercardiacdeath,DCD)的应用是缓解尸体供肾短缺的主要途径Chen GD, et al. Am J Transplant 2013; doi: 10.1111/ajt.12190.即复宁诱导治疗在DCD供肾移植中的应用：71例中国肾移植患者的初步研究报告Li-zhong Chen and Xiao-Shun.He et al. Am J Transplant 2013; doi: 10.1111/ajt.12190.DCD供肾移植患者（N=71）年龄60岁热缺血时间25分钟自撤除机械、通气或器官灌注支持治疗至心脏停搏间的濒临死亡时间4小时无全身性败血病、糖尿病、恶性肿瘤或肾脏病史80%供者符合MaastrichtIV20%供者符合MaastrichtIIIl中国最大型DCD供肾移植单中心队列研究研究目的：证实在中国开展DCD供肾移植的可行性所有患者均被纳入随访，中位随访时间为16个月并对移植后并发症与移植物失功进行记录2007年2月-2012年6月诱导治疗即复宁1mg/kg/d3天甲泼尼龙500mg/d3天移植术中、移植术后D1/D2免疫抑制方案吗替麦考酚酯750mgbid移植后他克莫司初始剂量0.1mg/kg/d移植术后D3，6个月内谷浓度维持于5-10ng/mL，1年内维持于4-6ng/mL，1年后维持于3-5ng/mL泼尼松30mg/d移植术后D3，3个月后逐渐减量至5mg/dMaastrichtIV类供者：符合脑死亡标准，于心脏停搏前捐肾MaastrichtIII类供者：不符合脑死亡标准经过即复宁诱导治疗，移植术后长期移植物存活率与患者生存率优异Li-zhong Chen and Xiao-Shun.He et al. Am J Transplant 2013; doi: 10.1111/ajt.12190患者 (%)N=71DCD供肾移植术后并发症并发症(%)N=71(100%)PNF2.8DGF28.2IGF69.0急性排斥反应(经组织学证实)15.5慢性移植肾损伤2.8感染16.9肝功能损伤22.5白细胞减少12.7新发糖尿病7.0出血4.2急性心脏功能衰竭4.2输尿管膀胱吻合口瘘1.4肾动脉瘤1.4Li-zhong Chen and Xiao-Shun.He et al. Am J Transplant 2013; doi: 10.1111/ajt.12190PNF：原发性移植肾无功能DGF：肾功能延迟恢复IGF：移植肾功能立即恢复l随访期内患者生存率100%Li-zhong Chen and Xiao-Shun.He et al. Am J Transplant 2013; doi: 10.1111/ajt.121904例受者(5.6%)移植肾功能丢失急性体液性排斥反应：1例PNF与移植肾破裂：1例急性排斥反应与出血：1例PNF与肾动脉瘤：1例PNF：原发性移植肾无功能结论l中国的DCD肾移植的移植物存活率结果良好，与既往尸肾移植结果相似l1年时的移植物存活率为95.7%，3年时92.4%lPNF率为2.8%，DGF为28.2%l心脏死亡供体(Donationaftercardiacdeath,DCD)的应用是缓解尸体供肾短缺的主要途径PNF：原发性移植肾无功能即复宁在肾移植诱导治疗中的关键性临床研究肾移植诱导治疗尸肾移植活体肾移植低危患者高危患者DCD供肾移植8年随访结果：低剂量即复宁与巴利昔单抗在诱导治疗中的疗效比较Laftavi MR, et al. Transplant Proc 2011; 43(2):458-61.低危肾移植患者白人PRA30%非DCD供肾移植尸肾移植即复宁组(n=145)尸肾移植巴利昔单抗组(n=40)疗效比较：急性排斥反应发生率移植物存活率一项回顾性研究的长期随访结果活体肾移植即复宁组(n=64)活体肾移植巴利昔单抗组(n=20)R诱导治疗维持治疗预防CMV与卡氏肺囊虫肺炎即复宁3-5mg/kg(平均3.11.2mg/kg)CNI缬更昔洛韦巴利昔单抗20mgD0、4麦考酚酸甲氧苄啶磺胺甲异恶唑合剂强的松在肾移植低危患者中，即复宁有效降低急性排斥反应的发生率l在接受巴利昔单抗作为诱导治疗的尸肾移植受者中，58%的急性排斥反应较基线时更为严重Laftavi MR, et al. Transplant Proc 2011; 43(2):458-61.急性排斥反应发生率(%)*P0.05在地危肾移植患者中，即复宁较巴利昔单抗显著改善总生存与移植物存活率Laftavi MR, et al. Transplant Proc 2011; 43(2):458-61.05001000 1500 2000 2500 3000 3500020406080100患者生存率(%)时间(天)即复宁巴利昔单抗80.8745年生存率P0.0505001000 1500 2000 2500 3000020406080100移植物存活率(%)时间(天)即复宁巴利昔单抗80745年移植物存活率P0.05即复宁不增加感染与恶性肿瘤的发生发生率(%)尸肾移植活体肾移植即复宁巴利昔单抗即复宁巴利昔单抗感染21181612恶性肿瘤1000与巴利昔单抗相比，低剂量即复宁诱导治疗增加了移植患者的长期生存获益结论Laftavi MR, et al. Transplant Proc 2011; 43(2):458-61.P=NS即复宁在肾移植诱导治疗中的关键性临床研究肾移植诱导治疗尸肾移植高危患者DCD供肾移植低危患者活体肾移植TAILOR登记研究最终报告即复宁诱导治疗在活体肾移植中的作用Gaber AO, et al. Transplantation 2012;94(4):331-7.前瞻性、多中心登记研究即复宁的给药情况Gaber AO, et al. Transplantation 2012;94(4):331-7.TAILOR登记研究最终报告：即复宁诱导治疗后，经活检证实的急性排斥反应发生率极低BPAR的总体发生率(%)Gaber AO, et al. Transplantation 2012;94(4):331-7.TAILOR登记研究最终报告：即复宁诱导治疗后，1年生存率与移植物存活率高达98%以上发生率(%)实际生存根据K-M曲线预估长期生存Gaber AO, et al. Transplantation 2012;94(4):331-7.即复宁安全性良好，不良事件与感染合并症的发生率极低Gaber AO, et al. Transplantation 2012;94(4):331-7.即复宁诱导治疗后经活检证实的急性排斥反应(BPAR)发生率不到10%，且多为轻中度1年生存率与移植物存活率高达98%以上，长期疗效卓越安全可靠，不良事件与感染合并症发生率低使肾移植后的激素撤除方案成为可能，减少激素相关不良反应并提高生活质量结论即复宁在活体肾移植诱导治疗中的临床疗效、安全性与经济学分析Miller JT, et al. Pharmacotherapy 2009; 29(10):1166-1174.肾移植患者(N=87)年龄18岁首次肾移植活体非血缘供者即复宁组(n=47)即复宁1.5mg/kg/d5对照组(n=40)主要终点：移植后12个月内的BPAR发生率预防巨细胞病毒(CMV)：缬更昔洛韦，制霉菌素，甲氧苄氨嘧啶，磺胺甲恶唑，喷他脒2005年前，仅既往接受过肾移植、非洲裔美国人或PRA30%的患者可视为免疫排斥高危患者，需即复宁诱导治疗；其他所有接受活体非血缘供者肾移植的低危受者皆不接受抗体诱导治疗；直至2005.1.1，所有受者均给予即复宁诱导维持治疗：环孢素+吗替麦考酚酯+激素维持治疗：环孢素+吗替麦考酚酯+激素回顾性列队研究即复宁诱导治疗显著降低活体肾移植后急性排斥反应的发生率与严重程度Miller JT, et al. Pharmacotherapy 2009; 29(10):1166-1174.发生率(%)P0.001首次排斥反应严重程度P0.001即复宁组的无BPAR患者比例显著高于对照组Miller JT, et al. Pharmacotherapy 2009; 29(10):1166-1174.移植后时间(天)3603002401801206000.00.20.40.60.81.0无BPAR患者比例对照组即复宁组p1.5mg/dl32260.59复发排斥反应0180.003移植失败750.99死亡550.63即复宁不增加CMV病与恶性肿瘤的发生率发生率(%)P0.99P=0.71Miller JT, et al. Pharmacotherapy 2009; 29(10):1166-1174.即复宁不增加移植后12个月内的总体治疗费用费用/患者($)即复宁组(n=47)对照组(n=40)P值住院总费用74,18366,0380.05移植住院64,72250,6280.02药物681015280.001移植42,77339,1370.05再次入院946115,4100.05排斥03985-感染37284359-手术/医疗689/43391765/2841-其他费用7052458-Miller JT, et al. Pharmacotherapy 2009; 29(10):1166-1174.即复宁诱导治疗显著降低活体肾移植患者的1年急性排斥反应发生率，且不增加住院费用或移植后并发症结论即复宁诱导治疗在活体肾移植后早期激素撤除方案中的应用Woodle ES, et al. Clin Transplant 2010; 24(1):73-83. 肾移植患者(N=151)活体供者肾移植年龄18岁即复宁诱导治疗联合早期激素撤除方案(n=103)即复宁6mg/kg4d(体重100kg：5mg/kg)激素6d他克莫司+吗替麦考酚酯慢性激素治疗(n=48)无抗体诱导激素(移植后，至少90d)他克莫司+吗替麦考酚酯主要终点：无BPAR无移植失败无移植后死亡R2:1前瞻性、随机、多中心研究即复宁联合早期激素撤除方案不增加急性排斥反应的发生率BPAR发生率(%)P=NSP=NSWoodle ES, et al. Clin Transplant 2010; 24(1):73-83. 两组间未发生BPAR的患者比例相当Woodle ES, et al. Clin Transplant 2010; 24(1):73-83. BPAR即复宁联合激素早期撤除(n=103)慢性激素治疗(n=48)6个月12.614.712个月13.618.81009080706050403020100030 6090 120 150180 210 240 270300 330 360 390420 450无BPAR的患者比例(%)即复宁联合激素早期撤除(n=103)慢性激素治疗(n=48)移植后的时间(天)两组间无3项复合终点的患者比率相当Woodle ES, et al. Clin Transplant 2010; 24(1):73-83. 3项复合终点即复宁联合激素早期撤除(n=103)慢性激素治疗(n=48)6个月14.614.612个月16.520.81009080706050403020100030 6090 120 150 180 210 240 270300 330 360 390 420 450移植后的时间(天)无3项复合终点的患者比例(%)即复宁联合激素早期撤除(n=103)慢性激素治疗(n=48)即复宁联合早期激素撤除方案不增加移植失败或死亡的发生率研究结果(%)即复宁联合激素早期撤除(n=103)慢性激素治疗(n=48)P值6个月事件率移植失败1.90NS死亡00-12个月事件率移植失败1.92.1NS死亡02.1NSWoodle ES, et al. Clin Transplant 2010; 24(1):73-83. 住院及不良事件分析Woodle ES, et al. Clin Transplant 2010; 24(1):73-83. 住院及不良事件(%)即复宁联合激素早期撤除方案(n=103)慢性激素治疗(n=48)P值住院时间3天/4天/5天0/9.7/23.34.2/14.6/22.9NS6天/7天/8天34.0/17.5/10.725.0/16.7/4.29天/10天1.9/2.90/12.512个月内再次住院1/232/8.731.3/12.5NS3/45.8/6.84.2/2.1严重不良事件61.254.20.4785感染39.845.8NSPTLD00-即复宁联合早期激素撤除方案安全有效，且不增加活体肾移植受者的急性排斥反应、感染或恶性肿瘤的发生风险结论在肾移植早期激素撤除方案中，即复宁与巴利昔单抗的疗效比较肾移植患者(N=89)年龄18岁接受首次肾移植活体/尸体供者即复宁组(n=72)即复宁总剂量6mg/kg，分4剂，首剂于器官再灌注前开始给予，根据白细胞及血小板减少调整剂量激素+吗替麦考酚酯+他克莫司巴利昔单抗组(n=17)巴利昔单抗20mg移植开始时20mg术后D4激素+吗替麦考酚酯+他克莫司比较疗效研究开始的4个月，所有患者均接受即复宁诱导治疗，之后根据标准判断是否接受巴利昔单抗治疗：年龄65岁，恶性肿瘤史，既往慢性感染史，或同样符合胰腺移植标准的活体供者肾移植的1型糖尿病受者Heilman RL, et al. Transplant Proc 2006; 38(5):1307-1313.在肾移植减激素方案中，即复宁组的急性排斥反应发生率仅为巴利昔单抗组的1/5Heilman RL, et al. Transplant Proc 2006; 38(5):1307-1313.急性排斥反应的发生率(%)中位至BPAR时间即复宁：27天巴利昔单抗：71天在肾移植早期激素撤除方案中，即复宁较巴利昔单抗显著增加无排斥反应生存率Heilman RL, et al. Transplant Proc 2006; 38(5):1307-1313.即复宁组(n=72)巴利昔单抗组(n=17)04590140 6个月 230 275 320 365 410 455 500至急性排斥反应发生时间 (天)无排斥反应生存率 (%)5060708090100P0.05n=10 n=8n=58 n=58n=14 n=14n=82 n=81*患者需为耐激素性排斥反应根据基线排斥反应严重程度进行分层即复宁较e-ATG显著降低排斥反应复发率P=0.011P=0.042P=0.039Gaber AO, et al. Transplantation 1998; 6(1):29-37.即复宁组的不良反应发生率与e-ATG组相当全身各系统不良反应(%)即复宁组(n=82)e-ATG组(n=81)P值总体93.993.81.000心血管63.454.30.267消化79.377.80.851内分泌2.44.90.443血液/淋巴75.666.70.229代谢/营养87.876.50.068肌肉骨骼39.035.80.747神经50580.347呼吸54.954.31.00皮肤42.732.10.196特殊感觉14.68.60.329泌尿生殖24.435.80.126未明确1.23.70.367Gaber AO, et al. Transplantation 1998; 6(1):29-37.即复宁较e-ATG显著降低特异性不良事件*的发生l最常见的为发热、寒战、白细胞减少即复宁组57%vse-ATG组30%，P0.001le-ATG组出现的头晕较即复宁组显著增多(P=0.006)le-ATG组出现的排尿困难较即复宁组显著增多(P=0.018)Gaber AO, et al. Transplantation 1998; 6(1):29-37.*随访90天即复宁治疗及预防肾移植后急性排斥反应的疗效显著优于e-ATG结论比较低剂量OKT3与即复宁治疗肾移植后急性激素耐受性排斥反应的前瞻性随机对照研究Mariat C, et al. Transpl Int 1998;11(3):231-236.肾移植患者(N=60)首次产生排斥反应耐激素性即复宁10d(n=31)25mg/d(体重75kg)OKT3 (n=29) 5mg/d3d 2.5mg/d7d预防性免疫抑制疗法：环孢素A、硫唑嘌呤、甲强龙主要终点排斥反应逆转率次要终点不良反应免疫抑制移植肾功能R即复宁较OKT3降低了排斥反应复发趋势Mariat C, et al. Transpl Int 1998;11(3):231-236.0.70.60.50.40.30.20.10050100150200250300350400时间(天)累积风险即复宁组(n=31)OKT3组(n=29)即复宁治疗后移植物存活率与OKT3相当Mariat C, et al. Transpl Int 1998;11(3):231-236.移植物生存率(%)即复宁组(n=31)OKT3组(n=29)P值3个月9690NS6个月9390NS12个月8981NS10.80.60.40.2003657301095时间(天)累积生存率即复宁组(n=31)OKT3组(n=29)即复宁较OKT3降低了移植肾失功趋势患者(%)即复宁组(n=31)OKT3组(n=29)P值移植肾失功末次随访时(随访531331天)1321NS早期(治疗后3个月)310NS累积排斥复发率(治疗结束后3个月)2838NS移植肾功能：血清肌酐(mol/l)治疗结束306253237166-治疗后45天245181242134-Mariat C, et al. Transpl Int 1998;11(3):231-236.即复宁的免疫抑制作用显著更优，且疗效持久Mariat C, et al. Transpl Int 1998;11(3):231-236.外周血淋巴细胞绝对计数治疗*前结束后45天2000ABC平均细胞/mm3SE16001200800400*CD4淋巴细胞绝对计数治疗*前结束后45天800ABC6004002000* *P=NS*P0.001CD8淋巴细胞绝对计数治疗*前结束后45天900ABC6003000*即复宁组(n=31)OKT3组(n=29)即复宁较OKT3耐受性更优不良事件(%)即复宁组(n=31)OKT3组(n=29)P值发热6520.001白细胞血小板减少2217-巨细胞病毒感染3945-疱疹病毒感染107-严重细菌感染610-泌尿道感染47-单克隆病610-实体肿瘤07-Mariat C, et al. Transpl Int 1998;11(3):231-236.低剂量即复宁和OKT3均可有效逆转肾移植后的耐激素性急性排斥反应，但即复宁耐受性更佳，免疫抑制作用更为有效持久，且剂量减少也未降低其疗效结论谢谢