药物性肝损害药物性肝损害 机制、诊断和防治机制、诊断和防治1一片思诺斯导致一片思诺斯导致ALTALT升高超过升高超过1000U1000U干扰素诱发重度慢性肝炎干扰素诱发重度慢性肝炎一起由一起由“乌发丸乌发丸”引发的医疗纠纷引发的医疗纠纷“龙胆泄肝丸龙胆泄肝丸”中毒事件引发的思考中毒事件引发的思考2定义：定义： 药药药药 物物物物 性性性性 肝肝肝肝 病病病病 损损损损 害害害害 （ drug drug inuced inuced liver liver injury, injury, DILIDILI），或或或或称称称称药药药药物物物物性性性性肝肝肝肝损损损损害害害害，是是是是指指指指由由由由于于于于药药药药物物物物或或或或及及及及其其其其代代代代谢谢谢谢产产产产物物物物引引引引起起起起的的的的肝肝肝肝脏脏脏脏损损损损害害害害。可可可可以以以以发发发发生生生生在在在在以以以以往往往往没没没没有有有有肝肝肝肝病病病病史史史史的的的的健健健健康康康康者者者者或或或或原原原原来来来来就就就就有有有有严严严严重重重重疾疾疾疾病病病病的的的的病病病病人人人人，在在在在使使使使用用用用某某某某种种种种药物后发生程度不同的肝脏损害。药物后发生程度不同的肝脏损害。药物后发生程度不同的肝脏损害。药物后发生程度不同的肝脏损害。 目目目目前前前前引引引引起起起起损损损损的的的的药药药药物物物物余余余余千千千千种种种种，其其其其表表表表现现现现与与与与人人人人类类类类各各各各种种种种肝肝肝肝病病病病的的的的表表表表现现现现相相相相同同同同，可可可可以以以以表表表表现现现现为为为为肝肝肝肝细细细细胞胞胞胞坏坏坏坏死死死死、胆胆胆胆汁汁汁汁瘀瘀瘀瘀积积积积、细细细细胞胞胞胞内内内内微微微微脂脂脂脂滴滴滴滴沉沉沉沉积积积积或或或或慢慢慢慢性性性性肝肝肝肝炎炎炎炎、肝肝肝肝硬硬硬硬化化化化等等等等。本本本本病病病病发发发发病病病病率率率率逐逐逐逐渐渐渐渐增增增增高高高高，占占占占所所所所有有有有黄黄黄黄疸疸疸疸住住住住院院院院病病病病人人人人的的的的2 2，占占占占暴暴暴暴发发发发性性性性肝功能衰竭中的肝功能衰竭中的肝功能衰竭中的肝功能衰竭中的10102020。31. 1. 1. 1. 中、草药没有毒性作用；中、草药没有毒性作用；中、草药没有毒性作用；中、草药没有毒性作用；2. 2. 2. 2. 有毒的药物才会损害肝脏；有毒的药物才会损害肝脏；有毒的药物才会损害肝脏；有毒的药物才会损害肝脏；3. 3. 3. 3. 药物的毒性作用与药物使用剂量和时间呈正比；药物的毒性作用与药物使用剂量和时间呈正比；药物的毒性作用与药物使用剂量和时间呈正比；药物的毒性作用与药物使用剂量和时间呈正比；4. 4. 4. 4. 药物都是在肝脏里代谢解毒的；药物都是在肝脏里代谢解毒的；药物都是在肝脏里代谢解毒的；药物都是在肝脏里代谢解毒的；5. 5. 5. 5. 药物可以损害肝脏，但并不严重；药物可以损害肝脏，但并不严重；药物可以损害肝脏，但并不严重；药物可以损害肝脏，但并不严重；6. 6. 6. 6. 药物的毒性作用是可以预测的；药物的毒性作用是可以预测的；药物的毒性作用是可以预测的；药物的毒性作用是可以预测的；7. 7. 7. 7. 药物性肝损害一定出现在用药后不久；药物性肝损害一定出现在用药后不久；药物性肝损害一定出现在用药后不久；药物性肝损害一定出现在用药后不久；8. 8. 8. 8. 药物引起的毒副作用（药物引起的毒副作用（药物引起的毒副作用（药物引起的毒副作用（ADRADRADRADR）是医疗事故。）是医疗事故。）是医疗事故。）是医疗事故。对药物性肝损害认识上存在的误区对药物性肝损害认识上存在的误区4内内 容容一、药物性肝损害的流行病学二、肝脏如何处理化学物质三、药物性肝损害的发生机制四、药物性肝炎的诊断五、药物性肝炎的预防六、药物性肝炎的处理七、甘草酸制剂的护肝作用5一、药物性肝损害的流行病学一、药物性肝损害的流行病学6CC据报道据报道900900多种药物和化学毒素以及越来越多种药物和化学毒素以及越来越 多的中草药可引起药物性肝病多的中草药可引起药物性肝病CC药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占20-40%20-40%CC全球所有药物不良反应中，药物性肝病的总全球所有药物不良反应中，药物性肝病的总 发生率达到发生率达到3-9%3-9%Lewis JH. Drug-induced liver disease. Best Practice of Medicine. January 2000.Lewis JH. Drug-induced liver disease. Best Practice of Medicine. January 2000.药物性肝病的发生率药物性肝病的发生率7 每年每年14 /100,00014 /100,000位居民发生位居民发生DILIDILIn n其中其中其中其中12% 12% 12% 12% 需要住院，需要住院，需要住院，需要住院，6 %6 %6 %6 %死亡死亡死亡死亡 发病率是每年上报发病率是每年上报DILIDILI的的1616倍倍 但仍然可能低于实际数量但仍然可能低于实际数量 Hepatology 2002;36:451-455.Hepatology 2002;36:451-455. 法国法国SgroSgro等等19971997 20002000调查调查8130181301例居民例居民8几种药物引起肝病的发生率几种药物引起肝病的发生率发生率发生率（1/100,0001/100,000例病人例病人) )异烟肼、氯丙嗪、丹曲林异烟肼、氯丙嗪、丹曲林200-2000200-2000雌激素雌激素10-2510-25酮康唑酮康唑5-505-50双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、氯氟西林氯氟西林1-101-10阿莫西林阿莫西林/ /克拉维酸、呋喃妥克拉维酸、呋喃妥因、特比萘酚、双氯西林因、特比萘酚、双氯西林0.5-30.5-3米诺环素米诺环素0.1-10.1-1姚光弼姚光弼姚光弼姚光弼, , 主编主编主编主编. . 临床肝脏病学临床肝脏病学临床肝脏病学临床肝脏病学. . 上海科学技术出版社上海科学技术出版社上海科学技术出版社上海科学技术出版社, 2004.3, P514, 2004.3, P514药药药药 物物物物9药源性肝损药源性肝损药源性肝损药源性肝损 国国国国外外外外报报报报导导导导药药药药源源源源性性性性肝肝肝肝损损损损害害害害的的的的发发发发生生生生率率率率占占占占所所所所有有有有药药药药物物物物反反反反应应应应病病病病例例例例的的的的1010101015%15%15%15%，仅仅仅仅次次次次于于于于皮皮皮皮肤肤肤肤粘粘粘粘膜膜膜膜损损损损害和药物热害和药物热害和药物热害和药物热陈成伟主编陈成伟主编. .药物与中毒性肝病药物与中毒性肝病. .第一版第一版, ,上海科学技术出版社上海科学技术出版社,2002,4-5,2002,4-510其它肝炎其它肝炎其它肝炎其它肝炎9090其它肝炎其它肝炎其它肝炎其它肝炎6060 一般人群中一般人群中1010的肝炎为药物性肝损害的肝炎为药物性肝损害 老年人群中老年人群中4040的肝炎为药物性肝损害的肝炎为药物性肝损害陈成伟主编陈成伟主编. .药物与中毒性肝病药物与中毒性肝病. .第一版第一版, ,上海科学技术出版社上海科学技术出版社,2002,4-5,2002,4-51150% 50% 死亡死亡死亡死亡药物性药物性药物性药物性2525 美国美国美国美国1515151525252525的暴发性肝功能衰竭由药物不的暴发性肝功能衰竭由药物不的暴发性肝功能衰竭由药物不的暴发性肝功能衰竭由药物不 良反应引起，病死率高达良反应引起，病死率高达良反应引起，病死率高达良反应引起，病死率高达50505050陈成伟主编陈成伟主编. .药物与中毒性肝病药物与中毒性肝病. .第一版第一版, ,上海科学技术出版社上海科学技术出版社,2002,4-5,2002,4-512因素因素影响影响举例举例年龄年龄6060岁易患，病情重岁易患，病情重儿童多见儿童多见异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水杨酸类酸、水杨酸类性别性别女性多见女性多见男性多见男性多见氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬阿莫西林阿莫西林/ /克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤嘌呤剂量剂量血浓度与剂量有关血浓度与剂量有关部分与剂量有关部分与剂量有关增加肝脏纤维化增加肝脏纤维化某些草药某些草药抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林曲林甲氨喋呤、维生素甲氨喋呤、维生素A A遗传遗传家族史家族史与与HLAHLA明显有关明显有关线粒体缺陷、家族史线粒体缺陷、家族史氟烷、苯妥英钠、磺胺类氟烷、苯妥英钠、磺胺类阿莫西林阿莫西林/ /克拉维酸克拉维酸丙戊酸丙戊酸其他反应其他反应交叉过敏反应交叉过敏反应异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬药物性肝病的易患因素药物性肝病的易患因素(1)(1)Michael F.Sorrell Michael F.Sorrell 主编主编Schiffs Diseases of the LiverSchiffs Diseases of the Liver第九版第九版2003200313因素因素影响影响举例举例酗酒酗酒肝毒性阈值降低，发肝毒性阈值降低，发生率增加，预后差生率增加，预后差对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤肥胖肥胖增加发生率增加发生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饥饿饥饿增加发生率增加发生率对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚肝脏病肝脏病增加肝损伤增加肝损伤海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬糖尿病糖尿病增加肝纤维化增加肝纤维化甲氨喋呤甲氨喋呤HIV/HIV/艾滋病艾滋病过敏反应增加过敏反应增加磺胺药磺胺药肾功能减退肾功能减退增加肝毒性、纤维化增加肝毒性、纤维化四环素、甲氨喋呤四环素、甲氨喋呤合并用药合并用药异烟肼、磺胺异烟肼、磺胺对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚肝移植肝移植增加血管毒性增加血管毒性硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安药物性肝病的易患因素药物性肝病的易患因素(2)(2)Michael F.Sorrell Michael F.Sorrell 主编主编Schiffs Diseases of the LiverSchiffs Diseases of the Liver第九版第九版2003200314二、肝脏如何处理化学物质二、肝脏如何处理化学物质15肝脏通过两相酶系对药物或化肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行学物质进行“处理处理”为什么不是为什么不是“灭活灭活”或或“解毒解毒”，而是，而是“处理处理”？16F FI I I I相反应相反应相反应相反应药物被转化为极性（亲水性）代谢产药物被转化为极性（亲水性）代谢产药物被转化为极性（亲水性）代谢产药物被转化为极性（亲水性）代谢产物，通过结合或暴露下列基团物，通过结合或暴露下列基团物，通过结合或暴露下列基团物，通过结合或暴露下列基团 ： -OH-OH-OH-OH、 -SH-SH-SH-SH、-NH-NH-NH-NH2 2 2 2、 -COOH-COOH-COOH-COOH代谢产物通常无活性代谢产物通常无活性代谢产物通常无活性代谢产物通常无活性可能极化完全，利于从胆汁、尿液排可能极化完全，利于从胆汁、尿液排可能极化完全，利于从胆汁、尿液排可能极化完全，利于从胆汁、尿液排出体外出体外出体外出体外F FII II II II 相反应相反应相反应相反应进一步结合内源性化合物，形成具有进一步结合内源性化合物，形成具有进一步结合内源性化合物，形成具有进一步结合内源性化合物，形成具有更强水溶性的代谢物更强水溶性的代谢物更强水溶性的代谢物更强水溶性的代谢物结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸药物的代谢转化药物的代谢转化17 CYP450CYP450CYP450CYP450超家族的命名：家族、亚家族、同功酶超家族的命名：家族、亚家族、同功酶超家族的命名：家族、亚家族、同功酶超家族的命名：家族、亚家族、同功酶 家族家族家族家族 例：例：例：例：CYP1CYP1CYP1CYP1 亚家族亚家族亚家族亚家族例：例：例：例：CYP3A4CYP3A4CYP3A4CYP3A4 同功酶同功酶同功酶同功酶例：例：例：例：CYP2C2CYP2C2CYP2C2CYP2C2 CYP450CYP450CYP450CYP450广泛存在于动物、植物、真菌和细菌广泛存在于动物、植物、真菌和细菌广泛存在于动物、植物、真菌和细菌广泛存在于动物、植物、真菌和细菌 人体内人体内人体内人体内肝细胞中肝细胞中肝细胞中肝细胞中CYP450CYP450CYP450CYP450含量最高，其他组织细含量最高，其他组织细含量最高，其他组织细含量最高，其他组织细 胞亦有分布，如：皮肤、肺、肾、肠道等胞亦有分布，如：皮肤、肺、肾、肠道等胞亦有分布，如：皮肤、肺、肾、肠道等胞亦有分布，如：皮肤、肺、肾、肠道等1 1相药酶相药酶细胞色素细胞色素P450(CYP450)P450(CYP450)18 CYP450CYP450CYP450CYP450分为可溶性和膜性，后者包括分为可溶性和膜性，后者包括分为可溶性和膜性，后者包括分为可溶性和膜性，后者包括“微粒体氧化酶微粒体氧化酶微粒体氧化酶微粒体氧化酶”和和和和“线线线线 粒体氧化酶粒体氧化酶粒体氧化酶粒体氧化酶”，“线粒体氧化酶线粒体氧化酶线粒体氧化酶线粒体氧化酶”仅代谢内源性化学物质仅代谢内源性化学物质仅代谢内源性化学物质仅代谢内源性化学物质 参与药物代谢的重要的参与药物代谢的重要的参与药物代谢的重要的参与药物代谢的重要的P450P450P450P450有：有：有：有：CPY1A2CPY1A2CPY1A2CPY1A2、CPY2CPY2CPY2CPY2、CPY3ACPY3ACPY3ACPY3A 对对对对P450P450P450P450而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代 谢产物外，尚有氧自由基、亲电子物质、自身抗体等谢产物外，尚有氧自由基、亲电子物质、自身抗体等谢产物外，尚有氧自由基、亲电子物质、自身抗体等谢产物外，尚有氧自由基、亲电子物质、自身抗体等 P450P450P450P450催化的主要反应有：烷基的羟基化，烷基的环氧化，催化的主要反应有：烷基的羟基化，烷基的环氧化，催化的主要反应有：烷基的羟基化，烷基的环氧化，催化的主要反应有：烷基的羟基化，烷基的环氧化， 羟基的氧化，氨、氧、硫部位上的脱烷基化，氧化性脱羟基的氧化，氨、氧、硫部位上的脱烷基化，氧化性脱羟基的氧化，氨、氧、硫部位上的脱烷基化，氧化性脱羟基的氧化，氨、氧、硫部位上的脱烷基化，氧化性脱 氨、脱氢和脱卤素氨、脱氢和脱卤素氨、脱氢和脱卤素氨、脱氢和脱卤素1 1相药酶相药酶细胞色素细胞色素P450(CYP450)P450(CYP450)1920 CYP450CYP450CYP450CYP450对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可 能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质 CYP450CYP450CYP450CYP450本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性 的物质包括药物和食物，或药物的代谢产物的物质包括药物和食物，或药物的代谢产物的物质包括药物和食物，或药物的代谢产物的物质包括药物和食物，或药物的代谢产物 影响影响影响影响P450P450P450P450活性的因素：活性的因素：活性的因素：活性的因素： 食物、营养和环境食物、营养和环境食物、营养和环境食物、营养和环境 年龄、性别、内分泌年龄、性别、内分泌年龄、性别、内分泌年龄、性别、内分泌 肝病，其他疾病肝病，其他疾病肝病，其他疾病肝病，其他疾病 遗传因素遗传因素遗传因素遗传因素 CYP450CYP450CYP450CYP450具有遗传多态性具有遗传多态性具有遗传多态性具有遗传多态性1 1相药酶相药酶细胞色素细胞色素P450(CYP450)P450(CYP450)21 2 2 2 2相药酶的主要作用为结合反应相药酶的主要作用为结合反应相药酶的主要作用为结合反应相药酶的主要作用为结合反应 参与参与参与参与2 2 2 2相反应的酶主要有：谷胱甘肽相反应的酶主要有：谷胱甘肽相反应的酶主要有：谷胱甘肽相反应的酶主要有：谷胱甘肽S S S S转移酶、葡萄糖醛酸转移酶、葡萄糖醛酸转移酶、葡萄糖醛酸转移酶、葡萄糖醛酸 转移酶、环氧化物水解酶等转移酶、环氧化物水解酶等转移酶、环氧化物水解酶等转移酶、环氧化物水解酶等 2 2 2 2相反应与相反应与相反应与相反应与1 1 1 1相药物代谢是一个连续的过程相药物代谢是一个连续的过程相药物代谢是一个连续的过程相药物代谢是一个连续的过程 2 2 2 2相结合的过程为相结合的过程为相结合的过程为相结合的过程为1 1 1 1相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙 酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团 化学结合分高能力和低能力两组：化学结合分高能力和低能力两组：化学结合分高能力和低能力两组：化学结合分高能力和低能力两组： 高能力：葡萄糖醛酸结合、乙酰化、甲基化，等高能力：葡萄糖醛酸结合、乙酰化、甲基化，等高能力：葡萄糖醛酸结合、乙酰化、甲基化，等高能力：葡萄糖醛酸结合、乙酰化、甲基化，等 低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等2 2相药酶相药酶结合反应酶结合反应酶22三、药物性肝损害的发生机制三、药物性肝损害的发生机制23直接毒性作用直接毒性作用不再使用了的不再使用了的不再使用了的不再使用了的“毒药毒药毒药毒药”，如：锑剂，如：锑剂，如：锑剂，如：锑剂还必须使用的还必须使用的还必须使用的还必须使用的“毒药毒药毒药毒药”，如：各种肿瘤化疗药物，如：各种肿瘤化疗药物，如：各种肿瘤化疗药物，如：各种肿瘤化疗药物被挖掘的新的被挖掘的新的被挖掘的新的被挖掘的新的“毒药毒药毒药毒药”，如：三氧化二砷（砒霜），如：三氧化二砷（砒霜），如：三氧化二砷（砒霜），如：三氧化二砷（砒霜） 、斑蝥、斑蝥、斑蝥、斑蝥无论是无论是无论是无论是FDAFDAFDAFDA还是还是还是还是SFDASFDASFDASFDA，都慎重地批准，都慎重地批准，都慎重地批准，都慎重地批准“毒药毒药毒药毒药”上市上市上市上市24释出释出释出释出酶类酶类酶类酶类药物药物药物药物大分子蛋白或脂肪、大分子蛋白或脂肪、大分子蛋白或脂肪、大分子蛋白或脂肪、核酸等共价结合核酸等共价结合核酸等共价结合核酸等共价结合肝细胞肝细胞肝细胞肝细胞P450P450亲电子基团亲电子基团亲电子基团亲电子基团自由基自由基自由基自由基氧自由基（氧自由基（氧自由基（氧自由基（OO2 2） 膜破坏膜破坏膜破坏膜破坏 释出溶酶体酶释出溶酶体酶释出溶酶体酶释出溶酶体酶损害肝细胞结损害肝细胞结损害肝细胞结损害肝细胞结构和功能构和功能构和功能构和功能CaCa+自稳机制自稳机制自稳机制自稳机制膜泵系统膜泵系统膜泵系统膜泵系统线粒体线粒体线粒体线粒体细胞骨架破坏细胞骨架破坏细胞骨架破坏细胞骨架破坏细细细细胞胞胞胞死死死死亡亡亡亡诱导脂质过氧化诱导脂质过氧化诱导脂质过氧化诱导脂质过氧化25 可预测性可预测性可预测性可预测性 剂量依赖性剂量依赖性剂量依赖性剂量依赖性 首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常 是固定和短暂的是固定和短暂的是固定和短暂的是固定和短暂的 暴露人群中肝损伤发病率高暴露人群中肝损伤发病率高暴露人群中肝损伤发病率高暴露人群中肝损伤发病率高 在实验动物模型上可复制在实验动物模型上可复制在实验动物模型上可复制在实验动物模型上可复制 代表药物：对乙酰氨基酚代表药物：对乙酰氨基酚代表药物：对乙酰氨基酚代表药物：对乙酰氨基酚( ( ( (扑热息痛扑热息痛扑热息痛扑热息痛) ) ) ) 、四氯化、四氯化、四氯化、四氯化 碳、氯仿碳、氯仿碳、氯仿碳、氯仿, 2-, 2-, 2-, 2-硝基丙烷、三氯乙烷硝基丙烷、三氯乙烷硝基丙烷、三氯乙烷硝基丙烷、三氯乙烷直接毒性作用特点直接毒性作用特点26“间接间接”毒性作用毒性作用药物经过药物经过药物经过药物经过1 1 1 1相药酶催化后变为有毒或毒性增加相药酶催化后变为有毒或毒性增加相药酶催化后变为有毒或毒性增加相药酶催化后变为有毒或毒性增加具有解毒作用的具有解毒作用的具有解毒作用的具有解毒作用的1 1 1 1相酶先天或后天缺乏相酶先天或后天缺乏相酶先天或后天缺乏相酶先天或后天缺乏1 1 1 1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒, , , , 或者相反或者相反或者相反或者相反2 2 2 2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积27“增毒”CYP450P450P450诱导剂（药）诱导剂（药）P450P450抑制剂（药）抑制剂（药）药物毒性更强药物毒性更强药物毒性减弱药物毒性减弱28“减毒”CYP450P450P450诱导剂（药）诱导剂（药）P450P450抑制剂（药）抑制剂（药）药物毒性减弱药物毒性减弱药物毒性更强药物毒性更强29“间接间接”毒性作用毒性作用药物经过药物经过药物经过药物经过1 1 1 1相药酶催化后变为有毒或毒性增加相药酶催化后变为有毒或毒性增加相药酶催化后变为有毒或毒性增加相药酶催化后变为有毒或毒性增加具有解毒作用的具有解毒作用的具有解毒作用的具有解毒作用的1 1 1 1相酶先天或后天缺乏相酶先天或后天缺乏相酶先天或后天缺乏相酶先天或后天缺乏1 1 1 1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒, , , , 或者相反或者相反或者相反或者相反2 2 2 2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积30免疫免疫“毒性毒性”作用作用（1 1）特点：特点： 1.1.1.1.不可不可不可不可预测预测预测预测性；性；性；性； 2 2 2 2. . . .仅发仅发仅发仅发生在某些人或人群（特异体生在某些人或人群（特异体生在某些人或人群（特异体生在某些人或人群（特异体质质质质），或有家族），或有家族），或有家族），或有家族 集聚集聚集聚集聚现现现现象；象；象；象； 3.3.3.3.与用与用与用与用药剂药剂药剂药剂量和量和量和量和疗疗疗疗程无关；程无关；程无关；程无关； 4.4.4.4.在在在在实验动实验动实验动实验动物模型上常无法复制；物模型上常无法复制；物模型上常无法复制；物模型上常无法复制； 5.5.5.5.具有免疫异常的指征；具有免疫异常的指征；具有免疫异常的指征；具有免疫异常的指征； 6.6.6.6.可有可有可有可有肝外肝外肝外肝外组织组织组织组织器官器官器官器官损损损损害的表害的表害的表害的表现现现现。 31免疫免疫“毒性毒性”作用作用（2 2）依据：依据： 1.1.1.1.使用使用使用使用过过过过某种某种某种某种药药药药物后，出物后，出物后，出物后，出现发热现发热现发热现发热、关、关、关、关节节节节痛、皮疹等痛、皮疹等痛、皮疹等痛、皮疹等 “ “肝外表肝外表肝外表肝外表现现现现” ”； 2.2.2.2.血液学血液学血液学血液学检查发现检查发现检查发现检查发现嗜酸性嗜酸性嗜酸性嗜酸性细细细细胞增多、循胞增多、循胞增多、循胞增多、循环环环环免疫复合免疫复合免疫复合免疫复合 物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有 药药药药物相关的自身抗体物相关的自身抗体物相关的自身抗体物相关的自身抗体，或致敏，或致敏，或致敏，或致敏T T T T淋巴细胞淋巴细胞淋巴细胞淋巴细胞； 3.3.3.3.肝肝肝肝组织组织组织组织学学学学检查检查检查检查表表表表现为现为现为现为嗜酸性嗜酸性嗜酸性嗜酸性细细细细胞浸胞浸胞浸胞浸润润润润、肉芽、肉芽、肉芽、肉芽肿肿肿肿形形形形 成等成等成等成等。 32免疫免疫“毒性毒性”作用作用（3 3）典型药物性肝炎典型药物性肝炎氟氟烷烷肝炎肝炎 ： 1.1.1.1.可可可可为轻为轻为轻为轻度肝度肝度肝度肝损损损损，也可，也可，也可，也可为为为为暴暴暴暴发发发发性肝炎性肝炎性肝炎性肝炎； 2.2.2.2.肝肝肝肝损损损损出出出出现现现现在多次用在多次用在多次用在多次用药药药药之后，首次接触极少之后，首次接触极少之后，首次接触极少之后，首次接触极少发发发发生肝炎。一般生肝炎。一般生肝炎。一般生肝炎。一般 在用在用在用在用药药药药后的后的后的后的28282828天内出天内出天内出天内出现现现现肝肝肝肝损损损损， 3.3.3.3.女性和女性和女性和女性和过过过过度肥胖者易度肥胖者易度肥胖者易度肥胖者易发发发发； 4.4.4.4.患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性细细细细胞增高胞增高胞增高胞增高、 肝肝肝肝脏脏脏脏嗜酸性嗜酸性嗜酸性嗜酸性细细细细胞浸胞浸胞浸胞浸润润润润、循、循、循、循环环环环免疫复合物阳性免疫复合物阳性免疫复合物阳性免疫复合物阳性、抗体可与多种抗体可与多种抗体可与多种抗体可与多种 肝肝肝肝脏脏脏脏蛋白抗原蛋白抗原蛋白抗原蛋白抗原结结结结合，包括合，包括合，包括合，包括细细细细胞色素胞色素胞色素胞色素P450 2E1P450 2E1P450 2E1P450 2E1、GRP94GRP94GRP94GRP94等等等等 5.5.5.5.在在在在动动动动物模型，物模型，物模型，物模型，发现发现发现发现了氟了氟了氟了氟烷烷烷烷肝炎家兔的血清中存在一种特异性肝炎家兔的血清中存在一种特异性肝炎家兔的血清中存在一种特异性肝炎家兔的血清中存在一种特异性 抗体，与氟抗体，与氟抗体，与氟抗体，与氟烷烷烷烷修修修修饰饰饰饰的肝的肝的肝的肝细细细细胞决定基胞决定基胞决定基胞决定基结结结结合，而合，而合，而合，而对对对对照照照照组组组组家兔没有家兔没有家兔没有家兔没有 这这这这种抗体。种抗体。种抗体。种抗体。33四、药物性肝损害的诊断四、药物性肝损害的诊断34急性肝细胞损伤急性肝细胞损伤急性肝细胞损伤急性肝细胞损伤胆汁淤积型胆汁淤积型胆汁淤积型胆汁淤积型慢性肝炎慢性肝炎慢性肝炎慢性肝炎肝血管病变肝血管病变肝血管病变肝血管病变脂肪肝脂肪肝脂肪肝脂肪肝肝磷脂病肝磷脂病肝磷脂病肝磷脂病肉芽肿性肝炎肉芽肿性肝炎肉芽肿性肝炎肉芽肿性肝炎肝脏肿瘤肝脏肿瘤肝脏肿瘤肝脏肿瘤特发性门脉高压特发性门脉高压特发性门脉高压特发性门脉高压药物性肝损伤的临床类型药物性肝损伤的临床类型35病史：病史：用药史。重要的是使用了何种药物，而不用药史。重要的是使用了何种药物，而不 完全是使用药物的时间、剂量、给药途径完全是使用药物的时间、剂量、给药途径 等。用药等。用药史的定位时间不得小于史的定位时间不得小于6 6个月个月过去史，尤其是药物过敏史过去史，尤其是药物过敏史其他变态反应性疾病史（其他变态反应性疾病史（过敏体质者）过敏体质者）36临床表现：临床表现：肝损害常有的症状：乏力、厌食、恶心、肝损害常有的症状：乏力、厌食、恶心、 黄疸，等黄疸，等可有发热可有发热可有皮疹：典型和非典型的药物疹可有皮疹：典型和非典型的药物疹重型肝炎的表现重型肝炎的表现其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应37辅助检查：辅助检查：肝功能损害的实验室指标：肝功能损害的实验室指标：ALTALT、胆红素、胆红素、 GGTGGT、ALPALP，其他，其他外周血外周血嗜酸性粒细胞计数可升高嗜酸性粒细胞计数可升高血清中非特异性抗体阳性血清中非特异性抗体阳性肝活组织检查：肝活组织检查： 肝活体组织的检查，可见门脉区炎症，并有肝活体组织的检查，可见门脉区炎症，并有 大量嗜酸粒细胞浸润及淤胆时，有利于药物大量嗜酸粒细胞浸润及淤胆时，有利于药物 性肝炎的诊断。性肝炎的诊断。关于药物激发试验关于药物激发试验 38基本条件基本条件 有药物暴露史及与之相一致的潜伏期，免疫特有药物暴露史及与之相一致的潜伏期，免疫特有药物暴露史及与之相一致的潜伏期，免疫特有药物暴露史及与之相一致的潜伏期，免疫特 异质者多为异质者多为异质者多为异质者多为1-51-51-51-5周，代谢特异质性者短则数周、周，代谢特异质性者短则数周、周，代谢特异质性者短则数周、周，代谢特异质性者短则数周、 数月，长则数月，长则数月，长则数月，长则1 1 1 1年以上年以上年以上年以上 排除其他原因或疾病所致的肝损害或肝功能异常排除其他原因或疾病所致的肝损害或肝功能异常排除其他原因或疾病所致的肝损害或肝功能异常排除其他原因或疾病所致的肝损害或肝功能异常 一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清ALTALTALTALT应于应于应于应于 23232323周后开始逐步下降，并于周后开始逐步下降，并于周后开始逐步下降，并于周后开始逐步下降，并于30303030天内不再上升，天内不再上升，天内不再上升，天内不再上升， 其他血清肝功能指标亦应有所改善其他血清肝功能指标亦应有所改善其他血清肝功能指标亦应有所改善其他血清肝功能指标亦应有所改善39参考条件参考条件 “肝外系统肝外系统肝外系统肝外系统”表现，如发热、皮疹、关节痛或淋巴表现，如发热、皮疹、关节痛或淋巴表现，如发热、皮疹、关节痛或淋巴表现，如发热、皮疹、关节痛或淋巴 结肿大等，有系统脉管炎者，更有助诊断结肿大等，有系统脉管炎者，更有助诊断结肿大等，有系统脉管炎者，更有助诊断结肿大等，有系统脉管炎者，更有助诊断 血象显示嗜酸性粒细胞增多血象显示嗜酸性粒细胞增多血象显示嗜酸性粒细胞增多血象显示嗜酸性粒细胞增多( ( ( (大于大于大于大于6%)6%)6%)6%) 免疫学检查，应用相关药物致敏的巨噬细胞移动抑免疫学检查，应用相关药物致敏的巨噬细胞移动抑免疫学检查，应用相关药物致敏的巨噬细胞移动抑免疫学检查，应用相关药物致敏的巨噬细胞移动抑 制试验及制试验及制试验及制试验及( ( ( (或或或或) ) ) )淋巴细胞转化试验阳性淋巴细胞转化试验阳性淋巴细胞转化试验阳性淋巴细胞转化试验阳性 药物性肝病的组织学改变，可呈现肝小叶或腺泡的药物性肝病的组织学改变，可呈现肝小叶或腺泡的药物性肝病的组织学改变，可呈现肝小叶或腺泡的药物性肝病的组织学改变，可呈现肝小叶或腺泡的 区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒细胞浸润、单纯区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒细胞浸润、单纯区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒细胞浸润、单纯区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒细胞浸润、单纯 性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉 芽肿性肝炎等芽肿性肝炎等芽肿性肝炎等芽肿性肝炎等 偶尔因再次给药，迅速激发病变复发偶尔因再次给药，迅速激发病变复发偶尔因再次给药，迅速激发病变复发偶尔因再次给药，迅速激发病变复发4016871687起药物性肝病起因药分类起药物性肝病起因药分类抗生素抗生素 371(21.99%371(21.99%） 解热镇痛剂解热镇痛剂 200(11.86%) 200(11.86%) 消化病药物消化病药物 124(7.35%) 124(7.35%) 化疗药化疗药 122(7.23%) 122(7.23%) 心血管用药心血管用药 109(6.46%) 109(6.46%) 精神科用药精神科用药 101(5.99%) 101(5.99%) 一般市售药一般市售药 97(5.75%) 97(5.75%) 中药中药 80(4.74%) 80(4.74%) 激素制剂激素制剂 78(4.62%) 78(4.62%) 抗过敏剂抗过敏剂 63( 3.73%) 63( 3.73%) 其它其它 68(4.03%) 68(4.03%) 抗凝药抗凝药 61(3.62%)61(3.62%)抗癌剂抗癌剂 48(2.85%)48(2.85%)糖尿病用药糖尿病用药 47(2.79%)47(2.79%)神经科用药神经科用药 30(1.78%)30(1.78%)维生素制剂维生素制剂 13(0.77%)13(0.77%)抗真菌剂抗真菌剂 13(0.77%)13(0.77%)保健药保健药 12(0.71%)12(0.71%)痛风用药痛风用药 12(0.71%)12(0.71%)降血脂药降血脂药 11(0.65%)11(0.65%)非治疗药非治疗药 9(0.53%)9(0.53%)呼吸病用药呼吸病用药 6(0.36%)6(0.36%)免疫抑制剂免疫抑制剂 6(0.36%)6(0.36%)泌尿生殖系用药泌尿生殖系用药 4(0.24%)4(0.24%)骨代谢改善药骨代谢改善药 2(0.12%)2(0.12%)引起肝损伤的化学药物引起肝损伤的化学药物41n n雷公藤雷公藤雷公藤雷公藤n n昆明山海棠昆明山海棠昆明山海棠昆明山海棠n n千里光千里光千里光千里光n n苍耳子苍耳子苍耳子苍耳子n n艾叶艾叶艾叶艾叶n n蓖麻子蓖麻子蓖麻子蓖麻子n n一叶秋一叶秋一叶秋一叶秋n n油桐子油桐子油桐子油桐子n n黑面叶黑面叶黑面叶黑面叶n n相思子相思子相思子相思子n n望江南子望江南子望江南子望江南子n n野百合野百合野百合野百合n n鱼藤鱼藤鱼藤鱼藤n n合欢皮合欢皮合欢皮合欢皮n n猪屎豆猪屎豆猪屎豆猪屎豆n n苦楝子苦楝子苦楝子苦楝子n n苦楝皮苦楝皮苦楝皮苦楝皮n n贯众贯众贯众贯众n n钩吻钩吻钩吻钩吻n n及己及己及己及己n n黄药子黄药子黄药子黄药子n n藤黄藤黄藤黄藤黄n n大风子大风子大风子大风子n n常山常山常山常山n n薄荷薄荷薄荷薄荷n n棉花子棉花子棉花子棉花子n n喜树喜树喜树喜树n n马桑叶马桑叶马桑叶马桑叶n n冬青叶冬青叶冬青叶冬青叶n n地榆地榆地榆地榆 小柴胡汤小柴胡汤小柴胡汤小柴胡汤 麻黄麻黄麻黄麻黄 大白屈菜大白屈菜大白屈菜大白屈菜 石蚕属植物石蚕属植物石蚕属植物石蚕属植物 金不换金不换金不换金不换 阔叶灌丛叶阔叶灌丛叶阔叶灌丛叶阔叶灌丛叶 鼠李糖鼠李糖鼠李糖鼠李糖 番泻叶番泻叶番泻叶番泻叶 芫花芫花芫花芫花 土荆芥土荆芥土荆芥土荆芥 萱草根萱草根萱草根萱草根 丁香丁香丁香丁香 天花粉天花粉天花粉天花粉20002000年版中国药典年版中国药典常见损害肝脏的中草药（部分）常见损害肝脏的中草药（部分）42 诊诊断断药药物物性性肝肝病病时时，应应详详细细询询问问药药物物暴暴露露史史，包包括括服服用用药药物物起起止止日日期期、剂剂量量等等。然然后后进进行行全全面面分分析析，综综合合判判断断，符符合合上上述述基基本本条条件件者者可可以以作作出出初初步步诊诊断断，如如再再加加上上参考条件中任何参考条件中任何2 2项者可以确诊。项者可以确诊。43几个需要重视的临床问题几个需要重视的临床问题1. 1. 关于药物性肝炎关于药物性肝炎“潜伏期潜伏期”的问题；的问题；2. 2. 药物性肝炎在药物性肝炎在“不明原因肝损害不明原因肝损害”中的比例；中的比例；3. 3. 药物引起的重型肝炎；药物引起的重型肝炎；4. 4. “药物熱药物熱”与药物性肝炎的发热表现；与药物性肝炎的发热表现；5. 5. 肝脏基础病变：病毒性肝炎、脂肪肝等；肝脏基础病变：病毒性肝炎、脂肪肝等；6. 6. 滥用药物的现状与后果；滥用药物的现状与后果；7. 7. 药物配置过程中的外泄与药物的危害；药物配置过程中的外泄与药物的危害；8. 8. 特殊工种的流行病学意义。特殊工种的流行病学意义。44五、药物性肝损害的预防五、药物性肝损害的预防45药物性肝炎能够预防吗？为什么要预防？药物性肝炎能够预防吗？为什么要预防？如何预防？如何预防？预防策略：预防策略： 1.1.仔细询问药物过敏史；仔细询问药物过敏史； 2.2.选择性用药；选择性用药； 3.3.药物配伍艺术；药物配伍艺术； 4.4.减少同时使用的药物的种类。减少同时使用的药物的种类。46不容忽略的几个问题不容忽略的几个问题 药物大多数是在肝脏代谢药物大多数是在肝脏代谢 药物间的相互作用的不可预测药物间的相互作用的不可预测 药物的直接损害作用药物的直接损害作用 药品制剂的纯度药品制剂的纯度47预防性使用预防性使用“保肝保肝”药的几个特殊情况：药的几个特殊情况： 1.1.抗肿瘤化疗，尤其是大剂量使用化疗药物；抗肿瘤化疗，尤其是大剂量使用化疗药物； 2.2.抗结核化疗，尤其是多个品种联合使用；抗结核化疗，尤其是多个品种联合使用； 3.3.器官移植后使用抗排异药物；器官移植后使用抗排异药物； 4.4.长期使用降糖药；长期使用降糖药； 5.5.长期使用治疗甲亢的药物。长期使用治疗甲亢的药物。 抗菌药？镇静安眠药？抗菌药？镇静安眠药？48六、药物性肝损害的处理六、药物性肝损害的处理49处理原则：处理原则： 1.1.1.1.确定是否需要停止使用导致肝损害的药物；确定是否需要停止使用导致肝损害的药物；确定是否需要停止使用导致肝损害的药物；确定是否需要停止使用导致肝损害的药物； 2.2.2.2.在合并用的情况下，尽可能明确肝损害药物；在合并用的情况下，尽可能明确肝损害药物；在合并用的情况下，尽可能明确肝损害药物；在合并用的情况下，尽可能明确肝损害药物； 3.3.3.3.合并其他慢性肝病者出现药物性肝炎时立即停药；合并其他慢性肝病者出现药物性肝炎时立即停药；合并其他慢性肝病者出现药物性肝炎时立即停药；合并其他慢性肝病者出现药物性肝炎时立即停药； 4.4.4.4.重型药物性肝炎要尽早实施人工肝治疗和适时进行重型药物性肝炎要尽早实施人工肝治疗和适时进行重型药物性肝炎要尽早实施人工肝治疗和适时进行重型药物性肝炎要尽早实施人工肝治疗和适时进行 肝移植；肝移植；肝移植；肝移植； 5.5.5.5.慎重选择合适的慎重选择合适的慎重选择合适的慎重选择合适的“保肝、退黄保肝、退黄保肝、退黄保肝、退黄”药物。药物。药物。药物。50治疗措施：治疗措施： 1.1.1.1.急性中毒时的透析治疗；急性中毒时的透析治疗；急性中毒时的透析治疗；急性中毒时的透析治疗； 2.2.2.2.肝细胞保护药物：肝细胞膜稳定药肝细胞保护药物：肝细胞膜稳定药肝细胞保护药物：肝细胞膜稳定药肝细胞保护药物：肝细胞膜稳定药 3.3.3.3.利胆、退黄药物；利胆、退黄药物；利胆、退黄药物；利胆、退黄药物； 4.4.4.4.保护和维持肝脏功能；保护和维持肝脏功能；保护和维持肝脏功能；保护和维持肝脏功能； 5.5.5.5.合理使用糖皮质激素。附：甘草酸制剂的作用；合理使用糖皮质激素。附：甘草酸制剂的作用；合理使用糖皮质激素。附：甘草酸制剂的作用；合理使用糖皮质激素。附：甘草酸制剂的作用； 6.6.6.6.积极有效地治疗药物性重型肝炎积极有效地治疗药物性重型肝炎积极有效地治疗药物性重型肝炎积极有效地治疗药物性重型肝炎; ; ; ; 7. 7. 7. 7.特殊药物中毒的特殊治疗：特殊药物中毒的特殊治疗：特殊药物中毒的特殊治疗：特殊药物中毒的特殊治疗：如异烟肼引起的肝如异烟肼引起的肝如异烟肼引起的肝如异烟肼引起的肝 炎可用较大剂量的维生素炎可用较大剂量的维生素炎可用较大剂量的维生素炎可用较大剂量的维生素B6B6静点静点静点静点 。51必须使用某类可能由肝损害的药物怎么办？必须使用某类可能由肝损害的药物怎么办？ 1.1.1.1.抗结核治疗过程中出现的尴尬；抗结核治疗过程中出现的尴尬；抗结核治疗过程中出现的尴尬；抗结核治疗过程中出现的尴尬； 2.2.2.2.肿瘤化疗过程中不可避免的肝损害；肿瘤化疗过程中不可避免的肝损害；肿瘤化疗过程中不可避免的肝损害；肿瘤化疗过程中不可避免的肝损害； 3.3.3.3.器官移植患者免疫抑制剂的肝毒性；器官移植患者免疫抑制剂的肝毒性；器官移植患者免疫抑制剂的肝毒性；器官移植患者免疫抑制剂的肝毒性； 4.4.4.4.长期服用镇静安眠药：肝药酶的诱导作用；长期服用镇静安眠药：肝药酶的诱导作用；长期服用镇静安眠药：肝药酶的诱导作用；长期服用镇静安眠药：肝药酶的诱导作用； 5.5.5.5.原有肝损害患者的用药问题。原有肝损害患者的用药问题。原有肝损害患者的用药问题。原有肝损害患者的用药问题。52七、甘草酸制剂的护肝作用七、甘草酸制剂的护肝作用53甘草的秘密甘草的秘密天然甘草酸天然甘草酸n n为什么中医的每张处方都离不开为什么中医的每张处方都离不开“甘草甘草”？n n为什么为什么“甘草甘草”会倍受医生关注？会倍受医生关注？n n明确的抗炎保肝作用明确的抗炎保肝作用n n广泛应用于各类肝损伤治疗广泛应用于各类肝损伤治疗54认识甘草认识甘草 甘草为甘草为豆科，多年生草本。主根长而粗豆科，多年生草本。主根长而粗壮外皮红褐色，味甜。茎稍带木质，小枝有壮外皮红褐色，味甜。茎稍带木质，小枝有棱，羽状复叶。花冠蝶形，紫红色。荚果镰棱，羽状复叶。花冠蝶形，紫红色。荚果镰刀状或环状。花期刀状或环状。花期6 67 7月，果期月，果期7 79 9月。月。生于向阳干燥的钙质草原及河岸沙质土壤；生于向阳干燥的钙质草原及河岸沙质土壤；喜干燥，耐寒。产中国西北、东北和华北。喜干燥，耐寒。产中国西北、东北和华北。55认识甘草认识甘草 神神农农本本草草经经记记载载，甘甘草草根根是是常常用用的的中中药药，可可减减低低或或缓缓解解其其他他药药物物的的偏偏性性、毒毒性性，具具辅辅助助、协协调调、矫矫味味作作用用。甘甘草草根根性性平平、味味甘甘，具具补补脾脾、润润肺肺、解解毒毒、调调和和诸诸药药的的功功能能。主主治治脾脾虚虚食食少少，胃胃、十十二二指指肠肠溃疡、咳嗽、支气管炎等。溃疡、咳嗽、支气管炎等。56575859甘草酸制剂概述甘草酸制剂概述 甘草酸苷是甘草的主要药理成份甘草酸苷是甘草的主要药理成份 由一分子甘草次酸和二分子葡萄糖醛由一分子甘草次酸和二分子葡萄糖醛 酸组成酸组成 甘草酸制剂具有多种药理作用甘草酸制剂具有多种药理作用60Ref. 1) Alternative Medicine Review Volume 10, Number 3 September 2005: P230-0237Ref. 1) Alternative Medicine Review Volume 10, Number 3 September 2005: P230-0237 2) Xiu-Ping Shen et al., Asian Journal of Pharmacodynamics and Pharmacokinetics, 2007;7(3): P181-200 2) Xiu-Ping Shen et al., Asian Journal of Pharmacodynamics and Pharmacokinetics, 2007;7(3): P181-200 3) R.A.Isbrucker, G.A. Burdock / Regulatory Toxicology and Pharmacology, 46 (2006): P167-192 3) R.A.Isbrucker, G.A. Burdock / Regulatory Toxicology and Pharmacology, 46 (2006): P167-192（一级代谢产物及有效活性成分）（一级代谢产物及有效活性成分）（一级代谢产物及有效活性成分）（一级代谢产物及有效活性成分）甘草酸苷（美能）结构式甘草酸苷（美能）结构式 61 抗炎、保护细胞膜抗炎、保护细胞膜 调节免疫调节免疫 解毒、抗氧化、清除自由基解毒、抗氧化、清除自由基 对内源性类固醇的影响对内源性类固醇的影响 抗肝纤维化抗肝纤维化美能具有多种肝细胞保护机制美能具有多种肝细胞保护机制62美能肝脏分布最多，有效防治肝损伤美能肝脏分布最多，有效防治肝损伤 n n药物分布药物分布药物分布药物分布- -动物实验表明：甘草酸苷分布最多动物实验表明：甘草酸苷分布最多动物实验表明：甘草酸苷分布最多动物实验表明：甘草酸苷分布最多的脏器为的脏器为的脏器为的脏器为肝脏肝脏肝脏肝脏，占，占，占，占7373%1 1n n代谢与排泄代谢与排泄代谢与排泄代谢与排泄- -不经过肝药酶代谢，药物相互作用少不经过肝药酶代谢，药物相互作用少不经过肝药酶代谢，药物相互作用少不经过肝药酶代谢，药物相互作用少2 2；- -极少经肾脏代谢极少经肾脏代谢极少经肾脏代谢极少经肾脏代谢1-21-2，主要经粪便排泄主要经粪便排泄主要经粪便排泄主要经粪便排泄 。- -慢性肝炎患者静脉注射甘草酸苷后的血清慢性肝炎患者静脉注射甘草酸苷后的血清慢性肝炎患者静脉注射甘草酸苷后的血清慢性肝炎患者静脉注射甘草酸苷后的血清半衰期为半衰期为半衰期为半衰期为8-98-9小时小时小时小时其他脏器其他脏器其他脏器其他脏器肝脏肝脏肝脏肝脏Ref: 1. Ref: 1. 美能针剂说明书美能针剂说明书 2.Isbrucker RA et al2.Isbrucker RA et al. Regulatory toxicology and pharmacology. 2006;46:167-192. Regulatory toxicology and pharmacology. 2006;46:167-192.63美能抑制肝脏美能抑制肝脏P450酶系部分亚型酶活酶系部分亚型酶活性，防治药物性肝损伤性，防治药物性肝损伤 Hepatoprotective effects of 18beta-glycyrrhetinic acid on carbon tetrachloride-induced liver injuryHepatoprotective effects of 18beta-glycyrrhetinic acid on carbon tetrachloride-induced liver injury：inhibition of cytochrome P450 2EI expression Jinhibition of cytochrome P450 2EI expression JPharmacol ResPharmacol Res，20022002，4646：221221美能对美能对美能对美能对CYP450 2E1CYP450 2E1型的抑制，且成剂量依赖性。型的抑制，且成剂量依赖性。型的抑制，且成剂量依赖性。型的抑制，且成剂量依赖性。* * * *P P0.010.0164美能对美能对美能对美能对CYP450 1A1CYP450 1A1型的抑制作用型的抑制作用型的抑制作用型的抑制作用Inhibition of glycyrrhizic acid on aflatoxin B1-induced cytotoxicity in hepatoma cells JInhibition of glycyrrhizic acid on aflatoxin B1-induced cytotoxicity in hepatoma cells JToxicologyToxicology，20032003，188188：211211P P0.050.0565美能可诱生内源性的美能可诱生内源性的GSH，防治药物性肝损伤防治药物性肝损伤 Hepatoprotective effects of 18beta-glycyrrhetinic acid on carbon tetrachloride-induced liver injuryHepatoprotective effects of 18beta-glycyrrhetinic acid on carbon tetrachloride-induced liver injury：inhibition of cytochrome P450 2EI expressionJinhibition of cytochrome P450 2EI expressionJPharmacol ResPharmacol Res，20022002，4646：221221* *P P0.010.01GA GA 的预处理可有效降低的预处理可有效降低的预处理可有效降低的预处理可有效降低GSHGSH的水平，且呈剂量依赖性。的水平，且呈剂量依赖性。的水平，且呈剂量依赖性。的水平，且呈剂量依赖性。66美能可增强谷胱甘肽还原酶的活性，提高美能可增强谷胱甘肽还原酶的活性，提高药物转换的第二时期，防治药物性肝损伤药物转换的第二时期，防治药物性肝损伤 Inhibition of glycyrrhizic acid on aflatoxin B1-induced cytotoxicity in hepatoma cellsJInhibition of glycyrrhizic acid on aflatoxin B1-induced cytotoxicity in hepatoma cellsJToxicologyToxicology，20032003，188188：211211GAGA（2020MM）时时时时可可可可显显显显著提高著提高著提高著提高GSTGST的活性，且和的活性，且和的活性，且和的活性，且和对对对对照照照照组组组组比有比有比有比有统计统计统计统计学意学意学意学意义义义义，P P0.050.05。67美能美能美能美能 通过抑制肝细胞色素通过抑制肝细胞色素通过抑制肝细胞色素通过抑制肝细胞色素P450P450P450P450酶的活性，增加酶的活性，增加酶的活性，增加酶的活性，增加GSHGSHGSHGSH水平，提高水平，提高水平，提高水平，提高GSTGSTGSTGST活性，抗氧化，活性，抗氧化，活性，抗氧化，活性，抗氧化，清除氧自由基，减少化疗药物的毒性。清除氧自由基，减少化疗药物的毒性。清除氧自由基，减少化疗药物的毒性。清除氧自由基，减少化疗药物的毒性。硫醇脲酸硫醇脲酸硫醇脲酸硫醇脲酸排出体外排出体外排出体外排出体外药物药物药物药物美能美能美能美能 甘氨酸甘氨酸甘氨酸甘氨酸, , , ,半胱氨酸半胱氨酸半胱氨酸半胱氨酸+ + + +氧化、羟化物氧化、羟化物氧化、羟化物氧化、羟化物GSSGGSSGGSSGGSSG药物代谢中间体药物代谢中间体药物代谢中间体药物代谢中间体与与与与GSHGSHGSHGSH结合物结合物结合物结合物GSH-PGSH-PGSH-PGSH-PX X X XGSH-RGSH-RGSH-RGSH-RX X X X酶酶酶酶+ + + +美能美能美能美能 美能美能美能美能 GSHGSHGSHGSHGSTGSTGSTGST68美能有效防治药物性肝损伤美能有效防治药物性肝损伤化疗后美能对肝脏功能损害的逆转化疗后美能对肝脏功能损害的逆转第四军医大学学报第四军医大学学报20042004；25(12) 25(12) 美能对化疗后肝损害的逆转美能对化疗后肝损害的逆转美能对化疗后肝损害的逆转美能对化疗后肝损害的逆转 P P0.050.0569复方甘草甜素对抗结核治疗的药物性肝炎的预防效果观察，复方甘草甜素对抗结核治疗的药物性肝炎的预防效果观察，中国防痨杂志中国防痨杂志20072007：2929（1 1） 复方甘草酸苷对抗结核药物性肝损害的疗效观察，复方甘草酸苷对抗结核药物性肝损害的疗效观察，临床肺科杂志临床肺科杂志20072007；1212（2 2）；）；美能预防和治疗抗结核药物性肝损伤美能预防和治疗抗结核药物性肝损伤美能预防和治疗抗结核药物性肝损伤美能预防和治疗抗结核药物性肝损伤 P P0.050.05P P0.05000505），），），），说明两组具有可比性。说明两组具有可比性。说明两组具有可比性。说明两组具有可比性。71复方甘草酸苷治疗抗肿瘤药导致肝损害的疗效观察复方甘草酸苷治疗抗肿瘤药导致肝损害的疗效观察J, J, 中国药房中国药房,2005;16(3),2005;16(3) 给药方法给药方法给药方法给药方法 1 1 1 1、60606060例患者根据临床及病理诊断，给予例患者根据临床及病理诊断，给予例患者根据临床及病理诊断，给予例患者根据临床及病理诊断，给予FAPFAPFAPFAP、FECFECFECFEC、GEM-GEM-GEM-GEM- NVP NVP NVP NVP、ELFELFELFELF等不同的化疗方案；等不同的化疗方案；等不同的化疗方案；等不同的化疗方案；2 2 2 2、对照组：肝太乐、易善复等护肝药物；、对照组：肝太乐、易善复等护肝药物；、对照组：肝太乐、易善复等护肝药物；、对照组：肝太乐、易善复等护肝药物；治疗组：美能注射液治疗组：美能注射液治疗组：美能注射液治疗组：美能注射液120mg120mg120mg120mg，1 1 1 1次次次次/d/d/d/d，2wk2wk2wk2wk后隔日一次，后隔日一次，后隔日一次，后隔日一次， 使用至化疗结束；使用至化疗结束；使用至化疗结束；使用至化疗结束；3 3 3 3、用药前及用药后第、用药前及用药后第、用药前及用药后第、用药前及用药后第2wk2wk2wk2wk、第、第、第、第4wk4wk4wk4wk和化疗结束时检验和化疗结束时检验和化疗结束时检验和化疗结束时检验ALTALTALTALT、 ASTASTASTAST、TBILTBILTBILTBIL、电解质；用药前及用药后每周记录患者症、电解质；用药前及用药后每周记录患者症、电解质；用药前及用药后每周记录患者症、电解质；用药前及用药后每周记录患者症 状、体征、血压等。状、体征、血压等。状、体征、血压等。状、体征、血压等。72复方甘草酸苷治疗抗肿瘤药导致肝损害的疗效观察复方甘草酸苷治疗抗肿瘤药导致肝损害的疗效观察J, J, 中国药房中国药房,2005;16(3),2005;16(3) 用药前及用药后第用药前及用药后第用药前及用药后第用药前及用药后第2wk2wk、第、第、第、第4wk4wk和化疗结束时两组肝功能比较和化疗结束时两组肝功能比较和化疗结束时两组肝功能比较和化疗结束时两组肝功能比较 用药前用药前 189.4189.4126.1 165.9103.7 51.430.8 184.5130.4 159.874.1 52.229.4 0.05126.1 165.9103.7 51.430.8 184.5130.4 159.874.1 52.229.4 0.05用药后用药后2wk 91.72wk 91.761.5 78.148.8 31.921.1 165.7109.3 136.267.3 49.319.6 0.0161.5 78.148.8 31.921.1 165.7109.3 136.267.3 49.319.6 0.01用药后用药后4wk 47.94wk 47.930.3 32.623.2 29.524.9 133.575.4 129.751.1 41.227.5 0.0130.3 32.623.2 29.524.9 133.575.4 129.751.1 41.227.5 0.01化疗结束时化疗结束时 29.329.317.6 27.124.4 26.819.6 107.278.1 101.352.2 39.419.7 0.0117.6 27.124.4 26.819.6 107.278.1 101.352.2 39.419.7 0.01观察观察 治疗组治疗组 对照组对照组 时间时间 ALT(IU/L) AST(IU/L) TBIL(ALT(IU/L) AST(IU/L) TBIL(mol/L) mol/L) ALT(IU/L) AST(IU/L) TBIL(ALT(IU/L) AST(IU/L) TBIL(mol/L) mol/L) P P 疗效评定疗效评定疗效评定疗效评定: : 治疗组显效治疗组显效治疗组显效治疗组显效2121例，有效例，有效例，有效例，有效7 7例，无效例，无效例，无效例，无效4 4例，总有效率为例，总有效率为例，总有效率为例，总有效率为87.587.5；对照组；对照组；对照组；对照组 显效显效显效显效4 4例，有效例，有效例，有效例，有效6 6例，无效例，无效例，无效例，无效1818例，总有效率例，总有效率例，总有效率例，总有效率3 5.73 5.7，两组总有效率比较，两组总有效率比较，两组总有效率比较，两组总有效率比较 有极显著性差异有极显著性差异有极显著性差异有极显著性差异( (P P0.01 ) 0.01 ) 。 73美能对肝癌合并肝硬化患者术中肝功能的影响美能对肝癌合并肝硬化患者术中肝功能的影响美能对肝癌合并肝硬化患者术中肝功能的影响美能对肝癌合并肝硬化患者术中肝功能的影响 复方甘草酸苷对肝癌和并肝硬化患者术中肝功能的影响复方甘草酸苷对肝癌和并肝硬化患者术中肝功能的影响J, J, 中国药房中国药房,2006;17(13),2006;17(13) 目的：目的：目的：目的：探讨复方甘草酸苷对肝癌合并肝硬化患者肝切除术探讨复方甘草酸苷对肝癌合并肝硬化患者肝切除术探讨复方甘草酸苷对肝癌合并肝硬化患者肝切除术探讨复方甘草酸苷对肝癌合并肝硬化患者肝切除术中肝功能的影响。中肝功能的影响。中肝功能的影响。中肝功能的影响。CC方法：方法：方法：方法：55555555例肝癌并肝硬化患者随机分为例肝癌并肝硬化患者随机分为例肝癌并肝硬化患者随机分为例肝癌并肝硬化患者随机分为A A A A、B B B B组组组组, , , , A A A A组手术切皮前静脉滴注复方甘草酸苷组手术切皮前静脉滴注复方甘草酸苷组手术切皮前静脉滴注复方甘草酸苷组手术切皮前静脉滴注复方甘草酸苷(1ml/kg),(1ml/kg),(1ml/kg),(1ml/kg), B B B B组给予等量的生理盐水组给予等量的生理盐水组给予等量的生理盐水组给予等量的生理盐水; ; ; ; 术后第术后第术后第术后第1 1 1 1、3 3 3 3、6d6d6d6d抽取外周静脉血检测肝功能指标抽取外周静脉血检测肝功能指标抽取外周静脉血检测肝功能指标抽取外周静脉血检测肝功能指标, , , ,并对结果并对结果并对结果并对结果进行统计学处理。进行统计学处理。进行统计学处理。进行统计学处理。74时段时段 组别组别 AST(IU/L) ALT(IU/L) TBIL(mol/L) DBIL(mol/L) AST(IU/L) ALT(IU/L) TBIL(mol/L) DBIL(mol/L) 术前术前 A 54.23A 54.2334.51 36.769.67 14.365.98 6.102.93 34.51 36.769.67 14.365.98 6.102.93 B 61.00 B 61.0034.49 35.648.49 15.226.13 5.992.7734.49 35.648.49 15.226.13 5.992.77术后术后 A A 159.6499.38159.6499.38 124.0436.13124.0436.13 24.157.04 24.157.04 12.584.32 12.584.32第第1d B 259.171d B 259.17129.54129.54 187.1986.74 187.1986.74 31.787.94 31.787.94 16.775.66 16.775.66术后术后 A 164.16A 164.1698.7998.79 107.4257.73 107.4257.73 22.286.45 22.286.45 12.064.07 12.064.07 第第3d B 243.553d B 243.55118.66118.66 163.0084.44 163.0084.44 29.527.13 29.527.13 13.578.84 13.578.84术后术后 A 118.6A 118.667.1067.10 95.0452.72 95.0452.72 20.546.53 20.546.53 9.864.01 9.864.01第第6d B 144.926d B 144.9270.3370.33 123.9657.38 123.9657.38 22.287.45 22.287.45 11.294.68 11.294.68两组患者肝功能指标比较两组患者肝功能指标比较两组患者肝功能指标比较两组患者肝功能指标比较 与术前值比较：与术前值比较：与术前值比较：与术前值比较： P P P P 0.050.050.050.05；与；与；与；与A A A A组比较：组比较：组比较：组比较：P P P P 0.050.050.050.0575 药物性肝损伤是临床常见的肝病；药物性肝损伤是临床常见的肝病；药物性肝损伤是临床常见的肝病；药物性肝损伤是临床常见的肝病； 药物性肝损伤的机制有药物的直接肝毒性和特体质药物性肝损伤的机制有药物的直接肝毒性和特体质药物性肝损伤的机制有药物的直接肝毒性和特体质药物性肝损伤的机制有药物的直接肝毒性和特体质性肝毒性两种；性肝毒性两种；性肝毒性两种；性肝毒性两种； 药物性肝损伤的诊断较为困难；药物性肝损伤的诊断较为困难；药物性肝损伤的诊断较为困难；药物性肝损伤的诊断较为困难；CC药物性肝损伤的治疗主要是停药、排毒、抗炎和保药物性肝损伤的治疗主要是停药、排毒、抗炎和保药物性肝损伤的治疗主要是停药、排毒、抗炎和保药物性肝损伤的治疗主要是停药、排毒、抗炎和保 肝，必要时应用免疫抑制剂；肝，必要时应用免疫抑制剂；肝，必要时应用免疫抑制剂；肝，必要时应用免疫抑制剂； 美能可用于各种药物性肝损伤的预防与治疗。美能可用于各种药物性肝损伤的预防与治疗。美能可用于各种药物性肝损伤的预防与治疗。美能可用于各种药物性肝损伤的预防与治疗。总总 结结7677