TMLML18147:mCRC患者进展后继续使用贝伐珠单抗背景、数据与背景、数据与临床启示床启示内部指导与培训教育幻灯片TMLML18147数据：总体概要&背景ASCO2012报告的ML18147研究数据背景&目标目的研究设计与患者特征主要终点：OS次要终点：PFS与最佳总体疗效安全性总结与结论TMLML18147数据的启示总结TMLML18147数据：总体概要&背景ASCO2012报告的ML18147研究数据背景&目标目的研究设计与患者特征主要终点：OS次要终点：PFS与最佳总体疗效安全性总结与结论TMLML18147数据的启示总结TML数据：数据：总体概要体概要证实贝伐珠单抗治疗mCRC的OS获益：在一线治疗、既往未接受贝伐珠单抗的二线治疗以及进展后的治疗中，贝伐珠单抗均延长了OS证实了一种概念：肿瘤进展可能提示的是化疗耐药而非贝伐珠单抗耐药提示OS最大化的最佳策略可能是尽早使用贝伐珠单抗，而将其他选择保留到较为后续的治疗时使用强调了治疗持续时间的重要性，并验证了贝伐珠单抗的作用机制，提示持续的VEGF抑制是最大程度改善生存结果的关键贝伐珠伐珠单抗的抗的TML假假设：作用机制：作用机制VEGF是血管生成与肿瘤生长的是血管生成与肿瘤生长的关键调节介质关键调节介质1整个肿瘤生命周期中整个肿瘤生命周期中VEGF都有表达都有表达2,3抑制抑制VEGF是维持肿瘤控制并实现是维持肿瘤控制并实现长期生存获益的关键长期生存获益的关键46中止中止VEGF抑制将留下血管抑制将留下血管再生长所需的支架再生长所需的支架7,8 1. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 2. Kim, et al. Nature 1993; 3. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins 2005 4. Blazer, et al. JCO 2008; 5. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 6. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005 7. Inai, et al. Am J Pathol 2004; 8. Mancuso, et al. J Clin Invest 2006贝伐珠伐珠单抗的抗的TML假假设：临床床证据据研究研究(BBP / 无无BBP)中位中位SBP (月月)自一线的自一线的OS(月月)BBP无无BBPBBP无无BBPBRiTE1(n=642 / n=531)19.29.531.819.9HR=0.48; p0.001NRARIES2(n=408 / n=336)14.17.527.518.7HR=0.52; p0.001NRUSO3(n=273 / n=368)14.610.127.921.4HR=0.739; p=0.0071HR=0.752; p=0.0121. Grothey, et al. JCO 20082. Cohn, et al. ASCO 20103. Cartwright, et al. ESMO 2011BBP = 进展后继续使用贝伐珠单抗 SBP = 进展后的生存期 NR = 未报告来自观察性研究的数据为贝伐珠单抗持续治疗改善来自观察性研究的数据为贝伐珠单抗持续治疗改善OS提供了临床假设提供了临床假设这需要得到随机对照研究的验证这需要得到随机对照研究的验证ML18147研究背景与研究背景与时间点点2006年2月至2010年6月(LPI)间入组820例患者220个中心15个国家(欧洲、沙特)作为德国和奥地利的地区性支持研究开始(AIOKRK0504)在AIO方案下，261例患者参与随机2008年11月：研究全球化，并且得到罗氏的资助(ML18147)主要终点从PFS改为OS，并修改了分层因素样本量增加到能满足终点(n=810)分析的足够效力2010年5月：罗氏决定将研究结果整理成档案TMLML18147数据：总体概要&背景ASCO2012报告的ML18147研究数据背景&目标目的研究设计与患者特征主要终点：OS次要终点：PFS与最佳总体疗效安全性总结与结论TMLML18147数据的启示总结TMLML18147数据：总体概要&背景ASCO2012报告的ML18147研究数据背景&目标目的研究设计与患者特征主要终点：OS次要终点：PFS与最佳总体疗效安全性总结与结论TMLML18147数据的启示总结既往贝伐珠单抗联合化疗治疗首次进展后继续使用贝伐珠单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌患者：一项随机、III期、组间研究TML(ML18147)D Arnold1, T Andre2, J Bennouna3, J Sastre4, P sterlund5, R Greil6, E Van Cutsem7, R von Moos8, I Reyes-Rivera9, B Bendahmane10, S Kubicka11on behalf of the AIO, GERCOR, FFCD, FNCLCC, TTD, GEMCAD and AGMT groups1Hamburg, Germany; 2Paris, France; 3Nantes, France; 4Madrid, Spain; 5Helsinki, Finland; 6Salzburg, Austria; 7Leuven, Belgium; 8Chur, Switzerland; 9South San Francisco, USA; 10Basel, Switzerland; 11Reutlingen, Germany背景背景1. Ferrara et al. Nature Med 2003;9:66976 2. Klement et al. J Clin Invest 2000;105:R15243. Klement et al. Clin Cancer Res 2002;8:221232 4. Grothey et al. J Clin Oncol 2008;26:5326345. Cohn et al. J Clin Oncol 2010;28(15s):Abstr 3596贝伐珠单抗联合以氟尿嘧啶为基础的化疗是转移性结直肠癌一线和二线治疗(既往未接受贝伐珠单抗患者)的标准方案VEGF是血管生成的早期和持续启动因素1，在临床前研究中，持续的VEGF抑制可达到并维持肿瘤退缩2,3在转移性结直肠癌患者的非随机观察性研究(BRiTE,ARIES)中，首次进展后使用贝伐珠单抗联合化疗进行持续的抗血管生成治疗较不持续贝伐珠单抗治疗延长生存期4,5目目标与目的与目的 首次PD后继续贝伐珠单抗治疗的疗效与安全性还没有得到随机临床研究的评估TML(ML18147)是第一项评估贝伐珠单抗联合标准一线化疗进展后继续使用贝伐珠单抗联合标准二线化疗治疗转移性结直肠癌患者的随机、III期研究TMLML18147数据：总体概要&背景ASCO2012报告的ML18147研究数据背景&目标目的研究设计与患者特征主要终点：OS次要终点：PFS与最佳总体疗效安全性总结与结论TMLML18147数据的启示总结ML18147 研究研究设计 (III期期)主要终点为主要终点为OS，该终点是一个，该终点是一个关键的且临床相关的终点，尤其关键的且临床相关的终点，尤其是在二线治疗是在二线治疗一线贝伐珠单抗联合两药化疗一线贝伐珠单抗联合两药化疗后患者被随机分为贝伐珠单抗后患者被随机分为贝伐珠单抗联合化疗或单纯化疗组，化疗联合化疗或单纯化疗组，化疗方案根据一线情况而交叉，方案根据一线情况而交叉，如一线使用奥沙利铂，则二线如一线使用奥沙利铂，则二线使用伊立替康；反之亦然使用伊立替康；反之亦然使用分层因素平衡可能的使用分层因素平衡可能的混杂因素，以避免因研究组间混杂因素，以避免因研究组间异质性的存在而造成的偏差异质性的存在而造成的偏差统计学学设计研究的效力能显示研究的效力能显示OS具有具有临床相关性的差异临床相关性的差异一开始一开始ML18147是一项得到地区是一项得到地区支持的研究，随后全球化，支持的研究，随后全球化，并得到罗氏的资助并得到罗氏的资助采用标准统计学方法，主要是采用标准统计学方法，主要是未经分层的分析，分层分析仅未经分层的分析，分层分析仅是支持性的是支持性的主要入主要入组条件条件但重要的是，患者必须接受过但重要的是，患者必须接受过至少至少3个月的贝伐珠单抗一线个月的贝伐珠单抗一线治疗，并且治疗后至少治疗，并且治疗后至少3个月才个月才出现出现PD入组条件与既往贝伐珠单抗治疗入组条件与既往贝伐珠单抗治疗mCRC的研究相似的研究相似该设定旨在确保延长治疗该设定旨在确保延长治疗能评估贝伐珠单抗的能评估贝伐珠单抗的持续持续VEGF抑制效应抑制效应人口学与基人口学与基线特征：随机患者特征：随机患者一线接受含伊立替康一线接受含伊立替康(60%)化疗化疗与含奥沙利铂与含奥沙利铂(40%)化疗的化疗的患者比例与研究入组时的患者比例与研究入组时的临床实践一致临床实践一致两组间患者人口学特征两组间患者人口学特征分布均衡分布均衡人口学与基人口学与基线特征：随机患者特征：随机患者 (续)大部分患者出现肝外转移，大部分患者出现肝外转移，与总体与总体mCRC人群一致人群一致大部分患者大部分患者(77%)随机前的随机前的6周内周内接受末次贝伐珠单抗治疗接受末次贝伐珠单抗治疗研究期研究期间的二的二线化化疗：随机患者：随机患者各种化疗方案的使用分布均衡，各种化疗方案的使用分布均衡，限制了混杂数据的可能限制了混杂数据的可能根据研究者判断选择使用根据研究者判断选择使用不同的两药联合化疗方案不同的两药联合化疗方案由于基础化疗发生交叉，从由于基础化疗发生交叉，从奥沙利铂换为伊立替康或奥沙利铂换为伊立替康或反之亦然，反之亦然，60%的患者接受的患者接受奥沙利铂二线治疗，奥沙利铂二线治疗，40%的患者的患者接受伊立替康二线治疗接受伊立替康二线治疗TMLML18147数据：总体概要&背景ASCO2012报告的ML18147研究数据背景&目标目的研究设计与患者特征主要终点：OS次要终点：PFS与最佳总体疗效安全性总结与结论TMLML18147数据的启示总结OS：ITT人群人群HR=0.81, 提示降低提示降低19%的的死亡风险死亡风险研究达到主要终点研究达到主要终点自随机起的自随机起的OS中位中位OS延长延长1.4个月，个月，具有临床相关性，具有临床相关性，KM曲线曲线显示两条曲线较早分离，显示两条曲线较早分离，并有持续的治疗效应并有持续的治疗效应贝伐珠单抗联合化疗较单纯化疗贝伐珠单抗联合化疗较单纯化疗显著延长显著延长OS后后续抗癌治抗癌治疗：安全性人群：安全性人群因此，因此，OS获益源自贝伐珠单抗，获益源自贝伐珠单抗，而非后续治疗的不均衡而非后续治疗的不均衡后续治疗后续治疗 (包括抗包括抗EGFR药物药物)均衡均衡不太可能对不太可能对OS数据产生干扰数据产生干扰OS的的亚组分析：分析：ITT人群人群亚组的治疗效应总体上与亚组的治疗效应总体上与全组人群一致全组人群一致森林图显示女性的获益幅度森林图显示女性的获益幅度少于男性，但这可能只是一种少于男性，但这可能只是一种偶然发现偶然发现既往贝伐珠单抗治疗既往贝伐珠单抗治疗mCRC的的其他研究都没有发现贝伐珠单抗其他研究都没有发现贝伐珠单抗的治疗效果存在性别差异的治疗效果存在性别差异TMLML18147数据：总体概要&背景ASCO2012报告的ML18147研究数据背景&目标目的研究设计与患者特征主要终点：OS次要终点：PFS与最佳总体疗效安全性总结与结论TMLML18147数据的启示总结PFS：ITT人群人群HR=0.68, 提示降低提示降低32%的的进展风险进展风险研究达到了次要终点研究达到了次要终点PFS贝伐珠单抗联合化疗较单纯化疗贝伐珠单抗联合化疗较单纯化疗显著延长显著延长PFS中位中位PFS延长延长1.6个月，个月，类似地，类似地，KM曲线显示曲线显示有持续的治疗效应有持续的治疗效应最佳最佳总体体疗效：可效：可评估疾病人群估疾病人群最佳总体疗效无显著性差异最佳总体疗效无显著性差异患者既往已经接受过贝伐珠单抗患者既往已经接受过贝伐珠单抗联合两药化疗的一线治疗；因此，联合两药化疗的一线治疗；因此，并不期望看到并不期望看到ORR的大幅提高的大幅提高对于该组患者，疾病控制较对于该组患者，疾病控制较ORR更有意义更有意义 贝伐珠单抗联合贝伐珠单抗联合化疗组获得化疗组获得SD/PR/CR的患者的患者比例高于单纯化疗组比例高于单纯化疗组TMLML18147数据：总体概要&背景ASCO2012报告的ML18147研究数据背景&目标目的研究设计与患者特征主要终点：OS次要终点：PFS与最佳总体疗效安全性总结与结论TMLML18147数据的启示总结治治疗持持续时间：安全性人群：安全性人群研究组的总体治疗持续时间研究组的总体治疗持续时间较单纯化疗组长约较单纯化疗组长约30%，提示，提示患者获益于贝伐珠单抗患者获益于贝伐珠单抗不同的化疗方案中，贝伐珠单抗的不同的化疗方案中，贝伐珠单抗的中位治疗持续时间相似，支持了中位治疗持续时间相似，支持了贝伐珠单抗的可结合性贝伐珠单抗的可结合性不良事件概况：安全性人群不良事件概况：安全性人群两组任何级别与严重的不良事件两组任何级别与严重的不良事件 (包括包括3-5级与级与5级级)的总体发生率的总体发生率相似相似任何一任何一组的的3-5级不良事件不良事件 (发生率生率2%)：安全性：安全性人群人群增加贝伐珠单抗后不增加增加贝伐珠单抗后不增加传统的化疗相关不良事件发生率传统的化疗相关不良事件发生率进展后持续贝伐珠单抗治疗进展后持续贝伐珠单抗治疗耐受性良好，没有出现新的耐受性良好，没有出现新的不良事件不良事件良好的耐受性使得患者良好的耐受性使得患者能继续接受积极的治疗能继续接受积极的治疗贝伐珠伐珠单抗特抗特别关注的不良事件：安全性人群关注的不良事件：安全性人群Continued use of 贝伐珠单抗贝伐珠单抗 beyond progression is well tolerated with no new safety signals特别关注的不良事件发生率特别关注的不良事件发生率较低，常见的为低级别的较低，常见的为低级别的高血压和出血高血压和出血不良事件发生率及严重程度不良事件发生率及严重程度与贝伐珠单抗适应症内的与贝伐珠单抗适应症内的既往研究报告相似既往研究报告相似TMLML18147数据：总体概要&背景ASCO2012报告的ML18147研究数据背景&目标目的研究设计与患者特征主要终点：OS次要终点：PFS与最佳总体疗效安全性总结与结论TMLML18147数据的启示总结总结首次进展后持续贝伐珠单抗治疗首次进展后持续贝伐珠单抗治疗显著改善显著改善OS总体上，总体上，OS的获益贯穿于的获益贯穿于所有患者亚组所有患者亚组进展后持续贝伐珠单抗治疗进展后持续贝伐珠单抗治疗没有发生任何新的安全性事件；没有发生任何新的安全性事件；不良事件与既往的研究一致不良事件与既往的研究一致结论ML18147是是mCRC领域中领域中首项评价在进展后持续使用首项评价在进展后持续使用某一种靶向药物的疗效与某一种靶向药物的疗效与安全性的研究安全性的研究研究证实进展后持续研究证实进展后持续贝伐珠单抗治疗延长生存贝伐珠单抗治疗延长生存且耐受良好且耐受良好为患者提供了一种全新的为患者提供了一种全新的治疗选择，并且提示了一种治疗选择，并且提示了一种多线治疗的全新模式多线治疗的全新模式TMLML18147数据：总体概要&背景ASCO2012报告的ML18147研究数据背景&目标目的研究设计与患者特征主要终点：OS次要终点：PFS与最佳总体疗效安全性总结与结论TMLML18147数据的启示总结ML18147：OS获益的益的验证1. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. Giantonio, et al. JCO 2007; 3 Arnold, et al. ASCO 2012 1L 2L TMLML1814732520151050中位中位OS (月月)E32002AVF21071(n=402) (n=411)Bev + CTCT(n=286)(n=291)(n=409) (n=410)HR=0.66p0.001HR=0.75p=0.0011HR=0.81p=0.0062贝伐珠单抗在一线、二线和进展后都证实了贝伐珠单抗在一线、二线和进展后都证实了OS获益获益ML18147：概念的：概念的验证 1. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. Saltz, et al. JCO 2008 3. Giantonio, et al. JCO 2007; 4. Sandler, et al. NEJM 20065. Reck, et al. JCO 2009; 6. Gray, et al. JCO 2009 7. Miles, et al. JCO 2010; 8. Robert, et al. JCO 20119. Escudier, et al. Lancet 2007; 10. Rini, et al. JCO 2008; 11. Burger, et al. ASCO 2010 12. Perren, et al. NEJM 2011; 13. Grothey, et al. JCO 2008; 14. Cohn, et al. ASCO 2010PD1 PD2 已完成的随机研究：已完成的随机研究： mCRC13 aNSCLC4,5 mBC68 mRCC9,10 aOC11,12来自来自BRiTE13与与ARIES的假设的假设14得到得到TML ML18147的验证的验证乳腺癌与乳腺癌与NSCLC中正在进行的中正在进行的TML研究研究计划在计划在GBM与卵巢癌中开展研究与卵巢癌中开展研究贝伐珠单抗贝伐珠单抗化疗化疗A贝伐珠单抗贝伐珠单抗化疗化疗B1L2L对化疗对化疗A耐药耐药PD可能提示的是化疗耐药而非贝伐珠单抗耐药可能提示的是化疗耐药而非贝伐珠单抗耐药贝伐珠单抗持续治疗，联合交替化疗方案，延长贝伐珠单抗持续治疗，联合交替化疗方案，延长OSML18147：开展序：开展序贯治治疗模式的原理模式的原理*交叉：交叉：交叉：交叉：奥沙利铂奥沙利铂奥沙利铂奥沙利铂 伊立替康伊立替康伊立替康伊立替康伊立替康伊立替康伊立替康伊立替康 奥沙利铂奥沙利铂奥沙利铂奥沙利铂1L2L贝伐珠单抗贝伐珠单抗 + 化疗化疗PD贝伐珠单抗贝伐珠单抗 + 化疗化疗* 3LPD抗抗EGFR+化疗化疗PD1. Grothey, et al. JCO 2005; 2. Goldberg, et al. Oncologist 2007; 3. Grothey ASCO Educational Book 2007; 4. Arnold, et al. ASCO 20125. Grothey, et al. JCO 2008; 6. Cohn, et al. WCGC 2010; 7. Amado, et al. JCO 2008; 8. Karapetis, et al. NEJM 20089. Grothey. JCO 2010; 10. Punt. General Session VIII: Cancers of the Colon and Rectum: Translational. ASCO GI 2010 证据提示患者在多线治疗中能以最有效的顺序接受所有可获得的治疗方案是至关重要的1-3由于现已证明EGFR抑制剂(仅KRAS野生型患者)的疗效越往后越好，患者在一线和二线均接受贝伐珠单抗治疗，之后在三线时再接受EGFR抑制剂治疗可能是OS最大化的最佳策略4-9ML18147：治：治疗持持续与作用机制的与作用机制的验证抑制抑制VEGF是维持肿瘤控制并实现是维持肿瘤控制并实现1-3TML验证了贝伐珠单抗的作用机制验证了贝伐珠单抗的作用机制4-6应当持续贝伐珠单抗直至进展并且在进展后继续使用贝伐珠单抗以最大化应当持续贝伐珠单抗直至进展并且在进展后继续使用贝伐珠单抗以最大化 OS4-7一线贝伐珠单抗治疗：一线贝伐珠单抗治疗：获得肿瘤控制持续贝伐珠单抗治疗：持续贝伐珠单抗治疗：维持肿瘤控制 长期生存1. Ferrara et al. Nature Med 2003; 2. Klement et al. J Clin Invest 2000; 3. Klement et al. Clin Cancer Res 2002;4. Arnold, et al. ASCO 2012; 5. Grothey, et al. JCO 2008; 6. Cohn, et al. WCGC 2010; 7. Saltz, et al. JCO 2008TMLML18147数据：总体概要&背景ASCO2012报告的ML18147研究数据背景&目标目的研究设计与患者特征主要终点：OS次要终点：PFS与最佳总体疗效安全性总结与结论TMLML18147数据的启示总结TML数据：数据：总体概要体概要证实贝伐珠单抗治疗mCRC的OS获益：在一线治疗、既往未接受贝伐珠单抗的二线治疗以及进展后的治疗中，贝伐珠单抗均延长了OS证实了一种概念：肿瘤进展可能提示的是化疗耐药而非贝伐珠单抗耐药提示OS最大化的最佳策略可能是尽早使用贝伐珠单抗，而将其他选择保留到较为后续的治疗时使用强调了治疗持续时间的重要性，并验证了贝伐珠单抗的作用机制，提示持续的VEGF抑制是最大程度改善生存结果的关键谢谢