头颈部鳞癌的内科治疗进展头颈部鳞癌的内科治疗进展石远凯石远凯中国医学科学院中国医学科学院 北京协和医学院北京协和医学院 肿瘤医院肿瘤医院头颈部鳞癌的流行病学特点头颈部鳞癌的流行病学特点l头颈肿瘤中约头颈肿瘤中约 90% 为鳞癌为鳞癌l约占全球肿瘤发病率的约占全球肿瘤发病率的 6% 占我国发病率的占我国发病率的 10%l发病与吸烟和饮酒有关发病与吸烟和饮酒有关l第二原发癌的发生率每年约第二原发癌的发生率每年约 4% 头颈部鳞癌的综合治疗模式演变头颈部鳞癌的综合治疗模式演变 放疗放疗 / / 手术手术 放疗放疗 / /手术手术/ /化疗化疗 联合治疗联合治疗 放疗放疗 / /手术手术 / /化疗化疗/ /生物靶向生物靶向 联合治疗联合治疗 头颈部鳞癌的综合治疗模式演变头颈部鳞癌的综合治疗模式演变 l 早期病变早期病变 手术或放疗手术或放疗l 局部晚期病变局部晚期病变 放疗和手术放疗和手术l 远处转移或复发远处转移或复发 化疗化疗靶向治疗靶向治疗诱导化疗诱导化疗 同步放疗化疗同步放疗化疗 同步放疗靶向治疗同步放疗靶向治疗 放化疗联合治疗的优势放化疗联合治疗的优势化疗和放疗各为头颈鳞癌独立的、有效治疗手段化疗和放疗各为头颈鳞癌独立的、有效治疗手段化疗可以提高放疗的局部控制率化疗可以提高放疗的局部控制率化疗可以减少远处的复发转移化疗可以减少远处的复发转移 放化疗综合治疗放化疗综合治疗(Chemoradiotherapy) 序贯治疗序贯治疗 化疗化疗 放疗放疗 手术手术 序贯化疗和序贯化疗和/ /或放疗或放疗同步治疗同步治疗 单纯的同步化放疗单纯的同步化放疗 手术手术 同步放化疗同步放化疗新序贯治疗新序贯治疗 化疗化疗 同步放化疗同步放化疗*其中其中 DDP/5-FU 方案方案 5 年生存率可以提高年生存率可以提高 5% （ HR 0.88; 95% CI, 0.79 to 0.97） *同步放化疗同步放化疗 研究证据研究证据1.放疗和放疗和 DDP 同步（序贯同步（序贯 5-FU 和和 DDP 辅助治疗）辅助治疗）较较单纯放疗可以提高鼻咽癌患者的总生存单纯放疗可以提高鼻咽癌患者的总生存 INT 0099 ASCO 1996（JCO 1998）同步放化疗同步放化疗 临床研究证据临床研究证据1.放疗和放疗和 DDP 同步（序贯同步（序贯 5-FU 和和 DDP 辅助治疗）较辅助治疗）较单纯放单纯放疗可以提高鼻咽癌患者的总生存疗可以提高鼻咽癌患者的总生存 INT 0099 ASCO 1996（JCO 1998）2. 放疗与放疗与 DDP DDP 同步治疗与单纯放疗比较可以提高不可切除头同步治疗与单纯放疗比较可以提高不可切除头颈肿瘤患者的总生存颈肿瘤患者的总生存 INT 0126 ASCO 2000 (JCO 2003)同步放化疗同步放化疗 临床研究证据临床研究证据1.放疗和放疗和DDP同步（序贯同步（序贯5-FU和和DDP辅助治疗）较单纯放疗辅助治疗）较单纯放疗可以提高鼻咽癌患者的总生存可以提高鼻咽癌患者的总生存 INT 0099 ASCO 1996（JCO 1998）2. 放疗与放疗与DDP同步治疗与单纯放疗比较可以提高不可切除头颈同步治疗与单纯放疗比较可以提高不可切除头颈肿瘤患者的总生存肿瘤患者的总生存 INT 0126 ASCO 2000 (JCO 2003)3. 放疗与放疗与 DDP 同步治疗或同步治疗或 5-FU/DDP 诱导化疗后序贯放疗与诱导化疗后序贯放疗与单纯放疗比较可以提高晚期喉癌患者的喉保存率单纯放疗比较可以提高晚期喉癌患者的喉保存率 RTOG 9111（INT） ASCO 2006（NEJM 2003）（Phase III Induction/Larynx Preservation Study） 结论：结论：l 同步放化疗与诱导化疗和单纯放疗相比可以提高喉保存率同步放化疗与诱导化疗和单纯放疗相比可以提高喉保存率l 化疗组患者的远处化疗组患者的远处 转移的发生率下降转移的发生率下降 （p=0.06)p=0.06)l 3 3组患者的总生存无显著差别组患者的总生存无显著差别 结论：结论：l 同步放化疗与诱导化疗较单纯放疗可提高喉保存率同步放化疗与诱导化疗较单纯放疗可提高喉保存率l 化疗组患者的远处化疗组患者的远处 转移的发生率下降转移的发生率下降 （p=0.06)l 3组患者的总生存无显著差别（分别为组患者的总生存无显著差别（分别为 59.2%, 54.6% 和和 53.5%) LFS：Laryngectomy Free Survival*同步放化疗同步放化疗 临床研究证据临床研究证据4. 4. 作为术后辅助治疗，放疗与作为术后辅助治疗，放疗与 DDP DDP 同步治疗优于单纯放疗同步治疗优于单纯放疗 EORTC 22931 NEJM 2004 RTOG 9501 (INT) NEJM 2004LRC: 局部控制率局部控制率 同步放化疗：总结同步放化疗：总结放疗联合大剂量单药放疗联合大剂量单药 DDP DDP 作为标准治疗选择作为标准治疗选择 1. 1. 鼻咽癌鼻咽癌 2. 2. 喉癌（作为喉保存治疗）喉癌（作为喉保存治疗） 3. 3. 无法手术切除头颈鳞癌（无具体部位限制）无法手术切除头颈鳞癌（无具体部位限制） 4. 4. 术后高危头颈鳞癌（无具体部位限制）术后高危头颈鳞癌（无具体部位限制） metameta分析结果显示：无论病变部位，同步放化疗分析结果显示：无论病变部位，同步放化疗 均优于单纯放疗均优于单纯放疗同步放化疗：尚待解决的问题同步放化疗：尚待解决的问题l单药单药 DDP DDP 是否为最佳的同步治疗方案？是否为最佳的同步治疗方案？ 同步放化疗的缺点同步放化疗的缺点同时应用两种治疗方法导致毒性增加同时应用两种治疗方法导致毒性增加治疗剂量强度可能不足治疗剂量强度可能不足 化疗方案：采用单药而非联合化疗方案：采用单药而非联合 放疗计划：被迫间隔放疗计划：被迫间隔 化疗剂量：降低化疗剂量：降低同步放化疗：尚待解决的问题同步放化疗：尚待解决的问题l单药单药DDPDDP是否为最佳的同步治疗方案？是否为最佳的同步治疗方案？l如何解决因局部控制率改善后，远处转移率如何解决因局部控制率改善后，远处转移率增高？是否仍然需要诱导化疗？增高？是否仍然需要诱导化疗？含紫杉方案对比含紫杉方案对比 PF 方案作为诱导化疗的随机对照研究方案作为诱导化疗的随机对照研究(TAX323)(TAX324) EORTC 24971（TAX323）: DocetaxolDocetaxol/PF /PF 对比对比 PF初治局部晚期初治局部晚期 III III 或或 IV IV 期期 无法手术无法手术头颈鳞癌头颈鳞癌 (N = 358)RTConventional: 66-70 Gy* OR Accelerated: 70 Gy*OR Hyperfractionated: 74 Gy* ASCO 2006. Abstract 5516TPFDocetaxel 75 mg/m2 IV Day 1Cisplatin 75 mg/m2 IV Day 15-FU 750 mg/m2/d IV x 5 days21天 4 cycles (n = 177)PFCisplatin 100 mg/m2 IV Day 15-FU 1000 mg/m2/d x 5 days21天 4 cycles (n = 181)RT 后后3月有病灶残存者手术月有病灶残存者手术 EORTC 24971（TAX323）: 生存结果生存结果 TAX 324：诱导化疗后序贯同步放化疗诱导化疗后序贯同步放化疗 初治初治 III/IV 期期PS 0/1头颈头颈 鳞癌鳞癌 (N = 539)TPFDocetaxel 75 mg/m2 IVCisplatin 100 mg/m2 IV5-FU 1000 mg/m2/d IV x 4 daysEvery 3 wks for 3 cycles (n = 280)CRT Carboplatin AUC 1.5, weekly Daily radiotherapy, 5 days/wk, followed by surgery as neededPosner M, et al. ASCO 2006. Oral presentation.PFCisplatin 100 mg/m2 IV5-FU 1000 mg/m2/d CI x 5 daysEvery 3 wks for 3 cycles(n = 259)TAX 324 : TAX 324 : 无进展生存无进展生存Log-rank P = .0058 Hazard ratio (HR) = 0.70Survival Time (Mos)Survival Probability (%)0612182430364248546066720102030405060708090100TPF (n = 255)PF (n = 246)Posner M, et al. ASCO 2006. Oral presentation.TPF 62%PF 48%TPF 67%PF 54%含紫杉类方案作为诱导化疗的总结含紫杉类方案作为诱导化疗的总结紫杉类紫杉类/ DDP/5-FU 作为诱导化疗方案的耐受性良好作为诱导化疗方案的耐受性良好在在 PF 方案基础上增加紫杉类可以提高缓解率方案基础上增加紫杉类可以提高缓解率紫杉类紫杉类/ PF 方案作为诱导化疗较方案作为诱导化疗较PF方案可以延长无进方案可以延长无进展生存期和总生存期展生存期和总生存期紫杉类紫杉类/ PF 方案有可能成为治疗头颈鳞癌的标准诱导化方案有可能成为治疗头颈鳞癌的标准诱导化疗方案疗方案同步放化疗：尚待解决的问题同步放化疗：尚待解决的问题l 单药单药DDPDDP是否为最佳的同步治疗方案？是否为最佳的同步治疗方案？ l 如何解决因局部控制率改善后，远处转移率增高？如何解决因局部控制率改善后，远处转移率增高？ 是否仍然需要诱导化疗？是否仍然需要诱导化疗？l 靶向药物如何与现有的治疗手段联合？靶向药物如何与现有的治疗手段联合？ 西妥昔单抗治疗头颈鳞癌西妥昔单抗治疗头颈鳞癌的的 II 期临床研究期临床研究研究者研究者方案方案患者情况患者情况N NPRPR(%)(%)CRCR(%)(%)RRRR(%)(%)BaselgaBaselga C225+DDPC225+DDP含铂方案含铂方案失败失败969612122 21414KiesKiesC225+C225+既往所用的铂类既往所用的铂类含铂方案含铂方案失败失败130130NRNRNRNRNRNRChanChanC225+CBPC225+CBP含铂方案含铂方案失败失败535317172 21919Vega-Vega-VillegasVillegasC225+DDP/CBP+5-FUC225+DDP/CBP+5-FU复发或转移复发或转移242446460 04646TrigoTrigoC225*C225*含铂方案含铂方案失败失败10310312125 51717 ASCO 2002-2004 西妥昔单抗联合放疗西妥昔单抗联合放疗对比对比 单纯放疗单纯放疗 治疗头颈部鳞癌的局部控制率和总生存率治疗头颈部鳞癌的局部控制率和总生存率P=0.005EXTREME 研究研究l研究设计：西妥昔单抗联合研究设计：西妥昔单抗联合 PF 方案方案 对比对比 单纯单纯 PF 方案方案 一线治疗一线治疗复发或转移复发或转移的头颈鳞癌的头颈鳞癌l随机的随机的期多中心期多中心 临床研究临床研究l研究不分析研究不分析 EGFR 表达情况对疗效的影响表达情况对疗效的影响 EXTREME 研究设计研究设计A 组组Cetuximab 400 mg/m2 initial dose then 250 mg/m2 weekly + EITHER carboplatin (AUC 5, d1) OR cisplatin (100 mg/m2 IV, d1)+ 5-FU (1000 mg/m2 IV, d1-4): 3-week cyclesB 组组EITHER carboplatin (AUC 5, d1) OR cisplatin (100 mg/m2 IV, d1) + 5-FU (1000 mg/m2 IV, d1-4):3-week cyclesNo treatmentCetuximab随机分组随机分组PD 或毒性不可耐受或毒性不可耐受最多最多6 个周期的化疗个周期的化疗 2007.ASCO annual meeting .Abstract No.6091EXTREME患患 者者 及及 病病 变变 特特 点点 西妥昔单抗+PFn=222PFn=220 中位年龄（范围）56（37-80）57（33-78）男/女（%）89/1192/8复发/转移（%） 局部复发5454转移 4646初治转移（%）8710.1 mo7.4 moEXTREME 研研 究究 小小 结结l总生存率显著提高总生存率显著提高 (HR 0.797，P=0.036)l中位总生存期延长中位总生存期延长 2.7 月月( 10.1 vs 7.4 月月)l25年来晚期年来晚期 /转移性头颈部鳞癌全身治疗的疗转移性头颈部鳞癌全身治疗的疗效效 首次得到提高首次得到提高l西妥昔单抗联合西妥昔单抗联合 PF 方案的毒性无明显增加方案的毒性无明显增加其它的靶向类药物其它的靶向类药物 尼妥珠单抗尼妥珠单抗 （人源化抗（人源化抗 EGFR 抗体抗体 ）III/IV 期鼻咽癌期鼻咽癌 EGFR 中强度表达中强度表达(n = 137)尼妥珠单抗尼妥珠单抗 100 mg/m2 IV 第第1-8周周放疗放疗 DT 70Gy(n = 70)徐国镇，高黎等，中华肿瘤杂志，徐国镇，高黎等，中华肿瘤杂志，2007单纯放疗单纯放疗 DT 70Gy(n = 67)尼妥珠单抗联合放疗尼妥珠单抗联合放疗 对比对比 单纯放疗单纯放疗 疗效评价时间疗效评价时间 完全缓解率（完全缓解率（%） 尼妥珠单抗尼妥珠单抗/放疗放疗单纯放疗单纯放疗放疗结束放疗结束65.627.3放疗结束放疗结束 5 周周87.542.4放疗结束放疗结束 17 周周 90.651.5TKI 单药治疗复发单药治疗复发/转移头颈鳞转移头颈鳞癌癌AgentDosePriortherapyNO.ofpatientRR(%)PFS (M)OS (mos)gefitinib250mgNo limit7011.85.5gefitinib500mg147113.48.1gefitinib500mgA =0B 120121503NA6NAerlotinib150mg111543.86总总 结结 l同步放化疗可以提高头颈鳞癌的局部控制率和同步放化疗可以提高头颈鳞癌的局部控制率和 延长总生存延长总生存l含紫杉类的化疗方案可能成为标准诱导化疗方案含紫杉类的化疗方案可能成为标准诱导化疗方案l西妥昔单抗联合放疗较单纯放疗的疗效提高，但无明显西妥昔单抗联合放疗较单纯放疗的疗效提高，但无明显 毒性增加毒性增加l西妥昔单抗联合化疗可以提高晚期西妥昔单抗联合化疗可以提高晚期/ /复发病变的缓解率和复发病变的缓解率和 延长患者的总生存延长患者的总生存谢谢大家谢谢大家