2024/8/2012019版慢乙肝防治指南更新要点李月荣2019.10.17一、流行病学及自然史数据的更新新版指南中加入了新的流行病学资料，在预防上强调了低体重儿的免疫接种策略，更重要的变化是在自然史方面。在自然史中，对于免疫耐受期或者慢性HBV感染状态，将病毒的Cutoff值（诊断界值）提高到2108IU/mL，临床诊断的名字从原来的“携带者”更名为“携带状态”，无论是慢性HBV携带状态或者是非活动性HBsAg携带状态，都不叫携带者，因为状态是不稳定是随时可以变化的，更强调随访监测。二、慢乙肝患者治疗适应证扩大优先推荐的核苷（酸）类似物药物：恩替卡韦（ETV），富马酸替诺福韦酯（TDF）、丙酚替诺福韦（TAF）。拉米夫定和阿德福韦酯不推荐使用，替比夫定在母婴阻断及特殊情况下（如肾功能损害患者）推荐使用，但一般的初治患者不推荐使用。由于药物可及性已不是问题，因此新版指南放宽了抗病毒治疗适应证。目前世界卫生组织（WHO）提出，病毒性肝炎需要降低发病率和病死率，降低病死率就需要及早干预。新版指南放宽的适应证：对所有乙肝病毒DNA阳性、转氨酶升高的患者，排除其他原因导致的转氨酶升高，建议抗病毒治疗；肝组织活检有明确肝组织坏死纤维化的患者及30岁以上、有肝硬化肝癌家族史、乙肝病毒DNA阳性、转氨酶正常的人群建议抗病毒治疗；30岁以上，没有肝硬化肝癌家族史，转氨酶正常的人群，建议寻找证据治疗，所谓寻找证据治疗就是可进行无创肝纤维化检测评估或者肝组织学检测来决定是否治疗。三、乙肝肝硬化的抗病毒治疗新版指南对代偿性肝硬化，只要病毒阳性都建议治疗，推荐采用HBVDNA高敏检测试剂进行检测，只要病毒阳性无论转氨酶什么情况都建议治疗。对失代偿性肝硬化，只要表面抗原阳性的失代偿性肝硬化就建议治疗。对于肝衰竭患者，原来是急性、亚急性、慢加急性，新版指南增加了慢性肝衰竭，只要HBsAg是阳性就建议治疗。四、增加经治人群联合治疗数据在治疗策略方面，核苷（酸）类似物经治人群联合干扰素治疗进一步提高疗效，包括干扰素的治疗长期随访能够进一步降低肿瘤的风险，尽管没有最后推荐意见，但在新版指南中会把这些文献数据展示给大家。五、孕产妇的抗病毒治疗孕产妇抗病毒治疗适应证选择中，抗病毒治疗的Cutoff值，由原来2106IU/mL变成2105IU/mL。也就是说，孕产妇如果病毒载量在2105IU/mL，在24-28周建议抗病毒治疗预防乙肝母婴传播。建议使用的药物有：富马酸替诺福韦酯或者替比夫定，如果有必要也可以使用丙酚替诺福韦（TAF），TAF在说明书中明确是可以用于孕产妇做母婴阻断。在孕产妇管理中，使用富马酸替诺福韦酯时可以进行母乳喂养。旧版指南中，如果使用干扰素期间意外妊娠，建议终止妊娠，而新版指南没有这个建议。从目前的数据看，干扰素在用药期间的妊娠中的致畸作用没有太多阳性数据。因此，尽管使用干扰素要避孕，但意外妊娠时是否要终止妊娠需要征求患者及家属的意见，从医生的角度上看，不一定需要终止妊娠。这也是比较大的变化。新版指南更积极主动推荐强效低耐药药物的使用。目前对这三个药物都是一线推荐，强效低耐药是基本原则，但是这三个药物之间的细微差别从指南角度没有特别展开。首先强调抗病毒治疗是关键，病因治疗是最重要的。至于这些药物的细微差别，例如：丙酚替诺福韦的安全性会更好，富马酸替诺福韦酯相对于个别患者有肾毒性和低磷问题，强调进行监测和随访。对有肾损害人群，富马酸替诺福韦酯不作为首选，首选恩替卡韦或者丙酚替诺福韦，如果原来用的药物是拉米夫定、阿德福韦酯，即使病毒控制得很好也建议调整治疗。原来应用这些药物没有出现耐药还是建议换用低耐药药物治疗。六、特殊人群抗病毒治疗对于使用免疫抑制细胞毒药物人群，与旧版指南对比，只是增加了表面抗原阴性而核心抗体阳性的原来使用B细胞单克隆抗体患者，需要抗病毒治疗预防乙肝再激活。针对造血干细胞移植患者增加了积极治疗干预的策略，这是因为研究发现，造血干细胞移植患者长期使用免疫抑制剂，经过1年、2年甚至3年后，表面抗原阴性、核心抗体阳性的患者有部分出现乙肝再激活，甚至表现为重肝。七、肾损害患者的治疗八、药物选择策略九、免疫耐受期的治疗客观说对免疫耐受期患者仍然不建议治疗，放宽适应证指的是旧版指南转氨酶两倍以上需要治疗，新版指南是只要转氨酶不正常就需要治疗，而不是指免疫耐受期需要治疗，真正的免疫耐受期还是不适合治疗的。需要强调的是病毒载量2108IU/mL以上，转氨酶高，需要进行鉴别诊断，新版指南对此特别强调，需排除其他原因导致转氨酶升高。相反，如果患者“大三阳”且转氨酶正常，病毒载量2105IU/mL2107IU/mL，这不能诊断为免疫耐受期，依然是HBeAg阳性的慢乙肝，只是现在相对稳定，没有免疫激活，有可能做肝穿是有问题的。因此转氨酶正常、30岁以上患者建议肝穿或者无创肝纤维化指标来评估是否需要抗病毒治疗。