重症肌无力华山医院神经内科华山医院神经内科 赵重波赵重波流行病学流行病学国外国外患病率为患病率为43-84/1,000,00043-84/1,000,000，文献报道最高达，文献报道最高达20/100,00020/100,000，患病率逐年增加，上世纪，患病率逐年增加，上世纪9090年代的年代的患病率高于患病率高于5050年代年代4 4倍倍年发病率为年发病率为1/300,0001/300,000，文献报道最高达，文献报道最高达20.4/100,00020.4/100,000既往死亡率为既往死亡率为30-40%30-40%，目前大致为，目前大致为3-4%3-4%国内国内1956-19981956-1998武汉同济医院神经科诊治武汉同济医院神经科诊治23852385例例MGMG病人病人1993-20041993-2004上海华山医院神经科入院诊治上海华山医院神经科入院诊治617617例例MGMG病人病人国内报道发生危象病人的病死率为国内报道发生危象病人的病死率为24%24%病因和发病机制 自身免疫自身免疫 体液免疫体液免疫抗体与抗体与AchRAchR结合后加速受体的降解结合后加速受体的降解 阻断乙酰胆碱（阻断乙酰胆碱（AchAch）与受体的结合）与受体的结合 通过补体激活而破坏通过补体激活而破坏AchRAchR 抗体阴性者有抗体阴性者有30%30%血清中可检测到血清中可检测到MuSKMuSK抗体抗体 细胞免疫细胞免疫补体参与补体参与病因和发病机制胸腺异常胸腺异常90%90%的肌无力病人有胸腺异常，其中约的肌无力病人有胸腺异常，其中约70%70%为胸腺为胸腺增生，增生，10-15%10-15%为胸腺瘤为胸腺瘤 胸腺瘤和增生胸腺内富含胸腺瘤和增生胸腺内富含AChRAChR反应性反应性T T细胞细胞 胸腺肌样上皮细胞表面存在胸腺肌样上皮细胞表面存在AchRAchR 病毒感染和特定的遗传素质病毒感染和特定的遗传素质分子模拟机制分子模拟机制病因和发病机制遗传因素遗传因素病人家系中的发病率比普通人群高病人家系中的发病率比普通人群高10001000倍倍 一级亲属中约有一级亲属中约有33-45%33-45%在单纤维肌电图上呈现在单纤维肌电图上呈现jitterjitter增宽，约增宽，约50%50%的血清的血清AchRAchR抗体水平轻度增抗体水平轻度增高高 AchRAchR亚单位、亚单位、TCRTCR和细胞因子基因多态性和细胞因子基因多态性 组织相容抗原（组织相容抗原（HLAHLA）基因多态性）基因多态性 临床表现临床表现 任何年龄均可罹病，女性略多于男性任何年龄均可罹病，女性略多于男性 成年人重症肌无力有两个发病高峰成年人重症肌无力有两个发病高峰第一个高峰为第一个高峰为20-3020-30岁，以女性多见，常伴胸腺岁，以女性多见，常伴胸腺增生；增生；第二个高峰为第二个高峰为40-5040-50岁，男性较为多见，常伴胸岁，男性较为多见，常伴胸腺瘤和其他自身免疫性疾病腺瘤和其他自身免疫性疾病我国肌无力病人中，我国肌无力病人中，1414岁以下儿童约占岁以下儿童约占15-15-25%25%左右，高于白种人的报道左右，高于白种人的报道 临床表现临床表现全身骨骼肌均可受累，眼肌受累全身骨骼肌均可受累，眼肌受累最为多见最为多见症状波动，晨轻暮重，疲劳后加症状波动，晨轻暮重，疲劳后加重重 可从一组肌肉无力开始，在一至可从一组肌肉无力开始，在一至数年内逐步累及其它肌群数年内逐步累及其它肌群 四肢多累及近端肌，部分以远端四肢多累及近端肌，部分以远端肌无力为主肌无力为主 严重病者可因呼吸肌受累而呼吸严重病者可因呼吸肌受累而呼吸困难困难 晚期病人可出现肌萎缩晚期病人可出现肌萎缩临床类型临床类型OssermanOsserman分型分型 型型眼肌型眼肌型aa型型轻度全身型轻度全身型bb型型中度全身型中度全身型 型型重度全身型重度全身型 型型重度全身型伴呼吸危象重度全身型伴呼吸危象美国重症肌无力基金会（美国重症肌无力基金会（MGFAMGFA）分型）分型 临床类型临床类型按受累肌群分类按受累肌群分类眼肌型眼肌型延髓肌型延髓肌型全身肌型全身肌型脊髓肌型脊髓肌型临床类型临床类型按受累年龄分类按受累年龄分类成年人重症肌无力成年人重症肌无力全身肌型全身肌型局限肌型（眼肌型，延髓肌型，脊髓肌型）局限肌型（眼肌型，延髓肌型，脊髓肌型）儿童重症肌无力儿童重症肌无力局限型局限型全身肌型全身肌型新生儿重症肌无力新生儿重症肌无力实验室检查实验室检查 70%-80%70%-80%的的MGMG病人血清抗体阳性，我国儿童型病人血清抗体阳性，我国儿童型MGMG病病人大多阴性人大多阴性 部分抗体阴性成年病人中可测到部分抗体阴性成年病人中可测到MuSKMuSK抗体抗体伴胸腺瘤病者可测到伴胸腺瘤病者可测到TitinTitin、RaynodinRaynodin抗体抗体合并甲状腺机能亢进者可有合并甲状腺机能亢进者可有T3T3，T4T4增高，增高，TSHTSH降低降低 胸腺胸腺CTCT示胸腺增生（示胸腺增生（60%-75%)60%-75%)或胸腺瘤或胸腺瘤(10%-15% )(10%-15% )肌电图低频重复刺激（肌电图低频重复刺激（3HZ/3HZ/秒）后，电位衰减秒）后，电位衰减10%10%以上，单纤维肌电图表现为以上，单纤维肌电图表现为JitterJitter增宽和阻滞增宽和阻滞 重复电刺激重复电刺激正常肌肉重复电刺激（正常肌肉重复电刺激（2-3Hz2-3Hz）后）后CMAP CMAP 波波幅无变化幅无变化MGMG最初刺激最初刺激4-54-5下时下时 CMAP CMAP 波幅递减，波幅递减，达达1010以上，轻度收缩肌肉后波幅减低更加明以上，轻度收缩肌肉后波幅减低更加明显显全身型全身型MGMG阳性率约为阳性率约为7575，眼肌型，眼肌型MGMG阳性阳性率仅为率仅为5050A.A.正常肌肉正常肌肉B.MGB.MG病人病人C.MGC.MG病人，第四个波幅下降约病人，第四个波幅下降约24%24%D.MGD.MG病人持续运动病人持续运动30s30s后立即做低频重复电刺激，波幅下降不明显后立即做低频重复电刺激，波幅下降不明显E.MGE.MG病人运动病人运动4 4分钟后做重复电刺激，波幅下降明显分钟后做重复电刺激，波幅下降明显诊断诊断临床诊断临床诊断典型的受累骨骼肌极易疲劳，经休息后缓典型的受累骨骼肌极易疲劳，经休息后缓解解晨轻暮重现象晨轻暮重现象疲劳试验（疲劳试验（+ +），如落幕现象），如落幕现象新斯的明试验阳性新斯的明试验阳性新斯的明试验记录病人肌无力程度记录病人肌无力程度 肌注新斯的明肌注新斯的明0.5-1mg 0.5-1mg 3030分钟后比较肌注前分钟后比较肌注前后肌力改变后肌力改变 MGMG诊断步骤诊断步骤病人初诊表现为波动性病人初诊表现为波动性肌无力，易疲劳肌无力，易疲劳疲劳试验（疲劳试验（+）和或新斯）和或新斯的明试验阳性的明试验阳性临床诊断重症肌无力临床诊断重症肌无力血清抗体、低频重复血清抗体、低频重复电刺激电刺激是是否否鉴别诊断鉴别诊断全身型全身型MGMG1.1.其他神经肌肉接头疾病其他神经肌肉接头疾病-Lambert-Eaton-Lambert-Eaton综合征综合征- -先天性肌无力综合征先天性肌无力综合征- -神经毒素中毒，如肉毒素、神经毒素中毒，如肉毒素、蛇毒蛇毒2.2.特发性炎性脱髓鞘性多发特发性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经炎性神经根神经炎- -格林格林- -巴利综合征巴利综合征-Miller-Fisher-Miller-Fisher综合征综合征-CIDP-CIDP3.3.其他肌病，如特发炎症其他肌病，如特发炎症性肌病、代谢性肌病和肌性肌病、代谢性肌病和肌营养不良症营养不良症延髓肌型延髓肌型MGMG1.1.脑干卒中脑干卒中2.2.运动神经元病运动神经元病3.3.多颅神经病变多颅神经病变眼肌型眼肌型MGMG1.1.线粒体肌病，如线粒体肌病，如KSSKSS2.2.眼咽型肌营养不良眼咽型肌营养不良症症3.3.甲亢性眼病甲亢性眼病4.4.脑干病变脑干病变5.5.其他原因的睑下垂其他原因的睑下垂治疗治疗所有推荐的治疗方案均为经验性所有推荐的治疗方案均为经验性治疗目标必须个体化治疗目标必须个体化成功的治疗需要严密的临床监测和长期随访成功的治疗需要严密的临床监测和长期随访经治疗病情改善一段时间后反复多认为是某经治疗病情改善一段时间后反复多认为是某种情况的征兆而并非病情进展，此时应重新种情况的征兆而并非病情进展，此时应重新评价现行治疗和除外有否系统性疾病或胸腺评价现行治疗和除外有否系统性疾病或胸腺瘤瘤各种治疗的起效时间各种治疗的起效时间治疗方法治疗方法起效时间起效时间吡啶斯的明吡啶斯的明10-15min10-15min血浆置换血浆置换1-141-14天天静脉丙球静脉丙球1-41-4周周强的松强的松2-82-8周周硫唑嘌呤硫唑嘌呤3-183-18月月环孢霉素环孢霉素2-62-6月月霉酚酸酯霉酚酸酯2-62-6月月抗胆碱脂酶药物抗胆碱脂酶药物没有固定治疗剂量没有固定治疗剂量不同肌群对其反应不一致不同肌群对其反应不一致用药方案需采用用药方案需采用“滴定法滴定法”，以在最小剂量，以在最小剂量水平获得最大疗效水平获得最大疗效常用药：常用药：1.1.新斯的明：起效快，多用于诊断试验或急需改善新斯的明：起效快，多用于诊断试验或急需改善肌无力症状时，肌无力症状时，1mg+1mg+阿托品阿托品0.5mg0.5mg肌注肌注2.2.吡啶斯的明：吡啶斯的明：60-120mg 3-460-120mg 3-4次次/ /日日副反应的识别和处理副反应的识别和处理副反应：腹痛、腹泻、唾液和粘痰增多、瞳孔缩副反应：腹痛、腹泻、唾液和粘痰增多、瞳孔缩小、肠鸣音亢进小、肠鸣音亢进处理：调整用药并短期使用阿托品处理：调整用药并短期使用阿托品0.3mg0.3mg或普鲁或普鲁本辛本辛15mg15mg抗胆碱脂酶药物抗胆碱脂酶药物糖皮质激素糖皮质激素症状多于应用后症状多于应用后6-86-8周内改善，近期发病和慢性周内改善，近期发病和慢性病程者均有较好疗效病程者均有较好疗效症状加重多发生在用药后症状加重多发生在用药后2-182-18天内，最多持续天内，最多持续1 1周周新近发病的病例疗效较好新近发病的病例疗效较好伴有胸腺瘤的病人在术前和术后均对激素有较好伴有胸腺瘤的病人在术前和术后均对激素有较好反应反应儿童眼肌型儿童眼肌型MGMG不推荐首选激素治疗不推荐首选激素治疗糖皮质激素糖皮质激素a)a)递增法递增法10-20mgQd10-20mgQd每每1-21-2周增加周增加10mg 10mg 至至1-1.5mg/kg1-1.5mg/kg后后改为隔日方案改为隔日方案 继续加大剂量至病情改善（最大继续加大剂量至病情改善（最大可予可予100-120mg/100-120mg/隔日）隔日） 适应症：适应症：适合门诊病人适合门诊病人b)b)递减法递减法甲强龙甲强龙500-1000mg500-1000mg或地塞米松或地塞米松10-20mgQd10-20mgQd静滴静滴连连续续7-107-10天后改用强的松天后改用强的松100mg/100mg/隔天口服隔天口服 适应症：适应症：全身型住院病人；危象，已做气管切开；全身型住院病人；危象，已做气管切开；有呼吸机准备；没有大剂量激素反指征有呼吸机准备；没有大剂量激素反指征糖皮质激素糖皮质激素减量步骤减量步骤有关强的松减量没有既成指南，一般在有效后持有关强的松减量没有既成指南，一般在有效后持续续8-128-12周后逐步减量周后逐步减量减量后的症状反复需减量后的症状反复需1-21-2周才能有所反映，因而周才能有所反映，因而主张每主张每2 2周减周减5mg5mg，当减至，当减至20mg/20mg/隔天后改为每隔天后改为每3 3月月减减5mg5mg，至，至10mg/10mg/隔天后维持应用隔天后维持应用 糖皮质激素糖皮质激素常用激素的特性比较常用激素的特性比较激素激素 抗炎作用抗炎作用相当剂量相当剂量潴水钠潴水钠 药理半衰期药理半衰期强的松强的松 3.5511236h甲强龙甲强龙 54 01236h地地塞米松塞米松 300.75 03654h糖皮质激素糖皮质激素副反应的预防和处理副反应的预防和处理保护胃粘膜：胃笑保护胃粘膜：胃笑0.5 0.5 tidtid补钙：葡萄糖酸钙补钙：葡萄糖酸钙1.0 1.0 tidtid补钾：氯化钾片补钾：氯化钾片0.5 0.5 tidtid或安体舒通或安体舒通20mg bid20mg bid增强抵抗力：卡介苗葡多糖增强抵抗力：卡介苗葡多糖1 1支支 imim biw5 biw5指征：指征：病重但还没有危象病重但还没有危象激素治疗反应不够满意激素治疗反应不够满意长期其他免疫抑制剂无效长期其他免疫抑制剂无效原理：原理：抑制体液免疫反应抑制体液免疫反应副作用：副作用：肝损、胃肠道反应、出血性膀胱炎、骨髓抑制肝损、胃肠道反应、出血性膀胱炎、骨髓抑制用法：用法：CTX200mgBiwCTX200mgBiw或或QodQod , , ivgttivgtt环磷酰胺环磷酰胺硫唑嘌呤（硫唑嘌呤（Imuran）指征：指征：因患糖尿病、溃疡病而不能使用激素者因患糖尿病、溃疡病而不能使用激素者激素治疗反应不够满意者激素治疗反应不够满意者急性期后，门诊随访时想减量激素又怕反跳者急性期后，门诊随访时想减量激素又怕反跳者原理：原理：抑制细胞免疫反应抑制细胞免疫反应 副作用：副作用：白细胞减少、肝损、脱发等白细胞减少、肝损、脱发等剂量：剂量：50mg-150mg50mg-150mg，2-32-3次分服疗程：次分服疗程：6 6个月个月-12-12个月个月其它免疫抑制剂其它免疫抑制剂环孢霉素环孢霉素亲免素结合剂，选择性抑制亲免素结合剂，选择性抑制T T细胞免疫反应，细胞免疫反应，起初可予起初可予50-100mg50-100mg，每天，每天2 2次，最大剂量为次，最大剂量为5-6 5-6 mg/kg/mg/kg/天，维持血药浓度至天，维持血药浓度至75-150 75-150 ng/mLng/mL，用药期间，用药期间需监测肾功能和血压需监测肾功能和血压 霉酚酸酯霉酚酸酯 选择性抑制抗原特异性增殖的选择性抑制抗原特异性增殖的T T、B B细胞克隆细胞克隆 每天每天2g2g，分，分2 2次服用次服用 其他：其他：FK506FK506、B B细胞表面细胞表面CD20CD20分子的单抗（利妥昔分子的单抗（利妥昔单抗）以及造血干细胞移植单抗）以及造血干细胞移植 胸腺切除胸腺切除指征：指征：1414岁以上胸腺增生者及胸腺瘤者岁以上胸腺增生者及胸腺瘤者胸腺切除的近期疗效可能并不明显，最大疗效可能胸腺切除的近期疗效可能并不明显，最大疗效可能在在2-52-5年后年后部分年轻患者在发病早期行手术可获最佳疗效部分年轻患者在发病早期行手术可获最佳疗效6060岁以上患者不建议手术，除非是恶性胸腺瘤岁以上患者不建议手术，除非是恶性胸腺瘤胸腺增生患者疗效较胸腺瘤和胸腺萎缩者佳胸腺增生患者疗效较胸腺瘤和胸腺萎缩者佳术后症状不改善者仍应用激素及其他免疫抑制剂继术后症状不改善者仍应用激素及其他免疫抑制剂继续治疗续治疗 血浆交换血浆交换指征：指征：肌无力急性加重者肌无力急性加重者胸腺切除术前准备或拟大剂量激素冲击者胸腺切除术前准备或拟大剂量激素冲击者 激素疗效不满意慢性病者激素疗效不满意慢性病者 置换量：置换量：推荐置换量为推荐置换量为2-3L/2-3L/次，每周次，每周3 3次，通常置换次，通常置换2-32-3次后症状明显改善，次后症状明显改善，5-65-6次可达平台期次可达平台期丙种球蛋白丙种球蛋白指征指征：同血浆交换同血浆交换剂量剂量：400mg/kg, iv400mg/kg, iv隔日一次，隔日一次，5 5次为一疗程，一次为一疗程，一个月后可半量重复一次个月后可半量重复一次不良反应不良反应：发热、皮肤网状青斑、烦躁、寒战、呼发热、皮肤网状青斑、烦躁、寒战、呼吸急促等吸急促等 使用方法使用方法：静滴滴前予地塞米松静滴滴前予地塞米松5mg5mg静推，头静推，头3030分分钟内滴速控制为钟内滴速控制为0.01-0.02ml/kg/0.01-0.02ml/kg/分钟（按分钟（按60kg60kg算，算，约为约为10102020滴滴/ /分钟），若病人无不适，速度可增分钟），若病人无不适，速度可增大到大到0.04ml/kg/0.04ml/kg/分钟（按分钟（按60kg60kg算，约为算，约为4040滴滴/ /分钟）分钟），若出现副作用，应降低输注速度或停止输注直到，若出现副作用，应降低输注速度或停止输注直到症状消失，随后重新给予未用剂量。症状消失，随后重新给予未用剂量。 胸腺放疗胸腺放疗机制与胸腺摘除相似，近年已少用机制与胸腺摘除相似，近年已少用目前仅推荐用于恶性胸腺瘤术后病人目前仅推荐用于恶性胸腺瘤术后病人成人型成人型MGMG治疗策略治疗策略是否缓解是否缓解否否是是是是否否PEPE或或IVIGIVIG是是是是否否是是胸腺瘤胸腺瘤是是否否有有胸胸腺腺摘除指征摘除指征是否为全身型是否为全身型年龄是否年龄是否4545抗体是否阳性抗体是否阳性肌无力是否严肌无力是否严重重胸腺摘除胸腺摘除是否缓解是否缓解缓缓慢慢调调整整至至最最小有效剂量小有效剂量强强 的的 松松 /AD+/AD+硫硫唑嘌呤唑嘌呤是否缓解？是否缓解？是否耐受药物？是否耐受药物？考考虑虑加加用用环环孢孢霉霉素素、霉霉酚酚酸酸酯酯、环磷酰胺环磷酰胺PEPE或或IVIGIVIG单纯眼肌型单纯眼肌型AD/AD/强的松强的松缓缓慢慢调调整整至至最最小有效剂量小有效剂量否否否否是是是是否否是是否否否否儿童型儿童型MG MG 治疗策略治疗策略我国儿童型我国儿童型MGMG大多表现为眼肌型，由于部大多表现为眼肌型，由于部分患儿可自发缓解以及激素可引起发育迟分患儿可自发缓解以及激素可引起发育迟缓等不良反应，使用激素一般较为慎重。缓等不良反应，使用激素一般较为慎重。主张首先用吡啶斯的明治疗，若主张首先用吡啶斯的明治疗，若3 3月后症状月后症状无改善或出现眼球活动障碍时建议激素治无改善或出现眼球活动障碍时建议激素治疗，方案基本同成人眼肌型疗，方案基本同成人眼肌型MG MG MGMG的特殊情况的特殊情况 肌无力危象肌无力危象MGMG合并妊娠合并妊娠 MGMG与麻醉与麻醉 MGMG合并甲状腺功能亢进合并甲状腺功能亢进 神经肌病论坛神经肌病论坛 www.neuromus.comThank you!