乳腺癌骨转移及双磷酸盐的应用概况 乳腺癌骨转移发生率为乳腺癌骨转移发生率为65%65%75%75%。乳腺癌远处。乳腺癌远处转移中，首发症状为骨转移者占转移中，首发症状为骨转移者占27%27%50%50%。骨痛、骨损伤、骨相关事件骨痛、骨损伤、骨相关事件( (SREsSREs) )及生活质量降及生活质量降低是乳腺癌骨转移的常见并发症。低是乳腺癌骨转移的常见并发症。骨相关事件骨相关事件( (SREsSREs) )包括：骨痛加剧或出现新的骨包括：骨痛加剧或出现新的骨痛、病理性骨折痛、病理性骨折( (椎体骨折、非椎体骨折椎体骨折、非椎体骨折) )、椎体、椎体压缩、变形，脊髓压迫，骨放疗压缩、变形，脊髓压迫，骨放疗( (因骨痛或防治病因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫理性骨折或脊髓压迫) )，骨转移病灶进展，骨转移病灶进展( (出现新出现新发、多发骨转移、原有骨转移灶扩大发、多发骨转移、原有骨转移灶扩大) )及高钙血症。及高钙血症。概况骨骼骨骼- -乳腺癌细胞的特殊环境乳腺癌细胞的特殊环境骨骼是乳腺癌、前列腺癌等多种肿瘤转移的好发部位。骨骼是乳腺癌、前列腺癌等多种肿瘤转移的好发部位。1 1：骨骺的血管结构有利于乳腺癌细胞在骨骼的某些特定：骨骺的血管结构有利于乳腺癌细胞在骨骼的某些特定部位落脚。骨骺位于长骨的两端，肋骨及椎骨，在骨小梁部位落脚。骨骺位于长骨的两端，肋骨及椎骨，在骨小梁之间分布有骨髓及丰富的血管。之间分布有骨髓及丰富的血管。2 2：骨髓和骨细胞分泌趋化因子能够使肿瘤细胞从血管中：骨髓和骨细胞分泌趋化因子能够使肿瘤细胞从血管中穿出，到达髓腔。穿出，到达髓腔。3 3：乳腺癌细胞一旦到达骨骺，它们能直接或间接地同骨：乳腺癌细胞一旦到达骨骺，它们能直接或间接地同骨细胞及骨髓中的其他细胞相互作用。肿瘤生长进展可能通细胞及骨髓中的其他细胞相互作用。肿瘤生长进展可能通过诱导凋亡的作用使具有功能的骨细胞不断丧失。过诱导凋亡的作用使具有功能的骨细胞不断丧失。 PMID:12741685PMID:12741685PubMedPubMed-indexedforMEDLINE-indexedforMEDLINE诊断重视病史采集有报道初诊误诊率高达40%。在临床疾病诊断过程中，要强调临床症状体征的观察。如对恶性肿瘤患者建立定期随访监查档案，特别是对亲骨转移的恶性肿瘤，系统采集病史，注意病情发展过程中的微细变化，对发现转移有很大帮助。诊断方法骨放射性核素扫描骨放射性核素扫描(ECT)(ECT)是骨转移初筛手段。是骨转移初筛手段。优点优点: :灵敏度高、早期发现、全身成像不易漏诊。灵敏度高、早期发现、全身成像不易漏诊。骨转移癌早期骨破坏仅达骨转移癌早期骨破坏仅达5%5%时，骨显像即可表现出异常，时，骨显像即可表现出异常，此时此时X X片多正常，只有骨质破坏到片多正常，只有骨质破坏到30%50%30%50%且病灶且病灶22cmcm时才可达到时才可达到X X片异常的程度。片异常的程度。骨显像较骨显像较X X线早线早3636个月、甚至个月、甚至1818个月发现病灶，对骨转个月发现病灶，对骨转移瘤的检出率达移瘤的检出率达94%94%，X X线仅为线仅为60%60%；骨扫描确定的转移瘤中约骨扫描确定的转移瘤中约30%30%经经X X线检查为阴性，而经线检查为阴性，而经X X线线检查发现的转移灶中仅检查发现的转移灶中仅2%8%2%8%核素扫描为阴性。核素扫描为阴性。骨显像可通过一次全身成像，发现不同部位的多个病灶，骨显像可通过一次全身成像，发现不同部位的多个病灶，更准确地反映骨转移灶的真实数目。更准确地反映骨转移灶的真实数目。诊断方法缺点：特异性低、不易区分成骨性还是溶骨性病缺点：特异性低、不易区分成骨性还是溶骨性病变、也不能显示骨破坏程度的缺点。变、也不能显示骨破坏程度的缺点。骨关节病、伴发于老年性骨质疏松的椎体骨折、骨关节病、伴发于老年性骨质疏松的椎体骨折、内生软骨瘤和疲劳骨折内生软骨瘤和疲劳骨折ECTECT推荐用于乳腺癌出现骨疼痛、骨折、碱性磷推荐用于乳腺癌出现骨疼痛、骨折、碱性磷酸酶升高、或高钙血症等可疑骨转移的常规初筛酸酶升高、或高钙血症等可疑骨转移的常规初筛诊断检查；乳腺癌分期诊断检查；乳腺癌分期T3N1M0T3N1M0患者的进一步常患者的进一步常规分期检查。规分期检查。ECTECT选择性用于乳腺癌患者的常规选择性用于乳腺癌患者的常规分期检查。分期检查。诊断方法X X线平片线平片对骨转移瘤的检出远不及核素扫描敏感，但可对不少骨病对骨转移瘤的检出远不及核素扫描敏感，但可对不少骨病如骨关节病等作出诊断，比如骨关节病等作出诊断，比MRIMRI更具特异性，且经济方便，更具特异性，且经济方便，便于排除并存的骨内良性病变，为核素扫描发现的单发病便于排除并存的骨内良性病变，为核素扫描发现的单发病变作出定性诊断，可弥补变作出定性诊断，可弥补ECTECT诊断特异性低的缺点。诊断特异性低的缺点。乳腺癌骨转移中成骨型和混合型病变各占乳腺癌骨转移中成骨型和混合型病变各占10%10%，是女性中，是女性中最多见的成骨性转移瘤。如核素扫描发现单发病灶后，又最多见的成骨性转移瘤。如核素扫描发现单发病灶后，又经经X X线平片证实为骨硬化性病变，转移瘤的诊断可成立。线平片证实为骨硬化性病变，转移瘤的诊断可成立。乳腺癌病人胸骨孤立性病灶多为骨转移，可能性为乳腺癌病人胸骨孤立性病灶多为骨转移，可能性为76%76%，远高于骨其他部位的病变，如有局部症状可经远高于骨其他部位的病变，如有局部症状可经X X线和线和CTCT查查出，因此未必需要核素扫描。出，因此未必需要核素扫描。诊断方法CT主要用于对骨破坏的显示。CT密度分辨率较X线高，其横断面清晰，能克服平面组织的遮挡，较清楚地显示骨质破坏的范围、破坏区有无软组织样肿瘤组织的形成和肿瘤对周围组织的侵犯程度，特别是对脊柱、骨盆和颅底病变。诊断方法MRIMRI的特点：的特点：三维成像，定位准确；三维成像，定位准确；检查范围比较广，对早期发现和准确诊断四肢、检查范围比较广，对早期发现和准确诊断四肢、骨盆、脊柱转移瘤有独到的优势，且能显示出纵骨盆、脊柱转移瘤有独到的优势，且能显示出纵轴上的侵犯范围、髓腔内原发灶和转移灶，显示轴上的侵犯范围、髓腔内原发灶和转移灶，显示跳跃性转移灶；跳跃性转移灶；直接显示受累血管情况，不需注射造影剂；直接显示受累血管情况，不需注射造影剂；正常组织与转移瘤组织显示的对比度好；正常组织与转移瘤组织显示的对比度好；骨髓破坏显示比较清楚；骨髓破坏显示比较清楚；无放射性损伤。无放射性损伤。诊断方法多数骨转移瘤多数骨转移瘤T1T1加权像为低或等信号，加权像为低或等信号，T2T2加权像加权像为高信号，由于骨转移瘤的表现型不同，为高信号，由于骨转移瘤的表现型不同，MRIMRI的的信号特点亦有相应变化。信号特点亦有相应变化。MRIMRI直接使肿瘤和骨髓直接使肿瘤和骨髓成像，成像，ECTECT依赖病变的成骨活性增高而吸收更多依赖病变的成骨活性增高而吸收更多的标记物来间接成像，的标记物来间接成像，MRIMRI不致使成骨活性不高不致使成骨活性不高的病变的病变( (核素扫描为假阴性结果核素扫描为假阴性结果) )漏诊。（漏诊。（ECTECT描描对弥漫性和局灶性骨髓肿瘤，以及高度溶骨性破对弥漫性和局灶性骨髓肿瘤，以及高度溶骨性破坏的转移瘤可出现假阴性结果，包括乳腺癌转移坏的转移瘤可出现假阴性结果，包括乳腺癌转移造成的弥漫性溶骨性破坏。因此，对造成的弥漫性溶骨性破坏。因此，对ECTECT阴性且阴性且有局部骨肌症状乳腺癌病人应行有局部骨肌症状乳腺癌病人应行MRIMRI检查。检查。 ）此外，此外，MRIMRI对脊柱骨髓瘤、转移瘤和老年性骨疏对脊柱骨髓瘤、转移瘤和老年性骨疏松的鉴别优于松的鉴别优于X X线、线、CTCT和骨核素扫描，特别是对和骨核素扫描，特别是对老年性骨疏松引起的椎体骨折老年性骨疏松引起的椎体骨折( (又称脊柱良性骨折又称脊柱良性骨折) )和转移瘤的鉴别更具优势。和转移瘤的鉴别更具优势。诊断方法PET-CT(正电子发射计算机断层显像)可以直接反应肿瘤细胞对葡萄糖的摄入，临床研究提示FDG-PET具有与骨扫描相似的敏感性，特异性更高，对乳腺癌骨转移治疗后疗效评价优于骨扫描，但是专家组认为目前PET-CT在骨转移诊断的价值有待进一步研究，临床并不作为常规推荐。诊断方法骨转移的临床诊断：ECT可以作为初筛检查，X线、CT、MRI可以明确有无骨质破坏，PET-CT的价值有待进一步研究，临床上各种诊断方法应该合理应用，必要时需要通过骨活检取得病理诊断。对于确诊骨转移的乳腺癌患者，应进一步行血常规、肌酐、血钙等肝肾功能及血生化指标检查；胸、腹、骨盆影像学检查。临床表现 乳腺癌骨转移以溶骨性病变为主，有些患者在溶乳腺癌骨转移以溶骨性病变为主，有些患者在溶骨病变治疗后的修复可以在影像学表现为过度钙骨病变治疗后的修复可以在影像学表现为过度钙化而被诊断为成骨性改变，对这部分患者应追溯化而被诊断为成骨性改变，对这部分患者应追溯其首诊时的其首诊时的X X片是否有溶骨性改变。片是否有溶骨性改变。 乳癌骨转移的特点：伴有疼痛的骨转移严重影响乳癌骨转移的特点：伴有疼痛的骨转移严重影响患者生活质量，但骨转移本身一般不直接构成生患者生活质量，但骨转移本身一般不直接构成生命威胁；有效的治疗手段多，不合并内脏转移的命威胁；有效的治疗手段多，不合并内脏转移的患者生存期相对较长。患者生存期相对较长。治疗乳腺癌骨转移综合治疗的主要目标：缓解疼痛，恢复功能，改善生活质量；预防和治疗骨相关事件；控制肿瘤进展，延长生存期。治疗乳腺癌骨转移的治疗手段：1、化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗；2、双膦酸盐治疗；3、手术治疗；4、放射治疗；5、镇痛和其他支持治疗。根据患者具体病情制定个体化综合治疗方案治疗原则全身治疗为主，其中化疗、内分泌治疗、分子靶全身治疗为主，其中化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗作为复发转移乳癌的基本药物治疗；双膦向治疗作为复发转移乳癌的基本药物治疗；双膦酸盐类可以预防和治疗骨相关事件；合理的局部酸盐类可以预防和治疗骨相关事件；合理的局部治疗可以更好地控制骨转移症状，其中手术是治治疗可以更好地控制骨转移症状，其中手术是治疗单发骨转移病灶的积极手段，放射治疗是有效疗单发骨转移病灶的积极手段，放射治疗是有效的局部治疗手段。的局部治疗手段。 复发转移乳腺癌选择治疗复发转移乳腺癌选择治疗, ,要考虑患者肿瘤组织要考虑患者肿瘤组织的激素受体状况的激素受体状况(ER/(ER/PgRPgR) )、Her-2Her-2状况、年龄、月状况、年龄、月经状态以及疾病进展情况。原则上疾病进展缓慢经状态以及疾病进展情况。原则上疾病进展缓慢的激素反应型乳腺癌患者可以首选内分泌治疗，的激素反应型乳腺癌患者可以首选内分泌治疗，疾病进展迅速的复发转移病人应首选化疗，而疾病进展迅速的复发转移病人应首选化疗，而Her-2Her-2过表达的患者可以考虑单用或联合使用曲妥过表达的患者可以考虑单用或联合使用曲妥株单抗治疗。株单抗治疗。治疗原则进展缓慢的复发转移乳腺癌特点：进展缓慢的复发转移乳腺癌特点：1 1、原发和、原发和/ /或或复发转移灶肿瘤组织复发转移灶肿瘤组织ERER阳性和阳性和/ /或或PRPR阳性；阳性； 2 2、术后无病生存期较长术后无病生存期较长 ( (如术后如术后2 2年以后出现复发转年以后出现复发转移移) )； 3 3、仅有软组织和骨转移、仅有软组织和骨转移, ,或无明显症状的或无明显症状的内脏转移内脏转移( (非弥散性的肺转移和肝转移、肿瘤负荷非弥散性的肺转移和肝转移、肿瘤负荷小、不危及生命的其他内脏转移小、不危及生命的其他内脏转移) )。 激素反应型乳腺癌：基于患者可能从内分泌治疗激素反应型乳腺癌：基于患者可能从内分泌治疗中获益的角度来界定哪些患者适合内分泌治疗，中获益的角度来界定哪些患者适合内分泌治疗，一般认为满足下列条件中一条或数条的患者有可一般认为满足下列条件中一条或数条的患者有可能从内分泌治疗中获益：能从内分泌治疗中获益：11原发灶和原发灶和/ /或复发转移或复发转移灶灶ERER和和/ /或或 PRPR阳性阳性;2;2老年患者老年患者;3;3术后无病间期术后无病间期较长较长;4;4既往内分泌治疗曾获益。既往内分泌治疗曾获益。治疗原则 乳癌骨转移本身一般不直接构成生命威胁，且不乳癌骨转移本身一般不直接构成生命威胁，且不合并内脏转移的患者生存期相对较长，所以尽量合并内脏转移的患者生存期相对较长，所以尽量避免高强度的化疗；晚期乳癌患者治疗后疾病长避免高强度的化疗；晚期乳癌患者治疗后疾病长期保持稳定应视为临床获益，持续稳定期保持稳定应视为临床获益，持续稳定6 6月以上的月以上的病人生存期与病人生存期与CR+PRCR+PR相同；内分泌治疗更适合长相同；内分泌治疗更适合长期用药，可以尽量延长治疗用药时间，延长疾病期用药，可以尽量延长治疗用药时间，延长疾病控制时间。控制时间。 乳腺癌骨转移患者，如果乳腺癌骨转移患者，如果ERER和和PRPR阴性、术后无病阴性、术后无病间隔期短、疾病进展迅速、合并内脏转移、对内间隔期短、疾病进展迅速、合并内脏转移、对内分泌治疗无反应者应考虑化疗。分泌治疗无反应者应考虑化疗。 止痛药止痛药 抗癌治疗抗癌治疗 手术手术放疗放疗化疗化疗内分泌治疗内分泌治疗 细胞毒化疗细胞毒化疗 内分泌治疗、分子靶向治疗内分泌治疗、分子靶向治疗 放疗放疗双膦酸盐双膦酸盐死亡死亡确诊为乳腺癌确诊为乳腺癌 骨转移骨转移出现骨痛出现骨痛姑息治疗姑息治疗化疗化疗放疗放疗内分泌治疗内分泌治疗分子靶向治疗分子靶向治疗 骨痛缓解骨痛缓解再次骨痛再次骨痛骨痛缓解骨痛缓解 放疗放疗双膦酸盐双膦酸盐骨转移治疗方法选择现状止痛药止痛药-长期用药长期用药 抗癌治疗抗癌治疗 手术手术放疗放疗化疗化疗内分泌治疗内分泌治疗 细胞毒化疗细胞毒化疗 放疗放疗/手术手术死亡死亡确诊为乳腺癌确诊为乳腺癌 骨转移骨转移出现骨痛出现骨痛姑息治疗姑息治疗化疗化疗放疗放疗内分泌治疗内分泌治疗分子靶向治疗分子靶向治疗 骨痛缓解骨痛缓解再次骨痛再次骨痛骨痛缓解骨痛缓解 放疗放疗/手术手术双膦酸盐双膦酸盐-长期用药长期用药早期治疗早期治疗巩固治疗巩固治疗内分泌治疗、分子靶向治疗内分泌治疗、分子靶向治疗骨转移治疗方法理想选择双磷酸盐双膦酸盐是焦膦酸盐分子的稳定类似物双膦酸盐是焦膦酸盐分子的稳定类似物作用机理：作用机理：抑制破骨细胞成熟抑制破骨细胞成熟抑制破骨细胞成熟抑制破骨细胞成熟抑制成熟破骨细胞的功能抑制成熟破骨细胞的功能抑制成熟破骨细胞的功能抑制成熟破骨细胞的功能抑制破骨细胞在骨质吸收部位的聚集抑制破骨细胞在骨质吸收部位的聚集抑制破骨细胞在骨质吸收部位的聚集抑制破骨细胞在骨质吸收部位的聚集抑制肿瘤细胞扩散、浸润和粘附于骨基质抑制肿瘤细胞扩散、浸润和粘附于骨基质抑制肿瘤细胞扩散、浸润和粘附于骨基质抑制肿瘤细胞扩散、浸润和粘附于骨基质唑来膦酸能够在几个关键步骤抑制这一过程唑来膦酸能够在几个关键步骤抑制这一过程Adapted from Mundy GR, et al. Nature Reviews Cancer. 2002;2:584-593.浸润浸润血管生成血管生成原发性肿瘤原发性肿瘤转移转移黏附黏附 & 渗出渗出在远端毛细血在远端毛细血管中被捕获管中被捕获微转移微转移抑制抑制血管生成血管生成 降低与降低与骨的黏附骨的黏附 与抗肿瘤药物与抗肿瘤药物协同作用协同作用 诱导肿瘤诱导肿瘤细胞凋亡细胞凋亡 刺激刺激免疫监视免疫监视 降低降低基质浸润基质浸润 直接抗肿瘤作用直接抗肿瘤作用间接抗肿瘤作用间接抗肿瘤作用双磷酸盐第一代双膦酸盐以氯屈膦酸盐为代表，这些药物第一代双膦酸盐以氯屈膦酸盐为代表，这些药物在在3030年前进入临床使用。年前进入临床使用。第二代是含氮的双膦酸盐，包括帕米膦酸二钠、第二代是含氮的双膦酸盐，包括帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠，抑制骨吸收的作用强于第一代药物。阿仑膦酸钠，抑制骨吸收的作用强于第一代药物。 第三代为具有杂环结构的含氮双膦酸盐唑来膦酸，第三代为具有杂环结构的含氮双膦酸盐唑来膦酸，和不含环状结构含氮的伊班膦酸，在作用强度和和不含环状结构含氮的伊班膦酸，在作用强度和疗效方面比第二代有了进一步提高。疗效方面比第二代有了进一步提高。体内相对抑制强度， 高钙血症小鼠100101102103104105106100101102103唑来膦酸唑来膦酸利塞膦酸盐伊班膦酸盐阿仑膦酸盐奥帕膦酸盐帕米膦酸盐Neridronate氯屈膦酸盐羟乙双膦酸盐体外相对抑制强度，骨培养R = 0.97Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.双膦酸盐的体外和体内作用强度的相关性双磷酸盐 适应症适应症 高钙血症；骨痛；治疗和预防骨相关事件高钙血症；骨痛；治疗和预防骨相关事件( (SREsSREs) )。目前乳腺癌骨转移中使用双膦酸盐的主要目的是目前乳腺癌骨转移中使用双膦酸盐的主要目的是降低降低SREsSREs的发生率。的发生率。英国临床规范化医疗研究所（NICE）建议:乳腺癌骨转移，预期生存期3个月，血清肌酐30ml/min)30ml/min)的患者中无需调整剂量；严的患者中无需调整剂量；严的患者中无需调整剂量；严的患者中无需调整剂量；严重肾功能不全重肾功能不全重肾功能不全重肾功能不全( (肌酐清除率肌酐清除率肌酐清除率肌酐清除率30ml/min)30ml/min)患者，应进行剂量调整减量或延长患者，应进行剂量调整减量或延长患者，应进行剂量调整减量或延长患者，应进行剂量调整减量或延长输注时间。输注时间。输注时间。输注时间。 77文献报道少数患者在长期使用双膦酸盐后有发生下颌骨坏死的风险文献报道少数患者在长期使用双膦酸盐后有发生下颌骨坏死的风险文献报道少数患者在长期使用双膦酸盐后有发生下颌骨坏死的风险文献报道少数患者在长期使用双膦酸盐后有发生下颌骨坏死的风险, ,所以使所以使所以使所以使用双膦酸盐前应注意进行口腔检查，注意每日口腔清洁，服药期间尽量避免用双膦酸盐前应注意进行口腔检查，注意每日口腔清洁，服药期间尽量避免用双膦酸盐前应注意进行口腔检查，注意每日口腔清洁，服药期间尽量避免用双膦酸盐前应注意进行口腔检查，注意每日口腔清洁，服药期间尽量避免包括拔牙等口腔手术。包括拔牙等口腔手术。包括拔牙等口腔手术。包括拔牙等口腔手术。双磷酸盐用药时间及停药指征：用药时间及停药指征：11用药时间：研究证明，双膦酸盐用于乳腺癌，用药时间：研究证明，双膦酸盐用于乳腺癌，出现骨相关事件的中位时间为出现骨相关事件的中位时间为6 61818个月，所以用个月，所以用药时间至少药时间至少6 6个月。个月。22停药指征：停药指征：使用中监测到不良反应，且明确与双膦酸盐相使用中监测到不良反应，且明确与双膦酸盐相关；关；治疗过程中出现肿瘤恶化，出现其他脏器转移治疗过程中出现肿瘤恶化，出现其他脏器转移并危及生命；并危及生命；临床医生认为需要时；临床医生认为需要时；但经过其他治疗骨痛缓解后不是停药指征。但经过其他治疗骨痛缓解后不是停药指征。双磷酸盐专家共识（专家共识（20072007）：）：1)1)双膦酸盐预防骨转移的作用双膦酸盐预防骨转移的作用相关实验研究提示，双膦酸盐可能有预防骨转移的作用，相关实验研究提示，双膦酸盐可能有预防骨转移的作用，并可能有潜在的预防内脏转移的作用，但双膦酸盐预防骨并可能有潜在的预防内脏转移的作用，但双膦酸盐预防骨转移的临床研究仍在进行中。对于没有骨转移影像学证据转移的临床研究仍在进行中。对于没有骨转移影像学证据的患者，以及出现骨外转移但没有骨转移证据的患者，目的患者，以及出现骨外转移但没有骨转移证据的患者，目前均不推荐使用双膦酸盐。前均不推荐使用双膦酸盐。 2)2)双膦酸盐作为乳腺癌术后辅助治疗用药双膦酸盐作为乳腺癌术后辅助治疗用药 体外研究显示，双膦酸盐药物有抗肿瘤作用，但临床研体外研究显示，双膦酸盐药物有抗肿瘤作用，但临床研究还在进行中。尽管有小样本研究证明，乳癌术后标准放究还在进行中。尽管有小样本研究证明，乳癌术后标准放疗、化疗、内分泌治疗后，后续加用双膦酸盐治疗可降低疗、化疗、内分泌治疗后，后续加用双膦酸盐治疗可降低骨转移甚至内脏转移的风险，但是大规模研究尚未完成，骨转移甚至内脏转移的风险，但是大规模研究尚未完成，因此目前不推荐双膦酸盐作为乳腺癌术后辅助治疗用药。因此目前不推荐双膦酸盐作为乳腺癌术后辅助治疗用药。双磷酸盐ReductioninbonerelapseandimprovedsurvivalReductioninbonerelapseandimprovedsurvivalwithoralwithoralclodronateclodronateforadjuvanttreatmentofforadjuvanttreatmentofoperablebreastcanceroperablebreastcancer（一多中心随机、双盲、对照（一多中心随机、双盲、对照（一多中心随机、双盲、对照（一多中心随机、双盲、对照临床试验）可手术乳腺癌口服固令辅助治疗能减少骨转移临床试验）可手术乳腺癌口服固令辅助治疗能减少骨转移临床试验）可手术乳腺癌口服固令辅助治疗能减少骨转移临床试验）可手术乳腺癌口服固令辅助治疗能减少骨转移并改善生存率并改善生存率并改善生存率并改善生存率10691069名名名名I-IIII-III期乳腺癌患者常规初治后随机分入两组期乳腺癌患者常规初治后随机分入两组期乳腺癌患者常规初治后随机分入两组期乳腺癌患者常规初治后随机分入两组, ,分分分分别口服固令别口服固令别口服固令别口服固令1600mg/d1600mg/d或安慰剂共两年，中位随访时间：或安慰剂共两年，中位随访时间：或安慰剂共两年，中位随访时间：或安慰剂共两年，中位随访时间：5.65.6年。年。年。年。结果：口服固令可降低乳癌术后骨转移的发生，对结果：口服固令可降低乳癌术后骨转移的发生，对结果：口服固令可降低乳癌术后骨转移的发生，对结果：口服固令可降低乳癌术后骨转移的发生，对II/IIIII/III期患者这一效果尤其显著，骨转移风险降低期患者这一效果尤其显著，骨转移风险降低期患者这一效果尤其显著，骨转移风险降低期患者这一效果尤其显著，骨转移风险降低41%41%。 结论：结论：结论：结论：oraloralclodronateclodronatewillsignificantlyimprovewillsignificantlyimprovethe5yearbonerelapsefreesurvivalwhenusedthe5yearbonerelapsefreesurvivalwhenusedasasupplementaryadjuvanttreatmentforasasupplementaryadjuvanttreatmentforpatientsreceivingstandardtreatmentforprimarypatientsreceivingstandardtreatmentforprimaryoperablebreastcancer.operablebreastcancer.BreastCancerResearch2006,8BreastCancerResearch2006,8（ 33）：）：406406 双磷酸盐专家共识（专家共识（20072007） 3)3)乳腺癌患者抗肿瘤治疗引起的骨丢失乳腺癌患者抗肿瘤治疗引起的骨丢失 抗肿瘤治疗引起的骨丢失抗肿瘤治疗引起的骨丢失 (CTIBL,CancerTreatment(CTIBL,CancerTreatmentinducedBoneinducedBoneLoss),Loss),可以发生在老年患者、化疗后、激素治疗尤其是卵巢功能抑制可以发生在老年患者、化疗后、激素治疗尤其是卵巢功能抑制和芳香化酶抑制剂治疗后，和芳香化酶抑制剂治疗后， ASCOASCO骨健康指南，应该检测骨密度骨健康指南，应该检测骨密度(BMD)(BMD)，并根据结果考虑是否使用双膦酸盐药物。，并根据结果考虑是否使用双膦酸盐药物。 ASCOASCO指南建议所有年龄超过指南建议所有年龄超过6565岁；或年龄在岁；或年龄在60-6460-64岁的患者，但有以岁的患者，但有以下危险因素之一：骨质疏松家族史、体重下危险因素之一：骨质疏松家族史、体重70Kg70Kg、曾发生过非创伤性、曾发生过非创伤性骨折或其他危险因素的患者常规检查骨折或其他危险因素的患者常规检查BMDBMD。 同时建议绝经后妇女无同时建议绝经后妇女无论年龄，只要正在接受论年龄，只要正在接受AIAI治疗，绝经前妇女，正在接受可能导致早绝治疗，绝经前妇女，正在接受可能导致早绝经的治疗经的治疗( (化疗，卵巢去势化疗，卵巢去势) )的患者都应该常规检查的患者都应该常规检查BMDBMD。BMDBMD评分评分(T-Score)(T-Score)低于低于-2.5-2.5开始使用双膦酸盐，开始使用双膦酸盐，BMDBMD评分评分(T-Score)(T-Score)在在-2.5-2.5到到- -1.01.0之间患者考虑使用双膦酸盐，而之间患者考虑使用双膦酸盐，而BMDBMD评分评分(T-Score)(T-Score)高于高于-1.0-1.0的患的患者则不建议使用双膦酸盐。双膦酸盐治疗骨质疏松的用法和治疗骨转者则不建议使用双膦酸盐。双膦酸盐治疗骨质疏松的用法和治疗骨转移的用法不同，可每移的用法不同，可每3-63-6个月使用一次，并且要根据治疗后个月使用一次，并且要根据治疗后BMDBMD评分评分的改变调整用药。而乳腺癌患者由于其年龄和治疗，均有可能存在骨的改变调整用药。而乳腺癌患者由于其年龄和治疗，均有可能存在骨质疏松，医生应该常规对这些女性的骨骼健康进行评估，目前不推荐质疏松，医生应该常规对这些女性的骨骼健康进行评估，目前不推荐使用双膦酸盐用于骨质疏松的预防。使用双膦酸盐用于骨质疏松的预防。双磷酸盐4)4)发生骨相关事件后是否换药预防再次骨相关事发生骨相关事件后是否换药预防再次骨相关事件的问题件的问题 发生某些特殊骨相关事件发生某些特殊骨相关事件( (高钙、骨手术、放疗高钙、骨手术、放疗) )后，在临床研究中会作为观察终点停止使用双膦后，在临床研究中会作为观察终点停止使用双膦酸盐，但临床实践中不应该停用，而应该继续用酸盐，但临床实践中不应该停用，而应该继续用药，但某一类双膦酸盐使用过程发生首次骨转移药，但某一类双膦酸盐使用过程发生首次骨转移加重的加重的SRESRE后，可以考虑换用另一类双膦酸盐，后，可以考虑换用另一类双膦酸盐，也有专家认为换药是否获益有待更多的临床研究也有专家认为换药是否获益有待更多的临床研究数据支持。数据支持。2008ASCOAplenarystudyfoundthatgivingAplenarystudyfoundthatgivingzoledroniczoledronicacidacid( (ZometaZometa),adrugusedtotreatbonemetastasesand),adrugusedtotreatbonemetastasesandrecentlyapprovedtotreatosteoporosis,torecentlyapprovedtotreatosteoporosis,topremenopausalpremenopausalwomenundergoingovariansuppressionwomenundergoingovariansuppressionandhormonetherapysignificantlyreducestheriskofandhormonetherapysignificantlyreducestheriskofrecurrenceinearly-stagebreastcancer.recurrenceinearly-stagebreastcancer.一项全体大会宣读的研究发现：除了具有治疗骨转移及近一项全体大会宣读的研究发现：除了具有治疗骨转移及近来被证实的抗骨质疏松作用外，双磷酸盐（择泰）能够显来被证实的抗骨质疏松作用外，双磷酸盐（择泰）能够显著减少绝经前接受内分泌治疗和卵巢功能抑制治疗的早期著减少绝经前接受内分泌治疗和卵巢功能抑制治疗的早期乳腺癌患者的复发风险。乳腺癌患者的复发风险。ABCSG-12试验研究奥地利乳腺癌与结直肠癌研究组奥地利乳腺癌与结直肠癌研究组(ABCSG)(ABCSG)首次公首次公布了布了ABCSG-12ABCSG-12研究结果研究结果: :对于激素敏感的绝经前对于激素敏感的绝经前 、 期乳腺癌患者期乳腺癌患者, ,术后在卵巢抑制联合内分泌治疗术后在卵巢抑制联合内分泌治疗的基础上加用唑来膦酸的基础上加用唑来膦酸(ZOL),(ZOL),有利于改善其生存有利于改善其生存转归。转归。该研究将该研究将18011801例患者随机分成例患者随机分成4 4组组, ,在戈舍瑞林在戈舍瑞林(3.6mgq28d)(3.6mgq28d)治疗之外治疗之外, ,分别给予他莫昔芬分别给予他莫昔芬(TAM,20mg/d)ZOL(4mgq6mo)(TAM,20mg/d)ZOL(4mgq6mo)或阿那曲唑或阿那曲唑(ANA,1mg/d)ZOL(4mgq6mo)(ANA,1mg/d)ZOL(4mgq6mo)辅助治疗辅助治疗3 3年年ABCSG-12ABCSG-12试验设计试验设计收集收集 1999 1999年年-2006-2006年年共共1803 1803 名绝经前乳腺癌患者名绝经前乳腺癌患者雌激素受体和雌激素受体和/ /或孕激素受体阳性或孕激素受体阳性I&III&II期期, , 1010处淋巴结转移处淋巴结转移除新辅助化疗外未接受其他化疗除新辅助化疗外未接受其他化疗治疗时程治疗时程: 3 : 3 年年34随机分成随机分成4组1 : 1 : 1: 1手术手术(+放放疗疗)三苯氧胺组三苯氧胺组 20 mg/天天 戈舍瑞林戈舍瑞林3.6 mg每每28天天阿那曲唑阿那曲唑 1 mg/天天 阿那曲唑阿那曲唑 1 mg/天天+ 唑来膦酸唑来膦酸 4 mg 6个月一次个月一次三苯氧胺三苯氧胺 20 mg/天天+ 唑来膦酸唑来膦酸 4 mg 6个月一次个月一次研究终点研究终点( (三苯氧胺三苯氧胺 vsvs 阿那曲唑阿那曲唑; ;唑来膦酸唑来膦酸 vsvs 不使用唑来膦酸不使用唑来膦酸) )主要终点主要终点 无病生存率无病生存率 (DFS)(DFS) DFSDFS事件事件: :局部复发局部复发, ,对侧乳腺癌对侧乳腺癌, ,远处转移远处转移, ,继发性癌继发性癌, ,死亡死亡次要终点次要终点 无复发生存率无复发生存率(RFS):(RFS):局部复发局部复发, ,对侧乳腺癌对侧乳腺癌, ,远处转移远处转移, ,继发性癌继发性癌 总体生存率总体生存率 安全性安全性探索性终点探索性终点 无骨转移生存率无骨转移生存率试验情况试验情况19991999年至年至20062006年间共征募了年间共征募了1,8031,803位患者位患者平均随访时间平均随访时间:60:60个月个月20082008年年3 3月月:137:137例主要无病存活事件例主要无病存活事件,42,42例死例死亡亡 3030个局部复发病例个局部复发病例 7070个远处复发病例个远处复发病例包括包括4040例骨转移事件例骨转移事件 1616例对侧乳腺癌例对侧乳腺癌 1919例新生非乳腺原发肿瘤例新生非乳腺原发肿瘤总计总计:5:5年无病生存率年无病生存率94%;94%;55年总生存率年总生存率98.2%98.2%36n,(%)n,(%)TAMTAM(n=452)(n=452)TAM+TAM+ZOLZOL(n=(n=449)449)ANAANA(n=450)(n=450)ANA+ANA+ZOLZOL(n=449)(n=449)平均年龄平均年龄平均年龄平均年龄, ,年年年年 45.545.545.345.345.045.044.544.5T1T1338(75.1)338(75.1)335335(74.6(74.6) )348(77.0)348(77.0)339339(75.5)(75.5)T2T299(22.0)99(22.0)9898(21.8(21.8) )93(20.6)93(20.6)97(21.6)97(21.6)有淋巴结转移有淋巴结转移有淋巴结转移有淋巴结转移301(66.9)301(66.9)295295(65.7(65.7) )303(67.0)303(67.0)302302(67.3)(67.3)无无无无淋巴结转移淋巴结转移淋巴结转移淋巴结转移136(30.2)136(30.2)138138(30.7(30.7) )139(30.8)139(30.8)135135(30.1)(30.1)ERER+/2+2+216(48)216(48)212212(47.3(47.3) )218(48.3)218(48.3)213213(47.4)(47.4)ERER3+3+205(45.6)205(45.6)202202(45.0(45.0) )208(46.0)208(46.0)207207(46.1)(46.1)PgRPgR+/2+2+211(46.9)211(46.9)200200(44.6(44.6) )206(45.6)206(45.6)182182(40.6)(40.6)PgRPgR3+3+186(41.3)186(41.3)201201(44.8(44.8) )201(44.5)201(44.5)219219(48.8)(48.8)IIIIII级级级级93(20.7)93(20.7)8989(19.0(19.0) )97(21.5)97(21.5)98(21.0)98(21.0)新辅助化疗新辅助化疗新辅助化疗新辅助化疗24(5.3)24(5.3)23(5.1)23(5.1)24(5.3)24(5.3)26(5.8)26(5.8)与单独使用内分泌疗法相比，与单独使用内分泌疗法相比，唑来膦酸显著提高无病生存率唑来膦酸显著提高无病生存率1009080706050403020100012243648607284随机分组后时间随机分组后时间, 月月无病生存率无病生存率, %发生数发生数 风险比风险比 (95% CI)/#存在风险数存在风险数vs 不使用不使用ZOLP 值值ZOL54/ 8990.643 (0.46, 0.91).011No ZOL83/ 904平均随访时间平均随访时间 = 60月月.DFS = 无病生存率无病生存率; CI = 置信区间置信区间; ZOL = 唑来膦酸唑来膦酸. Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4.与单独使用内分泌疗法相比，与单独使用内分泌疗法相比， 唑来膦酸显著提高无复发生存率唑来膦酸显著提高无复发生存率1009080706050403020100012243648607284随机分组后时间随机分组后时间, 月月无复发生存率无复发生存率, %发生数发生数 风险比风险比(95% CI)/#存在危险数存在危险数vs 不使用不使用ZOLP 值值ZOL54/ 8990.653 (0.46, 0.92).014No ZOL82/ 904平均随访时间平均随访时间 = 60月月.RFS = 无复发生存率无复发生存率; CI = 可可信区间信区间; ZOL = 唑来膦酸唑来膦酸. Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4.经唑来膦酸治疗的病人中表现出经唑来膦酸治疗的病人中表现出非显著性趋势：总生存率增高非显著性趋势：总生存率增高1009080706050403020100012243648607284随机分组后时间随机分组后时间, 月月总生存率总生存率, %发生数发生数 风险比风险比 (95% CI)/#存在危险数存在危险数vs不使用唑来膦酸不使用唑来膦酸P 值值ZOL16/ 8990.595 (0.32, 1.11).101No ZOL26/ 904平均随访时间平均随访时间 = 60月月.OS = 总生存率总生存率; CI = 可可信区间信区间; ZOL = 唑来膦酸唑来膦酸. Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4.主要无病存活事件主要无病存活事件 ( (意向治疗人群意向治疗人群)主要事件/病人, n(n = 904)(n = 899)不使用不使用ZOL vs ZOLDFS = 无病生存率无病生存率; ITT = 意向治疗意向治疗; ZOL = 唑来膦酸唑来膦酸. Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4.接受唑来膦酸治疗的病人发生骨转移少接受唑来膦酸治疗的病人发生骨转移少风险比风险比 (95% CI) 发生数发生数, n vs 不使用不使用ZOLP 值值ZOL160.676 (0.359, 1.272).224No ZOL249293949596979899100024366084487212无骨转移生存率无骨转移生存率, %随机分组后时间随机分组后时间, 月月平均随访时间平均随访时间 = 60月月.BMF = 无骨转移无骨转移; CI = 置信区间置信区间; ZOL = 唑来膦酸唑来膦酸.结论唑来膦酸唑来膦酸(4mg/6(4mg/6个月个月) )联合内分泌治疗的临床疗效显著大联合内分泌治疗的临床疗效显著大于单纯内分泌治疗的效果于单纯内分泌治疗的效果与单纯内分泌治疗相比，唑来膦酸显著延长与单纯内分泌治疗相比，唑来膦酸显著延长DFSDFS和和RFSRFS 36%DFS36%DFS事件风险事件风险 ( (HR=0.64;P=.01)HR=0.64;P=.01) 35%RFS 35%RFS事件风险事件风险 (HR=0.65;(HR=0.65;P P =.015)=.015)唑来膦酸具有改善唑来膦酸具有改善OSOS的趋势的趋势 (HR=0.60;(HR=0.60;P P =.10)=.10)唑来膦酸减少骨转移不明显唑来膦酸减少骨转移不明显 1616例唑来膦酸治疗例唑来膦酸治疗 vsvs 23 23例非唑来膦酸治疗例非唑来膦酸治疗 (HR=0.68;(HR=0.68;P P=.224).224)