先天性肾上腺先天性肾上腺皮质增生症皮质增生症( (上）上）（congenital adrenalhyperplasia，CAHCAH）1 1 n nCAH CAH 定定 义义n nCAH CAH 病病 理理 生生 理理 n nCAH CAH 分分 类类 n nCAH CAH 治治 疗疗主要内容主要内容2 2 CAHCAH定义定义n先天性肾上腺皮质增生症 (CAH) 是一组常染色体隐性遗传病，n90%95%是由于21-羟化酶先天缺陷 导致肾上腺皮质合成醛固酮及皮质醇障碍，垂体促肾上腺皮质激素 (ACTH) 增高，使酶阻断前质1717羟孕酮羟孕酮 (17-OHP) 及旁路代谢产生雄激素雄激素(睾酮) 增高而引起女性男性化、男性假性性早熟；n其中75%的患儿为失盐型，表现为低血钠、高血钾、代谢性酸中毒。n糖、盐皮质激素替代治疗仍是目前CAH主要的治疗方法3 3 n n新生儿中的发病率为1/160001/20000。n误诊或晚治疗患儿,常因雄激素升高促使骨龄加速而导致严重侏儒症，并可发生肾上腺皮质功能减退危象减退危象而危及生命。n随着国内新生儿CAH筛查的逐步开展、临床医师对疾病识别能力的逐步提高，部分患儿在临床症状出现前或出现后就得到早期诊治，改善了患儿的生长发育，提高成年终身高4 4 CAHCAH病理生理病理生理 肾上腺皮质由球状带、束状带、网状带组成n n球状带位于最外层，约占皮质的5%-10%是盐皮质激素-醛固酮的唯一来源n n束状带位于中间层，是最大的皮质带，约占75%，是皮质醇和少量盐皮质激素的合成场所n n网状带位于最内层，主要合成肾上腺雄激素和少量雌激素5 5 肾上腺6 6 7 7 n n肾上腺皮质激素 n n盐皮质激素：盐皮质激素：盐皮质激素：盐皮质激素：醛固酮醛固酮醛固酮醛固酮n n糖皮质激素：可的松、氢糖皮质激素：可的松、氢糖皮质激素：可的松、氢糖皮质激素：可的松、氢化可的松化可的松化可的松化可的松n n 性激素：雄激素性激素：雄激素性激素：雄激素性激素：雄激素 n n皮质皮质皮质皮质 : : : : 约占肾上腺的约占肾上腺的约占肾上腺的约占肾上腺的8080808090909090。由外向内可分为。由外向内可分为。由外向内可分为。由外向内可分为球状带球状带球状带球状带、束状带和网状带三层束状带和网状带三层束状带和网状带三层束状带和网状带三层 n n髓质髓质髓质髓质 约占肾上腺的约占肾上腺的约占肾上腺的约占肾上腺的10101010202020208 8 9 9 肾上腺皮质激素的合成及调节肾上腺皮质激素的合成及调节n n正常肾上腺以胆固醇为原料，经正常肾上腺以胆固醇为原料，经一系列酶一系列酶的作用产生肾的作用产生肾上腺皮质激素上腺皮质激素n n他们的合成受下丘脑（他们的合成受下丘脑（CRHCRH）- -垂体垂体( (ACTHACTH) )的调节的调节n nACTHACTH增加或者减少可使肾上腺皮质增大或减少，皮质激增加或者减少可使肾上腺皮质增大或减少，皮质激素增多（或减少）素增多（或减少）n n当血浆中的皮质醇（当血浆中的皮质醇（F F）增高时，对又）增高时，对又ACTHACTH及及CRHCRH具有负具有负反馈作用，以维持动态平衡和钠、钾含量的相对稳定反馈作用，以维持动态平衡和钠、钾含量的相对稳定1010 n n醛固酮合成又受肾素-血管紧张素的调节n n当血管紧张素水平增高时，球状带增宽，醛固酮合成及分泌增加，血管紧张素也有促进作用n n肾素由肾小球旁细胞分泌，当血容量和肾灌注压降低以及肾远端肾小管钠负荷降低时，肾素分泌增多，反之减少n n经过上述相互调节作用，可维持细胞外液容量1111 肾素血管紧张素醛固酮（肾素血管紧张素醛固酮（肾素血管紧张素醛固酮（肾素血管紧张素醛固酮（RAASRAASRAASRAAS）系统激活）系统激活）系统激活）系统激活血管紧张素原血管紧张素肾素肾素血管紧张素ACEAT1小动脉收缩醛固酮分泌醛固酮分泌激活交感神经心、血管重构1212 CAH临床特点n n女孩多见，男：女约为女孩多见，男：女约为女孩多见，男：女约为女孩多见，男：女约为1:21:21:21:2n n临床表现主要取决于酶缺陷的部位和严重程度临床表现主要取决于酶缺陷的部位和严重程度临床表现主要取决于酶缺陷的部位和严重程度临床表现主要取决于酶缺陷的部位和严重程度n常见的酶缺陷包括: 21 - 羟化酶（占90%95%） 11 - 羟化酶、 17 - 羟化酶 3 - 类固醇脱氢酶、1313 CAHCAH的分子遗传学的分子遗传学病名病名编码基因编码基因位置位置先天性脂样肾上腺增生症先天性脂样肾上腺增生症(StAR Deficiency)(StAR Deficiency)CYP 11 A CYP 11 A (P450SCC)(P450SCC)15q 23-2415q 23-243 3-羟类固醇脱氧酶缺陷症羟类固醇脱氧酶缺陷症( ( 3 3-HSD Deficiency-HSD Deficiency) )HSD3HSD3-2-21p 13.11p 13.11717-羟化酶羟化酶/17.20/17.20裂解酶缺裂解酶缺陷症陷症 (17(17-OHase/17.20 -OHase/17.20 Lyase Deficiency)Lyase Deficiency)CYP17CYP17(P450C17)(P450C17)10q 24.310q 24.321-21-羟化酶缺陷症羟化酶缺陷症羟化酶缺陷症羟化酶缺陷症(21-OHase Deficiency)(21-OHase Deficiency)CYP21CYP21(P450C21)(P450C21)6p 21.36p 21.31111-羟化酶缺陷症羟化酶缺陷症(11(11-OHase Deficiency)-OHase Deficiency)CYP11CYP11 (P450C (P450C 1111)8q 21-228q 21-221414 1515 21-OHD21-OHD的流行病学资料的流行病学资料n n占CAH病例总数的90%以上n n发病率:n n经典型经典型 新生儿新生儿( (活产活产) 1/5,0001/15,000 ) 1/5,0001/15,000 ( (中国中国1/10,000)1/10,000)n n非经典型非经典型 1/1,000;1/1,000;某些人群发病率很高，如德裔犹太人（某些人群发病率很高，如德裔犹太人（1/271/27）1616 n日照市新生儿疾病筛查中心，从2011 年9 月至2012 年12 月，共进行筛查38 502 人，确诊3 例，CAH 发病率为112834112834;筛查主要针对经典型21羟化酶进行，n盐城市2012-2014年所有参与新生儿遗传代谢病筛查的对象新生儿199 612例，共检出先天性肾上腺皮质增生症(CAH)9例，发病率为1 1：2217922179。1717 CAHCAH临床表现临床表现21-21-21-21-羟化酶缺乏症（羟化酶缺乏症（羟化酶缺乏症（羟化酶缺乏症（21-OHD21-OHD21-OHD21-OHD）n n最常见最常见最常见最常见，占，占，占，占90%-95%90%-95%90%-95%90%-95%n n21212121羟化酶基因定位于第羟化酶基因定位于第羟化酶基因定位于第羟化酶基因定位于第6 6 6 6号染色体短臂号染色体短臂号染色体短臂号染色体短臂n nCYP21CYP21CYP21CYP21基因突变：点突变、缺失和基因转换基因突变：点突变、缺失和基因转换基因突变：点突变、缺失和基因转换基因突变：点突变、缺失和基因转换21-21-21-21-羟羟羟羟化酶部分或者完全缺乏化酶部分或者完全缺乏化酶部分或者完全缺乏化酶部分或者完全缺乏n nF F F F ,ACTH ,ACTH ,ACTH ,ACTH ,T,T,T,T n n临床表现为临床表现为临床表现为临床表现为3 3 3 3种类型：单纯男性化型、失盐型、非典种类型：单纯男性化型、失盐型、非典种类型：单纯男性化型、失盐型、非典种类型：单纯男性化型、失盐型、非典型型型型型型型型1818 1919 单纯男性化型（单纯男性化型（SVSV）n n21-羟化酶不完全缺乏，酶缺乏呈中等程度n n患儿存在残存的21-羟化酶活力，可以合成少量皮质醇和醛固酮n n无失盐症状，主要表现为T增高的症状和体征2020 女孩表现为假两性畸形女孩表现为假两性畸形女孩出生时即呈不同程度的女孩出生时即呈不同程度的男性化男性化体征：体征：n n阴蒂肥大、类似男性的尿道下裂阴蒂肥大、类似男性的尿道下裂n n大阴唇似男性的阴囊，但无睾丸大阴唇似男性的阴囊，但无睾丸, ,或有不同程度的阴唇或有不同程度的阴唇融合融合n n内生殖器仍为内生殖器仍为女性型女性型，有卵巢、输卵管、子宫，有卵巢、输卵管、子宫n n患儿患儿2-32-3岁后可出现阴毛、腋毛岁后可出现阴毛、腋毛n n青春期时，无女性性征青春期时，无女性性征2121 男孩表现为假性性早熟男孩表现为假性性早熟n n出生时可无症状n n生后6个月出现早熟征象n n一般1-2岁后外生殖器明显增大，阴囊增大，但睾丸大小与年龄相称n n可早期出现阴毛、腋毛、胡须、痤疮、喉结，声音低沉和肌肉发达2222 男孩和女孩共有特征男孩和女孩共有特征n n体格发育过快n nBACA,矮小n n皮肤黏膜色素沉着： 皮肤皱褶处最明显：腹股沟、乳晕、腋窝、手指关节伸面 新生儿多表现在乳晕和外生殖器2323 失盐型（失盐型（SWSW）n n是是21-21-羟化酶羟化酶完全缺乏完全缺乏所致，所致，P P、17-OHP17-OHP等分泌增多，等分泌增多，F F、aldoaldo分泌减少，高钾分泌减少，高钾低钠低钠n n通常具有通常具有男性化男性化表现表现n n生后不久可有拒食、呕吐、腹泻、体重不增或下降、生后不久可有拒食、呕吐、腹泻、体重不增或下降、脱水、代酸等脱水、代酸等n n女性患儿女性患儿出生时出生时已有已有两性畸形，两性畸形，易于诊断易于诊断n n男性患儿常误诊为幽门狭窄或者婴儿腹泻男性患儿常误诊为幽门狭窄或者婴儿腹泻2424 非典型型（非典型型（NCNC）n n亦称迟发型、隐匿型或者轻型n n21-羟化酶轻度缺乏n n临床表现各异，发病年龄不一n n在儿童期或者青春期才出现男性化表现n n男孩：阴毛早现、性早熟、生长加速、BA提前n n女孩：初潮延迟、原发性闭经、多毛症及不孕症2525 21-OHD21-OHD的激素分泌异常的激素分泌异常血血F FUFCUFCACACTHTH17-17-OHPOHPT TAldAldPRPRA AFsH,FsH,LHLHE E2 2经典型经典型 失盐型失盐型 单纯男性化型单纯男性化型 N N或或 非经典型非经典型N NN N 或或N N 或或N NN NN NN NN N或或 2626 2727 小结：小结：21-OHD21-OHD的临床表现的临床表现( (一一) )皮质醇或皮质醇皮质醇或皮质醇皮质醇或皮质醇皮质醇或皮质醇+ + + +醛固酮分泌不足引起的后果醛固酮分泌不足引起的后果醛固酮分泌不足引起的后果醛固酮分泌不足引起的后果n n失盐型：皮质醇失盐型：皮质醇+ +醛固酮分泌严重不足醛固酮分泌严重不足 出生后出生后2-32-3周即出现严重的低血钠，表现为呕吐、腹泻、周即出现严重的低血钠，表现为呕吐、腹泻、失水、低血容量、低血压、休克、昏迷等肾上腺危象表失水、低血容量、低血压、休克、昏迷等肾上腺危象表现，如不能及时诊断和治疗，婴儿会夭折。现，如不能及时诊断和治疗，婴儿会夭折。n n单纯男性化型：皮质醇分泌轻度至中度不足，醛固酮分单纯男性化型：皮质醇分泌轻度至中度不足，醛固酮分泌代偿性升高。泌代偿性升高。 患者可能有恶心、纳差、消瘦、体位性低血压等，患者可能有恶心、纳差、消瘦、体位性低血压等， 一般不会出现肾上腺危象。一般不会出现肾上腺危象。n n非经典型：皮质醇和醛固酮分泌大致正常。非经典型：皮质醇和醛固酮分泌大致正常。2828 （二）（二）雄性激素分泌过多引起的后果雄性激素分泌过多引起的后果雄性激素分泌过多引起的后果雄性激素分泌过多引起的后果：n n失盐型：雄性激素分泌明显增多失盐型：雄性激素分泌明显增多胎儿期即受影响，所以出生时胎儿期即受影响，所以出生时女性女性女性女性外阴呈假两性畸外阴呈假两性畸形，即阴蒂肥大，大阴唇不同程度融合，严重者酷似男形，即阴蒂肥大，大阴唇不同程度融合，严重者酷似男性，但阴囊中无睾丸。子宫、卵巢存在。性，但阴囊中无睾丸。子宫、卵巢存在。 男性男性男性男性出生时外阴大致正常，有时可见阴茎较大、阴出生时外阴大致正常，有时可见阴茎较大、阴囊有色素沉着和皱褶。出生后生长快，身高会比同龄儿囊有色素沉着和皱褶。出生后生长快，身高会比同龄儿高，但骨骺线愈合早，最后身高矮。高，但骨骺线愈合早，最后身高矮。 男性化表现突出：肌肉发达、喉结增大、嗓音变粗，男性化表现突出：肌肉发达、喉结增大、嗓音变粗，男性毛发，男性毛发，女性女性女性女性乳房不发育、原发闭经。乳房不发育、原发闭经。n n单纯男性化型：基本上同失盐型，程度稍轻。单纯男性化型：基本上同失盐型，程度稍轻。n n非经典型：男性化轻微或没有。非经典型：男性化轻微或没有。小结：小结：21-OHD21-OHD的临床表现的临床表现2929 3030 小结：小结：21-OHD21-OHD临床表现临床表现（三）因因ACTHACTH分泌过多分泌过多 引起皮肤黏膜色素沉着。3131 21-羟化酶缺陷44例分析n44例患儿中男23例,女21例;年龄7d14岁;5例有家族史。n患儿均有肤色黑肤色黑及及男性化男性化表现。n女童表现为阴蒂肥大,男童则表现为阴茎粗大,甚至有勃起遗精。35岁即变声,生长加速,身材较同龄儿高大。n根据患儿的症状体征轻重,除男性化表现外是否伴随低钠、高钾、酸中毒等失盐表现,分别诊断男性化伴失盐型26例、单纯男性化型17例、非典型类型1例。n44例患儿中40例血17-羟孕酮及睾酮均升高, 4例未查。n41例患儿用氢化可的松替代治疗，9例失盐型加9-氟氢可的松n3例放弃治疗后死亡。替代治疗后肤色黑及男性化表现明显好转;钠、钾恢复正常,酸中毒纠正,生长发育基本正常3232 21-OHD21-OHD的诊断的诊断n n临床表现：新生儿出生一周后出现临床表现：新生儿出生一周后出现呕吐、腹泻呕吐、腹泻等等低血钠低血钠症状，要高度警惕失盐型症状，要高度警惕失盐型21-OHD21-OHD。 女性假女性假两性畸形两性畸形和男性假性性早熟要列入和男性假性性早熟要列入21-OHD21-OHD疑似病例。疑似病例。n n生化检查：低血钠、高血钾生化检查：低血钠、高血钾n n激素测定激素测定17-KS17-KS，17-KGS17-KGS 17-OHP17-OHP（17-17-羟孕酮），羟孕酮），P P（卵泡早期），（卵泡早期）， ACTHACTH，PRAPRA，LHLH，FSHFSHn nACTHACTH兴奋试验：适合兴奋试验：适合17-OHP17-OHP基础值在基础值在3-5ng/ml3-5ng/ml者，者，250g ACTH(1-24)250g ACTH(1-24)，IV IV 取取0 0，6060分钟血，分钟血，测血测血F F，17-OHP17-OHP，如，如17-OHP 017-OHP 0 5ng/ml 5ng/ml和和/ /或或17-OHP 6017-OHP 60 10ng/ml 10ng/ml，21-OHD21-OHD确诊。确诊。3333 3434 21-OHD 21-OHD 治疗治疗、糖皮质激素治疗、糖皮质激素治疗、激素选择：经典型最好用、激素选择：经典型最好用氢化可的松，氢化可的松，血压正常血压正常 的的SVSV（单纯）型也可考虑用强的松。睡前用地塞米松（单纯）型也可考虑用强的松。睡前用地塞米松也有报告。也有报告。、剂量和用法：剂量个别化，氢可、剂量和用法：剂量个别化，氢可2050mg/d2050mg/d，（ 1025mg/m1025mg/m2 2）平时：口服多半分平时：口服多半分2 2次，次，早上早上1/31/3。晚。晚9-109-10点点2/32/3。应激时：加量应激时：加量危象时：同危象时：同AddisonAddison危象。危象。、（非典型）、（非典型）NC-21OHDNC-21OHD，对有多毛、月经紊乱、不，对有多毛、月经紊乱、不育者应予治疗，可用小剂量强的松育者应予治疗，可用小剂量强的松(2.55mg/d)(2.55mg/d)或地塞或地塞米松米松(0.3750.5mg/d)(0.3750.5mg/d)。3535 21-OHD21-OHD治疗治疗、盐皮质激素治疗、失盐型很需要，经典型最好也能用，非经典型不需用。、9-氟皮质醇 0.050.1mg/d。、用盐皮素后可酌减糖皮素剂量。、失盐型要增加NaCl的摄入量。3636 3737 3838 21-OHD21-OHD的治疗的治疗（三）手术治疗（三）手术治疗n n外阴整形手术：外阴整形手术：3 3岁前肥大阴蒂切除，保留末端敏感部位成岁前肥大阴蒂切除，保留末端敏感部位成年后阴道成形术。年后阴道成形术。 改良方案：改良方案：1 1岁以内进行一次性外阴成形术岁以内进行一次性外阴成形术n n双侧肾上腺全切术：双侧肾上腺全切术：适合于严重的失盐型病人，术后适合于严重的失盐型病人，术后终生激素终生激素替代替代治疗。治疗。3939 基因治疗n21一OHD是由单基因缺失引起的，基因治疗在理论上是可行的。目前基因治疗仅局限于动物实验阶段，n方法有使用基因重组技术，将含有鼠21OHD基因的DNA片段导人21OHD缺陷鼠的染色体中；使用腺病毒作载体，直接将合成人21.OHD的CYP21基因注射进大鼠的肾上腺内，诱导大鼠肾上腺表达人CYP21 mRNA，产生具有活性的21一OHD。然而，有研究显示腺病毒重组载体的转染可诱导人肾上腺皮质细胞产生宿主反应 。n基因治疗需要有靶向性，使21OHD在含有大量类固醇激素前体的肾上腺皮质中表达，并且达到足够的表达量，从而抑制肾上腺皮质的雄激素产生，使皮质醇分泌在正常与应激状况下都能满足机体的需要。4040 21-OHD治疗的观察指标n n身高、体重、血压。根据身高绘制生长曲线。骨年龄，每年一次。n n定期查血17-OHP（17-羟孕酮 ）、T， 17-OHP应300 nmolL(100 gL)就高度支持经典型CAH 21OHD的诊断 。目前已经认识到血17-OHP浓度的昼夜节律变异及与血皮质醇水平之间的关系 ；n 一A作为雄激素前体，在CAH21OHD患者中也显著升高；与17OHP不同的是， -A血浓度相对稳定，不受采血和服用激素时间的影响。n控制良好组控制良好组的血清17一OHP和4_A浓度均显著低于控制欠佳组4242 21-OHD治疗中存在的问题n n身高身高矮矮的问题的问题原因：原因：1 1，肾上腺来源雄激素不易控制到正常。，肾上腺来源雄激素不易控制到正常。原因：原因： 对糖皮质激素敏感性下降。对糖皮质激素敏感性下降。 口服糖皮质激素后血口服糖皮质激素后血F F水平与正水平与正 常人血常人血F F水平有差异。水平有差异。 2 2，糖皮质激素过量抑制生长。，糖皮质激素过量抑制生长。n n治疗过程中出现治疗过程中出现真性性早熟真性性早熟，促进骨骺线过，促进骨骺线过早愈合。早愈合。n n有些有些CAHCAH病人治疗后病人治疗后生育能力生育能力仍然较差。仍然较差。4343 21-OHD21-OHD的产前诊断和产前治疗的产前诊断和产前治疗n n产前诊断产前诊断目的：预测高危产妇（已有目的：预测高危产妇（已有21-OHD21-OHD子女的母子女的母 亲或亲或21-OHD21-OHD本人）的胎儿是否有问题。本人）的胎儿是否有问题。方法：方法：1 1，羊水羊水羊水羊水17-OHP17-OHP17-OHP17-OHP水平水平水平水平 2 2，HLAHLA配型配型 3 3，羊水脱落细胞或绒毛膜细胞基因分析。，羊水脱落细胞或绒毛膜细胞基因分析。n n产前治疗产前治疗目的：避免或减轻受累女性胎儿外阴的假两性畸形目的：避免或减轻受累女性胎儿外阴的假两性畸形方法：从妊娠方法：从妊娠4W4W起给予起给予地塞米松地塞米松存在问题：存在问题：7/87/8给予了不必要的治疗；治疗对母婴是否给予了不必要的治疗；治疗对母婴是否有不利影响，未确定。有不利影响，未确定。4444 佛山地区先天性肾上腺皮质增生症佛山地区先天性肾上腺皮质增生症的新生儿筛查的新生儿筛查n采用时间分辨荧光免疫分析法检测新生儿滤纸干血片上的17-羟孕酮(17-OHP)浓度（阳性临界值取40 nmol/L）。n可疑病例再测静脉血电解质、促肾上腺皮质激素、睾酮、孕酮、雌二醇等,结合临床确诊。n结果2008年10月2010年9月共筛出4例阳性病例, CAH发生率为1/7325.75n临床确诊3例为失盐型, 1例为单纯男性化型。均为足月儿4545