结直肠癌的辅助化疗结直肠癌的辅助化疗林俊忠林俊忠中山大学肿瘤医院中山大学肿瘤医院 结直肠科结直肠科2012.07.番禺番禺讲座提纲讲座提纲结直肠癌辅助化疗的历史简介结直肠癌辅助化疗的历史简介哪些患者群体需要辅助化疗？适应证哪些患者群体需要辅助化疗？适应证用什么做辅助化疗？药物和方案用什么做辅助化疗？药物和方案辅助化疗应该何时用？用多久？时机及疗程辅助化疗应该何时用？用多久？时机及疗程辅助化疗的其他问题辅助化疗的其他问题直肠癌的辅助化疗直肠癌的辅助化疗老年人的辅助化疗老年人的辅助化疗靶向药物在辅助化疗中的应用靶向药物在辅助化疗中的应用讲座提纲讲座提纲结直肠癌辅助化疗的历史简介结直肠癌辅助化疗的历史简介哪些患者群体需要辅助化疗？适应证哪些患者群体需要辅助化疗？适应证用什么做辅助化疗？药物和方案用什么做辅助化疗？药物和方案辅助化疗应该何时用？用多久？时机及疗程辅助化疗应该何时用？用多久？时机及疗程辅助化疗的其他问题辅助化疗的其他问题直肠癌的辅助化疗直肠癌的辅助化疗老年人的辅助化疗老年人的辅助化疗靶向药物在辅助化疗中的应用靶向药物在辅助化疗中的应用结肠癌辅助化疗的历史简介结肠癌辅助化疗的历史简介1960s 开始探索肠癌辅助化疗的临床应用 .辅助化疗进入5-FU时代1990 术后辅助化疗(5-FU + LV 或 lev) 优于单纯手术19985-FU/LV 优于5-FU/lev，Lev不是必须19985-FU/LV：6 个月 = 12 个月1998LV：高剂量= 低剂量，但副作用增加1998每周方案疗效 =每月方案2001FU化疗获益：老年人 = 年轻人20025-FU用法: 输注安全性优于推注，疗效相当 .辅助化疗进入后5-FU时代：伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新药在辅助化疗中的应用研究讲座提纲讲座提纲结直肠癌辅助化疗的历史简介结直肠癌辅助化疗的历史简介哪些患者群体需要辅助化疗？适应证哪些患者群体需要辅助化疗？适应证用什么做辅助化疗？药物和方案用什么做辅助化疗？药物和方案辅助化疗应该何时用？用多久？时机及疗程辅助化疗应该何时用？用多久？时机及疗程辅助化疗的其他问题辅助化疗的其他问题直肠癌的辅助化疗直肠癌的辅助化疗老年人的辅助化疗老年人的辅助化疗靶向药物在辅助化疗中的应用靶向药物在辅助化疗中的应用哪些患者群体需要辅助化疗？适应证哪些患者群体需要辅助化疗？适应证分期分期(AJCC 6(AJCC 6th th TNM)TNM)比列（比列（% %）5 5年年OSOS (%)(%)I = T1 or T2, N0I = T1 or T2, N0242493*93*不需辅助治疗不需辅助治疗IIaIIa = T3, N0 = T3, N0262685*85*需要辅助治疗需要辅助治疗？IIbIIb = T4, N0 = T4, N072*72*IIIaIIIa = T1 or T2, N1 = T1 or T2, N12929606083*83*需要辅助治疗需要辅助治疗IIIbIIIb = T3 or T4, N1 = T3 or T4, N1424264*64*IIIcIIIc = = TxTx, N2, N2272744*44*SEER database OConnell J et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:14205 US National Cancer Database Greene F et al. Ann Surg 2002;236:41621 5-FU为基础的为基础的辅助化疗辅助化疗延长了延长了/期结肠癌的期结肠癌的DFS1. IMPACT Investigators. Lancet 1995;345:939442. Wolmark N et al(C-03). J Clin Oncol 1993;11:1879873. QUASAR Group. Lancet 2000;355:1588964. Andr T et al. J Clin Oncol 2003;21:2896903 3年年DFS (%)观察观察1 15-FU/大大剂量量 LV (Mayo)25-FU/l低低剂量量 LV (Mayo)3LV5FU24/期期结肠癌癌6 月月 5-FU/LV (Mayo)1辅助化疗的疗效与淋巴结状态相关辅助化疗的疗效与淋巴结状态相关LNT分期5年OS（）（）-高分化5年OS（）（）-低分化SAT OSSAT OS0T37377465705T460666515761-4T1-T2627513536815T3496516385618T43351182340175T1-T2395718284618T3244319153217T411271651712Cill et al.J Clin Oncol 2004;22 :1801, 辅助化疗适应证：辅助化疗适应证：期化疗的争议期化疗的争议试验试验数数例数例数降低降低OR(%)p值值?绝对绝对获获益益 (%)INT-00351131831no8IMPACT-B2251 01617no3ASCO-B23123 73214no-NSABP441 56430-Netherlands5146819*-Japan632 29522no5CKVO7146026*-8QUASAR-1QUASAR-18 81 13 3 2382382222yesyes4 41.Moertel et al. J Clin Oncol 1995; 2. IMPACT B2 Investigators. J Clin Oncol 19993. Benson et al. J Clin Oncol 2004; 4. Mamounas et al. J Clin Oncol 1999; 5. Taal et al. Br J Cancer 2001； ；6. Meta-analysis group. J Clin Oncol 20047. Gill et al. J Clin Oncol 2004;8. Gray RG. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:246 支持期肠癌辅助化疗的证据越来越多；总体而言，辅助化疗的总体获益不超过5%，需要与患者沟通治疗的获益和风险。目前不应该争议期该不该化疗，而是应该来探讨期中那些亚群能从化疗中获益，而另一些不能：高危患者的界定：“高危”化疗疗效预测指标的研究：MMR（Mismatch Repair）辅助化疗适应证：期化疗的争议高危高危II期期：是否应辅助治疗是否应辅助治疗?辅助化疗可以令部分高危患者获益辅助化疗可以令部分高危患者获益T4肿瘤组织学分级差 (3/4级的病灶)脉管或神经浸润肿瘤周围淋巴结受累肠梗阻局部穿孔手术切缘阳性或不确定切除的淋巴结数量不足 (12)术前CEA升高？MOSAIC是迄今为止唯一一个按是迄今为止唯一一个按“高危因素高危因素”分层的辅助化疗分层的辅助化疗RCT高危期从奥沙利铂辅助化疗的生存获益接近期无高危因素的期不能从奥沙利铂辅助化疗中额外获益期辅助化疗疗效预测指标：期辅助化疗疗效预测指标：MMRMMR（mismatch repair，错配修复）dMMR = MSI-H/MLH1或MSH2缺失pMMR = MSS/MSI-L或正常的蛋白表达 MSI: 辅助化疗疗效预测指标辅助化疗疗效预测指标h-MSIMSSL-MSIRibic et al.NEJM. 2003;349:247-57MSS: 化疗能获益MSI：化疗不能获益 Sargent, et al. ASCO 2008 MMR：预测结肠癌辅助疗效的指标：预测结肠癌辅助疗效的指标结论MMR缺失（缺失（dMMR） ）是未是未经治治结肠癌癌预后良好的后良好的预测指指标dMMR可以可以预测FU为基基础辅助化助化疗的的疗效效dMMR的患者不能从的患者不能从5-FU单药化化疗中中获益；益；期化期化疗后后DFS更差；更差；临床建床建议： ：拟行行5-FU/LV或卡陪他或卡陪他滨单药化化疗的的期患者，期患者，均均应检测MMR，如属于，如属于dMMR， ，则不不应给予上述治予上述治疗。 。2010版版NCCN指南推荐指南推荐化疗适应证：化疗适应证：NCCN指南的推荐指南的推荐期结肠癌是辅助化疗的绝对适应证，只要患者没有化疗的禁忌症，均应推荐化疗。期结肠癌是辅助化疗的绝对适应证，只要患者没有化疗的禁忌症，均应推荐化疗。化疗适应证：化疗适应证：NCCN指南的推荐指南的推荐期结肠癌应在风险评估后决定是否辅助化疗。讲座提纲讲座提纲结直肠癌辅助化疗的历史简介结直肠癌辅助化疗的历史简介哪些患者群体需要辅助化疗？适应证哪些患者群体需要辅助化疗？适应证用什么做辅助化疗？药物和方案用什么做辅助化疗？药物和方案辅助化疗应该何时用？用多久？时机及疗程辅助化疗应该何时用？用多久？时机及疗程辅助化疗的其他问题辅助化疗的其他问题直肠癌的辅助化疗直肠癌的辅助化疗老年人的辅助化疗老年人的辅助化疗靶向药物在辅助化疗中的应用靶向药物在辅助化疗中的应用结直肠癌化疗的有效药物结直肠癌化疗的有效药物基础药物及方案（过去的标准）：基础药物及方案（过去的标准）：药物：药物：5-FU/LV方案：方案：5-FU/LV(Mayo)5-FU/LV(RosswellPark)新型药物及化疗方案新型药物及化疗方案5-FU/LV：输注：输注伊立替康伊立替康奥沙利铂奥沙利铂卡培他滨卡培他滨结直肠癌辅助化疗常用方案结直肠癌辅助化疗常用方案希罗达单药希罗达单药不劣于不劣于5-FU/LV口服给药、方便、经济、耐受性好口服给药、方便、经济、耐受性好Xeloda 2500mg/m2/天，早晚餐后天，早晚餐后30min，连用两周，停一周，三周为一程，连用两周，停一周，三周为一程，共共8程程手足综合征：手足综合征：Vit B6 40mg tid；西乐葆西乐葆 200mg qd方便，门诊化疗，患者依从性好方便，门诊化疗，患者依从性好Xeloda 2000mg/m2/天，早晚餐后天，早晚餐后30min，连用两周，停一周连用两周，停一周乐沙定乐沙定130mg/m2，三周一次，三周一次共共6-8程程XELOX方案XELOX地米10mg+N.S100ml ivdrip 苯海拉明20mg i.m托烷司琼5mg + N.S 20ml iv乐沙定130mg/m2+5%GS 500ml ivdrip 3h5% GS 100ml 冲管希罗达1000mg/m2 p.obid d1-d1422化疗前30min。mFOLFOX6地米10mg+N.S100ml ivdrip 苯海拉明20mg i.m托烷司琼5mg + N.S 20ml ivCF 400mg/m2+5%GS 250ml ivdrip 2h乐沙定85mg/m2+5%GS 500ml ivdrip 2h5Fu 400 mg/m2+ N.S 20ml CF一半时慢推5Fu 2400 mg/m2+ N.S 至230ml，持续泵人46h（5ml/h）5% GS 100ml 冲管23化疗前30min。主要化疗副反应胃肠道反应 恶心、纳差、呕吐：止吐药、静脉营养支持 腹泻：蒙脱石、暂停化疗 口腔溃疡：清洁口腔、补充Vit C、流食骨髓抑制 白细胞/粒细胞减少：GCSF 血小板减少：白介素-11、血小板生成素 贫血：少见手足综合征 Vit B6、西乐葆、保湿 24主要化疗副反应神经毒性 避免冷刺激、严重时调整药物剂量、化疗时间肝肾毒性心脏毒性过敏反应外周静脉炎 5Fu持续泵入者常见：中心静脉置管 25结肠癌辅助化疗的安全性问题结肠癌辅助化疗的安全性问题氟尿嘧啶各种给药方式（推注氟尿嘧啶各种给药方式（推注/持续输注持续输注/口服制剂）的口服制剂）的3/4度毒性比较度毒性比较毒毒 性性GERCORINT 0153SAFFAX-ACT推注推注输注输注推注推注输注输注推注推注PVI推注推注XELODA腹泻腹泻9%4%*19%7%15%5%*13%11%口腔炎口腔炎7%2%*18%8%18%4%*14%2%*恶心恶心/呕吐呕吐3%1%13%3%2%1.5%3%3%HFS0%0%0.4%4%3%7.1%*1%17%*粒细胞减少粒细胞减少16%7%*51%0.7%55%1%*26%2%*所有所有AEs26%11%*71%35%68%21%*NRNR*p0.001; NR:No report5-FU各种给药方式具有不同的毒副反应谱：各种给药方式具有不同的毒副反应谱：持续静脉输注较推注给药毒性明显减少，尤其是口腔炎、腹泻和骨髓毒性，持续静脉输注较推注给药毒性明显减少，尤其是口腔炎、腹泻和骨髓毒性，但会增加但会增加HFS；口服给药安全性与持续输注相当。口服给药安全性与持续输注相当。结肠癌辅助化疗的安全性问题结肠癌辅助化疗的安全性问题毒性毒性SAFFALV5FU2MOSAICNSABP C-07X-ACTXELOXAPVI 5-FUGERCORPETACC-3ACCORD LV5FU2FOLFOX5-FU/LVFLOX5-FU/LVXeloda5-FU/LVXELOX腹泻腹泻5 4 5.6 6.1 6.6 10.8 323813112019口腔炎口腔炎4 2 2.4 NR2.2 2.7 NRNR14293533711HFS7.1 0 NRNR2.4 2.0 NRNR11715粒细胞减少粒细胞减少1 7 6 4.1 4.7 40.6 2*4*262169神经毒性神经毒性0.3 0.4 NRNR0.2 12.4 0.58NRNR单药化疗单药化疗尽量避免毒性的叠加尽量避免毒性的叠加交叉比较交叉比较*未报道未报道 3 / 4 度度AEs%XELOX1(n=938) 中性粒中性粒减减少少恶心心口腔炎口腔炎腹腹泻泻发热性粒性粒细胞胞减减少少HFS呕呕吐吐感感觉神神经毒性毒性*1. Schmoll et al. JCO 20072. Andr et al. NEJM 20043. Kuebler et al. JCO 200701020304050FOLFOX42(n=1108)FLOX3(n=1200)结肠癌辅助化疗的安全性：结肠癌辅助化疗的安全性：3种含奥沙利铂方案的毒性比较种含奥沙利铂方案的毒性比较讲座提纲讲座提纲结直肠癌辅助化疗的历史简介结直肠癌辅助化疗的历史简介哪些患者群体需要辅助化疗？适应证哪些患者群体需要辅助化疗？适应证用什么做辅助化疗？药物和方案用什么做辅助化疗？药物和方案辅助化疗应该何时用？用多久？时机及疗程辅助化疗应该何时用？用多久？时机及疗程辅助化疗的其他问题辅助化疗的其他问题直肠癌的辅助化疗直肠癌的辅助化疗老年人的辅助化疗老年人的辅助化疗靶向药物在辅助化疗中的应用靶向药物在辅助化疗中的应用辅助化疗的时机及疗程辅助化疗的时机及疗程术后辅助化疗的时机：绝大多数的临床试验规定在术后6-7周内开始化疗不要超过8周瑞典临床试验提示8周才开始AT的期结肠癌生存与单纯观察组相似，预后不良1英国SAFFA(Short Adjuvant Fluorouracil and Folinic Acid Study)试验结果也类2辅助化疗的疗程：目前推荐的标准疗程是为期6个月的辅助化疗接受新辅助治疗者围手术期总疗程推荐为期6个月（如直肠癌术前新辅助CRT、可切除转移瘤新辅助化疗等）缩短疗程的AT可增加依从性，减少毒性，但对疗效的影响尚不清楚SAFFA：3个月的5-FU PVI疗效与6个月推注5-FU/LV相当4个月可能是底线：中大肿瘤医院资料3；1.Glimelius, et al. Eur J Cancer 2003, 1.2.Chau, et al. Ann Oncol 2005, 16.3.邱妙珍,徐瑞华等.癌症;2009;28(07)讲座提纲讲座提纲结直肠癌辅助化疗的历史简介结直肠癌辅助化疗的历史简介哪些患者群体需要辅助化疗？适应证哪些患者群体需要辅助化疗？适应证用什么做辅助化疗？药物和方案用什么做辅助化疗？药物和方案辅助化疗应该何时用？用多久？时机及疗程辅助化疗应该何时用？用多久？时机及疗程辅助化疗的其他问题辅助化疗的其他问题直肠癌的辅助化疗直肠癌的辅助化疗老年人的辅助化疗老年人的辅助化疗靶向药物在辅助化疗中的应用靶向药物在辅助化疗中的应用直肠癌辅助化疗问题直肠癌辅助化疗问题术前治疗优势耐受性好、毒性小显著增加局部进展期直肠癌的局控率，减少局部复发如考虑同期放化疗时，均应选择术前而不是术后术前同期放化疗的标准化疗仍然是氟尿嘧啶单药（5-FU或卡培他滨）含奥沙利铂的方案值得研究：改善OS？术后化疗：等同于结肠癌，接受术前治疗者可缩短疗程围手术期治疗总疗程为期6个月讲座提纲讲座提纲结直肠癌辅助化疗的历史简介结直肠癌辅助化疗的历史简介哪些患者群体需要辅助化疗？适应证哪些患者群体需要辅助化疗？适应证用什么做辅助化疗？药物和方案用什么做辅助化疗？药物和方案辅助化疗应该何时用？用多久？时机及疗程辅助化疗应该何时用？用多久？时机及疗程辅助化疗的其他问题辅助化疗的其他问题直肠癌的辅助化疗直肠癌的辅助化疗老年人的辅助化疗老年人的辅助化疗靶向药物在辅助化疗中的应用靶向药物在辅助化疗中的应用辅助化疗：老年人的疗效辅助化疗：老年人的疗效Sargent, NEJM 2001. N=3,351 (15%70岁)7个试验，5-FU+Lev/LV vs 单纯手术结果：年龄与疗效间无明显关系老年人的辅助化疗老年人的辅助化疗Sargent, etal. NEJM, 2001; 345: 1091-7老年人辅助化疗：小结老年人辅助化疗：小结在为老年患者选择辅助化疗方案时，年龄并非限制因素，年龄背后的一般体力状况和伴发病更值得关注，只有不明显增加毒性、不明显降低剂量强度的化疗才能让患者真正获益。不应该单纯因为年龄因素而在辅助化疗中排除使用奥沙利铂新型口服氟尿嘧啶制剂（如希罗达）可能因为较好的耐受性和安全性，从而更好的保证了疗效。讲座提纲讲座提纲结直肠癌辅助化疗的历史简介结直肠癌辅助化疗的历史简介哪些患者群体需要辅助化疗？适应证哪些患者群体需要辅助化疗？适应证用什么做辅助化疗？药物和方案用什么做辅助化疗？药物和方案辅助化疗应该何时用？用多久？时机及疗程辅助化疗应该何时用？用多久？时机及疗程辅助化疗的其他问题辅助化疗的其他问题直肠癌的辅助化疗直肠癌的辅助化疗老年人的辅助化疗老年人的辅助化疗靶向药物在辅助化疗中的应用靶向药物在辅助化疗中的应用RFOLFOX4XELOX +bevacizumabFOLFOX4 +bevacizumabRmFOLFOX6mFOLFOX6 +bevacizumabC-08AVANTPETACC-8RFOLFOX4FOLFOX4 +cetuximab靶向治疗：正在进行的辅助化疗临床试验靶向治疗：正在进行的辅助化疗临床试验 目前尚无证据支持在辅助化疗中使用靶向药物结肠癌辅助化疗临床决策一览结肠癌辅助化疗临床决策一览谢谢谢谢