2024/8/21常用临床科研设计方案1常用临床科研设计方案常用临床科研设计方案主讲人：高晓虹主讲人：高晓虹大连医科大学流行病学教研室大连医科大学流行病学教研室2024/8/21常用临床科研设计方案2我国科技论文的现状我国科技论文的现状我国的科技论文和发达国家的差距主要表我国的科技论文和发达国家的差距主要表现在以下方面现在以下方面: :1. 1.论文数量与先进国家相比相差较大论文数量与先进国家相比相差较大2.2.论文质量有待提高论文质量有待提高3.3.我国科技期刊的影响力较小我国科技期刊的影响力较小4.4.高等院校论文差距不小高等院校论文差距不小2024/8/21常用临床科研设计方案3临床科研设计的基本原理临床科研设计的基本原理2024/8/21常用临床科研设计方案4常用临床科研设计方案常用临床科研设计方案在开展临床科研活动中，能否合在开展临床科研活动中，能否合理抉择科学正确的设计方案是影响临理抉择科学正确的设计方案是影响临床科研成败的关键所在。因此，我们床科研成败的关键所在。因此，我们必须学习、掌握和应用临床流行病学必须学习、掌握和应用临床流行病学的方法，抉择合理的研究设计方案，的方法，抉择合理的研究设计方案，了解掌握临床常用的各种科研设计方了解掌握临床常用的各种科研设计方案的原理、特点、优缺点及适用范围，案的原理、特点、优缺点及适用范围，对于确保能够高质量地完成临床科研对于确保能够高质量地完成临床科研工作具有重要意义。工作具有重要意义。2024/8/21常用临床科研设计方案5常用的临床科研设计方案有以下几种：常用的临床科研设计方案有以下几种：随机对照试验随机对照试验(RCT)前瞻性研究前瞻性研究:交叉对照试验交叉对照试验前前-后对照研究后对照研究队列研究队列研究回顾性研究回顾性研究：病例对照研究病例对照研究描述性研究描述性研究：横断面研究横断面研究一级设计方案一级设计方案二级设计方案二级设计方案三级设计方案三级设计方案叙述性研究叙述性研究：病例分析病例分析病例报告病例报告专家评述专家评述四级设计方案四级设计方案返回返回2024/8/21常用临床科研设计方案6一、一、 随机对照试验随机对照试验（一）概述（一）概述随机对照试验随机对照试验(randomizedcontroltrial，RCT)是将符合要求的研究对象按随机化的方法是将符合要求的研究对象按随机化的方法分为实验组与对照组，然后实验组给予欲评价的分为实验组与对照组，然后实验组给予欲评价的措施，对照组不给予欲评价的措施，在相同的实措施，对照组不给予欲评价的措施，在相同的实验条件下，同步地进行研究和观察试验效应，并验条件下，同步地进行研究和观察试验效应，并应用客观的效应指标，对试验结果进行测量和评应用客观的效应指标，对试验结果进行测量和评价的一种试验设计。随机对照试验既是一种临床价的一种试验设计。随机对照试验既是一种临床研究的研究的最佳方法最佳方法，也是评判一项临床研究质量好，也是评判一项临床研究质量好坏的坏的金标准金标准，同时也是近几十年来临床研究的，同时也是近几十年来临床研究的重重要进展之一要进展之一。随机对照试验用于临床医学研究已。随机对照试验用于临床医学研究已有有50多年的历史。多年的历史。2024/8/21常用临床科研设计方案7在临床科研方法的发展过程中，采用过在临床科研方法的发展过程中，采用过各种有对照性的研究，例如历史对照、非随各种有对照性的研究，例如历史对照、非随机化对照等等。但由于研究对象的病情、诊机化对照等等。但由于研究对象的病情、诊治条件和标准、分配、分析和衡量的方法等治条件和标准、分配、分析和衡量的方法等等都不能做到一致，因而就不可避免地受到等都不能做到一致，因而就不可避免地受到多种偏倚因素的干扰，易导致错误的结论。多种偏倚因素的干扰，易导致错误的结论。而而RCT的精髓就在于尽可能地避免和消除一的精髓就在于尽可能地避免和消除一些人为的、已知的或未知的各类偏差因素的些人为的、已知的或未知的各类偏差因素的影响，使研究的结果更加符合客观实际，获影响，使研究的结果更加符合客观实际，获得的研究结论具有良好的真实性，使有益、得的研究结论具有良好的真实性，使有益、可信的防治措施引用于临床实践，能真正为可信的防治措施引用于临床实践，能真正为病人带来好处，而不致对患者造成危害。病人带来好处，而不致对患者造成危害。随随机机对对照照试试验验2024/8/21常用临床科研设计方案8（二）试验设计二）试验设计1、设计模式、设计模式按按事事先先规规定定的的诊诊断断标标准准(入入选选标标准准、排排除除标标准准)，选选择择合合格格的的研研究究对对象象，将将研研究究对对象象按按照照随随机机化化的的方方法法分分为为试试验验组组(又又称称干干预预组组)和和对对照照组组，然然后后分分别别给给予予两两组组不不同同的的处处理理措措施施，在在一一致致的的条条件件和和环环境境下下，同同步步观观察察试试验验效效应应，并并用用客客观观的的标标准准，对对试试验验结结果果进进行行科科学学的的衡衡量和评价，并比较两组疗效的差异。量和评价，并比较两组疗效的差异。随随机机对对照照试试验验2024/8/21常用临床科研设计方案9|O|NRTC|O|NeD(有效）有效）D(无效）无效）D（有效）（有效）D(无效）无效）随机对照试验设计模式随机对照试验设计模式随随机机对对照照试试验验2024/8/21常用临床科研设计方案1022、 资料整理模式及效果评价资料整理模式及效果评价 结结结结果果果果 合计合计合计合计试验组试验组试验组试验组aba+baba+b对照组对照组对照组对照组cdc+dcdc+d合计合计合计合计a+cb+da+b+c+da+cb+da+b+c+d求相对危险比：求相对危险比：求相对危险比：求相对危险比：a/a/（a ab b）/ /c/ c/（c cd d），求，求，求，求X X2 2 观察结果的指向观察结果的指向观察结果的指向观察结果的指向前瞻性前瞻性前瞻性前瞻性2024/8/21常用临床科研设计方案11（1）.研究目的的确立研究目的的确立（2）.研究对象的选择研究对象的选择临临床床试试验验选选择择的的研研究究对对象象根根据据不不同同的的研研究究目目的的而而不同：不同：某某种种药药物物或或疗疗法法的的疗疗效效评评价价：研研究究对对象象应应是是患患有某种疾病的病人；有某种疾病的病人；疫疫苗苗的的效效果果评评价价：研研究究对对象象应应是是易易感感的的健健康康人人群；群；验证病因：研究对象应是动物（施加病因因素）验证病因：研究对象应是动物（施加病因因素）或高危人群（去除高危因素）。或高危人群（去除高危因素）。3、RCT设计的主要内容和步骤设计的主要内容和步骤随随机机对对照照试试验验2024/8/21常用临床科研设计方案12（3）样本含量的确定）样本含量的确定（4）随随机机化化分分组组它它可可使使每每一一个个研研究究对对象象均均有有完完全全均均等等的的机机会会分分配配到到试试验验组组或或对对照照组组，可可使使除除研研究究因因素素以以外外的的其其他他非非研研究究因因素素在在两两组组间间均均衡衡，增增强强两两组组的的可可比比性性，以以避避免免各各种种偏偏倚倚的的产产生。生。（5）盲盲法法设设计计(blinddesign)盲盲法法设设计计的的目目的的是是为为了了避避免免来来自自受受试试者者及及研研究究者者任任何何一一方方产产生生的观察偏倚。的观察偏倚。随随机机对对照照试试验验2024/8/21常用临床科研设计方案13（6）观察内容）观察内容干预措施：试验的干预措施要设计干预措施：试验的干预措施要设计清楚。例如，试验药物的剂型、用量、清楚。例如，试验药物的剂型、用量、用法、疗程等等；在盲法试验时，对用法、疗程等等；在盲法试验时，对照组使用的药物或安慰剂，应与试验照组使用的药物或安慰剂，应与试验药物在剂型、外观、剂量、用法与疗药物在剂型、外观、剂量、用法与疗程上保持一致。在试验中如果出现了程上保持一致。在试验中如果出现了药物不良反应，应规定是否减低剂量药物不良反应，应规定是否减低剂量或停药的明确指证。或停药的明确指证。随随机机对对照照试试验验2024/8/21常用临床科研设计方案14观观测测指指标标：应应尽尽量量选选用用计计量量指指标标，与与终终点点指指标标一一致致，要要明明确确无无误误（如如痊痊愈愈、死死亡亡、病病残残、有有效效、无无效效等等）。为为避避免免测测量量性性偏偏倚倚，两两组组在在诊诊断断标标准准方方面面要要一一致致，对对两两组组的的访访视视应应同同样样重重视视，在在询询问问症症状状、体体征征检检查查及及实实验验室室检检查查方方面面要要同同等对待。等对待。（6）观察内容）观察内容随随机机对对照照试试验验2024/8/21常用临床科研设计方案15观观察察期期限限：可可以以根根据据试试验验干干预预措措施施的的效效能能和和被被研研究究疾疾病病的的性性质质，以以及及试试验验治治疗疗可可预预测测的的效效果果，规规定定试试验验的的观观察察期期限限。通通常常不不宜宜过过长长、过过短短，过过长长可可能能会会造造成成人人力力与与物物力力的的浪浪费费，而而且且受受非非研研究究因因素素干干扰扰的的概概率率有有增增大大的的风风险险；过过短短对对有有价价值值的的试试验验治治疗疗，可可能能得得到到假假阴阴性性的的结结论论。但但是是，也也不不能能忽忽视视对对于于某某些些慢慢性性病病的的远远期期疗疗效效的的观观察察与与评评价价。总总之之，要要依依具具体体的病种和具体的治疗试验情况而定。的病种和具体的治疗试验情况而定。（6）观察内容）观察内容随随机机对对照照试试验验2024/8/21常用临床科研设计方案16（7）依依从从性性(compliance)每每一一受受试试者者遵遵从从治治疗疗方方案案而而接接受受干干预预的的程程度度，称称为为受受试试者者的的依依从从性性。为为保保证证获获得得良良好好的的试试验验效效果果及及达达到到研研究究的的目目的的，试试验验设设计计中中要要采采取取措措施施，确确保保研研究究的的参参与与人人员员和和被被研研究究对对象象具有对试验措施的良好依从性。具有对试验措施的良好依从性。随随机机对对照照试试验验2024/8/21常用临床科研设计方案173、常用的统计学方法、常用的统计学方法在在RCT设设计计中中，往往往往根根据据研研究究目目的的、观观察察指指标标以以及及有有关关的的影影响响因因素素，以以选选择择相相应应的的统计学方法。统计学方法。（1）资料的收集和整理）资料的收集和整理按研究设计规定的按研究设计规定的项目如实地完成而不能有任何遗漏，更不能项目如实地完成而不能有任何遗漏，更不能任意取舍。真实的资料是统计学分析的物质任意取舍。真实的资料是统计学分析的物质基础，更决定着研究结果的真实性。基础，更决定着研究结果的真实性。随随机机对对照照试试验验2024/8/21常用临床科研设计方案18（2）计计数数资资料料是是指指将将观观察察对对象象按按两两种种属属性性分分类类，如如生生存存、死死亡亡，治治愈愈、未未治治愈愈，有有效效、无无效效等等，最最后后清清点点的的是是研研究究对对象象的的个个数数，且且结结局局只只有有两两种种情情况况。RCT试试验验中中，有有关关计计数数资资料料的的比比较较分分析析，通通常常转转化化为为率率。如如果果是是两两组组间间率率的的比比较较，则则将将资资料料整整理理成成四四格格表表形形式式（见见表表一一），采采用用四四格格表表2检检验验或或四四格格表表2检检验验的的校校正正公公式式；如如果果是是多多组组间间率率的的比比较较，则则要要采采用用行行列列表表资资料料2检检验验，但但行行列列表表资资料料2检检验验只只能能得得出出总总的的结结论论。如如果果得得出出的的结结论论是是有有差差异异的的，只只能能说说明明多多个个组组中中至至少少有有两两个个组组彼彼此此之之间间有有差差别别。若若要要进进一一步步分分析析每每组组间间的的差差别别，还还要要把把行行列列表表进进行行分分割割，使使之之成成为为非非独独立立的的四四格格表表，再再进进行行两两两两比比较较的的2检检验验。在在RCT试试验验中中，进进行行多多个个率率的的比比较较时时，常常不不只只满满足足于于总总体体有有差差异异的的结结论论，往往需要知道两两之间到底有无差异。往往需要知道两两之间到底有无差异。随随机机对对照照试试验验2024/8/21常用临床科研设计方案19（3）计计量量资资料料是是指指对对某某一一个个研研究究对对象象用用定定量量的的方方法法测测定定某某项项指指标标所所得得到到的的资资料料，一一般般均均有有计计量量单单位位。RCT试试验验中中，两两组组间间计计量量资资料料的的比比较较，常常用用两两组组间间均均数数比比较较的的t检检验验；多多组组间间均均数数比比较较常常用用方方差差分分析析及及q检检验验。当当然然，如如果果资资料料不不呈呈正正态态分分布布或或方方差差不不齐齐时时，也也可可用秩和检验等非参数检验法。用秩和检验等非参数检验法。随随机机对对照照试试验验2024/8/21常用临床科研设计方案20（4）等级资料）等级资料是指研究对象按多种属性是指研究对象按多种属性(至至少三种少三种)分类，彼此之间互相排斥，如血型分类，彼此之间互相排斥，如血型(A型、型、AB型、型、B型、型、O型型)，或彼此间有一定的，或彼此间有一定的等级关系，如疗效观察可分为：治愈、显效、等级关系，如疗效观察可分为：治愈、显效、好转、无效等，某些临床检验的结果分为好转、无效等，某些临床检验的结果分为-、+、+、+、+等。在等。在RCT试验中，等级试验中，等级资料的分析可采用资料的分析可采用Ridit分析及秩和检验。分析及秩和检验。随随机机对对照照试试验验2024/8/21常用临床科研设计方案21（5）生生存存资资料料生生存存资资料料可可选选择择生生存存率率及及时时序序检检验等。验等。（6）如如果果疗疗效效的的发发生生与与某某种种因因素素有有关关，如如疗疗效效与与药药物物的的剂剂量量、疗疗效效与与疗疗程程的的长长短短，疗疗效效与与患患者者年年龄龄的的大大小小等等有有关关，对对这这情情况况作作分分析析时时，可可采用线性相关分析。采用线性相关分析。（7）如如果果疗疗效效与与多多种种因因素素有有关关，如如患患者者的的病病情情、病病程程、药药物物的的剂剂量量、疗疗程程、有有无无合合并并症症等等，可可作多因素分析。作多因素分析。随随机机对对照照试试验验2024/8/21常用临床科研设计方案22（三）适用范围（三）适用范围1.应应用用RCT最最多多的的还还是是临临床床治治疗疗性性或或预预防防性性的的研研究究，有以下几种情况：有以下几种情况：探探讨讨某某一一新新药药或或新新的的治治疗疗措措施施是是否否优优于于传传统统的的治治疗疗措措施施，是是否否能能提提高高对对疾疾病病治治疗疗和和预预防防的的效效果果，从从而而为为正正确确的的选选择择治治疗疗决决策策提提供供科科学学依依据据。应应用用的的前前提提是是目目前前不不能能肯肯定定新新疗疗法法比比旧旧疗疗法法好好，进进入入治治疗疗组组的的患患者者接接受受新新疗疗法法治治疗疗，对对照照组组接接受受传传统统疗疗法法治治疗疗。例例如如新新的的抗抗高高血血压压药药(钙钙拮拮抗抗剂剂或或转转换换酶酶抑抑制制剂剂)与与旧旧的的抗抗高高血血压压药药(利利尿尿剂剂或或-阻阻滞滞剂剂)长长期期抗抗高高血血压治疗效果比较的临床试验。压治疗效果比较的临床试验。随随机机对对照照试试验验2024/8/21常用临床科研设计方案23探探讨讨某某一一新新药药或或新新的的治治疗疗措措施施与与安安慰慰剂剂对对照照的的比比较较：用用于于暂暂时时不不予予治治疗疗不不影影响响预预后后的的疾病。疾病。大大样样本本随随机机临临床床试试验验：根根据据目目前前的的信信息息，虽虽然然现现有有的的小小样样本本RCT研研究究提提示示某某种种疗疗法法对对某某种种疾疾病病可可能能有有益益，但但还还不不能能肯肯定定这这种种疗疗法法确确实实有有效效，以以及及对对患患者者的的预预后后影影响响如如何何。这这就需要进行大样本的就需要进行大样本的RCT。随随机机对对照照试试验验适用范围适用范围2024/8/21常用临床科研设计方案24不适于不适于RCT的临床研究：的临床研究：创伤较大创伤较大的外科手术不适于进行的外科手术不适于进行RCT试验；试验；有有些疗法虽未经些疗法虽未经RCT证实，但长期的临床证实，但长期的临床实践经验已肯定了其疗效，无需再进行实践经验已肯定了其疗效，无需再进行RCT试验验证其疗效，如阑尾炎手术治试验验证其疗效，如阑尾炎手术治疗；青霉素治疗细菌性感染等；疗；青霉素治疗细菌性感染等；某些某些少见病也无法进行少见病也无法进行RCT，因为病例来源，因为病例来源有限，不能积累足够数量的患者；有限，不能积累足够数量的患者；不不少致死性急性疾病也不宜作少致死性急性疾病也不宜作RCT。随随机机对对照照试试验验2024/8/21常用临床科研设计方案252.RCT还还可可应应用用于于疾疾病病的的预预防防和和群群体体干干预预性性研研究究中中从从方方法法学学角角度度来来看看，RCT是是前前瞻瞻性性研研究究的的一一个个特特例例，是是群群体体研研究究方方法中的一种科学性很强的试验性研究。法中的一种科学性很强的试验性研究。随随机机对对照照试试验验2024/8/21常用临床科研设计方案263.在特定的条件下，随机对照试验也可在特定的条件下，随机对照试验也可以用于病因学因果关系的研究以用于病因学因果关系的研究应用的应用的前提是：拟研究的可能致病因素，对前提是：拟研究的可能致病因素，对人体尚无确切的危险性证据，但它又人体尚无确切的危险性证据，但它又不能排除与疾病的发生有关。如果从不能排除与疾病的发生有关。如果从实验中证明了某一因素对人体有害的实验中证明了某一因素对人体有害的话，就不能允许将该因素做人体致病话，就不能允许将该因素做人体致病效应的随机对照试验。效应的随机对照试验。2024/8/21常用临床科研设计方案271 1、优点、优点（1）由由于于采采用用了了随随机机分分组组和和同同期期对对照照，可可以以避避免免与与时时间间变变化化有有关关的的许许多多偏偏倚倚，可可以以消除、控制或平衡许多已知或未知的偏倚。消除、控制或平衡许多已知或未知的偏倚。（2）在在有有一一定定样样本本量量的的基基础础上上，随随机机分分配配样样本本，特特别别是是在在某某些些情情况况下下，将将样样本本分分层层之之后后再再随随机机分分配配，就就能能作作到到两两组组（或或多多组组间间）重重要要研研究究基基线线状状况况的的相相对对一一致致性性，保保证证了了试试验验组组与与对对照照组组的的可可比比性性，从从而而使使研研究结果有一定的真实性。究结果有一定的真实性。随随机机对对照照试试验验（四）主要优缺点（四）主要优缺点2024/8/21常用临床科研设计方案28（3）研究设计中应用盲法观察和分析方法，）研究设计中应用盲法观察和分析方法，有利于临床和统计学分析，试验结果的比有利于临床和统计学分析，试验结果的比较能够客观和真实。特别是设计严格完善较能够客观和真实。特别是设计严格完善的大型多中心随机对照试验，其结论的真的大型多中心随机对照试验，其结论的真实性包括内在真实性实性包括内在真实性(internalvalidity)及外及外在真实性在真实性(externalvalidity)，都将是有保，都将是有保障和可靠的。障和可靠的。（4）RCT一般均有严格的诊断标准，对一般均有严格的诊断标准，对研究对象的纳入和排除都有严格的规定。研究对象的纳入和排除都有严格的规定。2024/8/21常用临床科研设计方案292 2、缺点：、缺点：（1）.病病例例的的选选择择有有时时会会有有一一定定局局限限性性，不不能能代代表表某某些些疾疾病病的的全全体体。因因此此，对对于于整整个个疾疾病病的的规规律律而而言言，其其代代表表性性及及外外在在的真实性有局限性。的真实性有局限性。（2）安安慰慰剂剂使使用用不不当当，或或研研究究某某种种有有害害致致病病危危险险因因子子若若主主动动暴暴露露于于人人体体，则则会违背医德的原则。会违背医德的原则。（3）随随访访时时间间较较长长，研研究究对对象象容容易易流流失失，就就会会影影响响结结果果的的真真实实性性。复复杂杂，耗耗费人力、物力；费人力、物力； 随随机机对对照照试试验验2024/8/21常用临床科研设计方案30 但总的来说，但总的来说，RCT的优点是主要的，的优点是主要的，远远超过它的某些缺陷，也正是如此，远远超过它的某些缺陷，也正是如此，才被誉为临床试验的标准金方案。其对才被誉为临床试验的标准金方案。其对提高临床医学治疗水平和科研水平的作提高临床医学治疗水平和科研水平的作用是无法估量的。用是无法估量的。2024/8/21常用临床科研设计方案31研究实例研究实例试验名称试验名称：以降低高血压发病率与死亡率为目以降低高血压发病率与死亡率为目标的治疗方案的比较标的治疗方案的比较研究病种：研究病种：伴心血管危险因素的高血压伴心血管危险因素的高血压研究目标：研究目标：比较拜新同及双氢克尿噻吡嗪对高比较拜新同及双氢克尿噻吡嗪对高血压高危患者心血管事件发生率和死亡率的影血压高危患者心血管事件发生率和死亡率的影响响研究实例研究实例试验设计：试验设计：1、设计方法：、设计方法：前瞻、随机、双盲的大型临床试验前瞻、随机、双盲的大型临床试验2、患者例数：、患者例数：共入选共入选6321名合格病例名合格病例3、入选条件：、入选条件：年龄在年龄在50-80岁，血压岁，血压150/95mmHg,或平或平均收缩压均收缩压160mmHg;至少有至少有1项心血管危险因素项心血管危险因素(高胆固高胆固醇血症、吸烟、糖尿病和左室肥厚等醇血症、吸烟、糖尿病和左室肥厚等);患者排除标准患者排除标准:恶恶性高血压、临床表现充血性心力衰竭、不稳定性胰岛素依性高血压、临床表现充血性心力衰竭、不稳定性胰岛素依赖型糖尿病和最近赖型糖尿病和最近1年内有心脑血管事件病史。年内有心脑血管事件病史。4、试验时间、试验时间:19962000年。年。5、.试验方法：试验方法：两组患者分别给予拜新同两组患者分别给予拜新同30mg/d(N=3157)和复方嘧啶和复方嘧啶嗪（含双氢克尿噻嗪（含双氢克尿噻25mg及咪吡嗪及咪吡嗪2.5mg），每天），每天1次；次；若降压幅度小于若降压幅度小于20/10mmHg或血压高于或血压高于140/90mmHg则增加药物或剂量。分则增加药物或剂量。分4步调整药物剂量；步调整药物剂量；若经上述措施后病人血压仍在若经上述措施后病人血压仍在160/90mmHg以上，则以上，则退出治疗；退出治疗；主要终点包括：心梗、心力衰竭、中风和心脑血管事主要终点包括：心梗、心力衰竭、中风和心脑血管事件导致的死亡。件导致的死亡。分别在服药后分别在服药后1、6、个月和以后每、个月和以后每6个月个月1次随访。次随访。（临床事件、依从性、不良反应、主次要终点事件等）（临床事件、依从性、不良反应、主次要终点事件等）2024/8/21常用临床科研设计方案34研究实例研究实例试验结论：试验结论：拜新同拜新同治疗伴有各种心血管危险因素治疗伴有各种心血管危险因素的高血压患者，均可长期严格控制血的高血压患者，均可长期严格控制血压；单药降压有效率高达压；单药降压有效率高达73.3%，有更，有更好的药物经济学利益；可使高血压患好的药物经济学利益；可使高血压患者心脑血管事件的发生率降低者心脑血管事件的发生率降低50%；减少高血压患者糖尿病的发生；阻止减少高血压患者糖尿病的发生；阻止颈动脉内膜中膜增厚；延缓冠状动脉颈动脉内膜中膜增厚；延缓冠状动脉钙化；不影响血糖和学脂的代谢；保钙化；不影响血糖和学脂的代谢；保护肾功能。护肾功能。2024/8/21常用临床科研设计方案35 心肌梗塞病人在家和在医院治疗的心肌梗塞病人在家和在医院治疗的心肌梗塞病人在家和在医院治疗的心肌梗塞病人在家和在医院治疗的比较比较比较比较 目的：目的：目的：目的：急性心肌梗塞病人在家治疗急性心肌梗塞病人在家治疗急性心肌梗塞病人在家治疗急性心肌梗塞病人在家治疗 和在医院特护治疗的比较。和在医院特护治疗的比较。和在医院特护治疗的比较。和在医院特护治疗的比较。 分组：分组：分组：分组：选择选择选择选择438438例合格病例先按年龄进行分例合格病例先按年龄进行分例合格病例先按年龄进行分例合格病例先按年龄进行分层，然后再将各层随机地分为两组。层，然后再将各层随机地分为两组。层，然后再将各层随机地分为两组。层，然后再将各层随机地分为两组。 方法：方法：方法：方法：随机分配在家组在家治疗，随机分配在家组在家治疗，随机分配在家组在家治疗，随机分配在家组在家治疗， 分配住院者特护治疗。分配住院者特护治疗。分配住院者特护治疗。分配住院者特护治疗。 评估指标：评估指标：评估指标：评估指标：病死率病死率病死率病死率RCT举举例例结果：结果：结果：结果：结果：结果：表表表表表表230023002300天内不同年龄组心肌梗塞病人在家或住院治疗的病死率天内不同年龄组心肌梗塞病人在家或住院治疗的病死率天内不同年龄组心肌梗塞病人在家或住院治疗的病死率天内不同年龄组心肌梗塞病人在家或住院治疗的病死率天内不同年龄组心肌梗塞病人在家或住院治疗的病死率天内不同年龄组心肌梗塞病人在家或住院治疗的病死率606060岁岁岁岁岁岁606060岁岁岁岁岁岁合合合合合合 计计计计计计随机分配随机分配随机分配随机分配随机分配随机分配 死亡死亡死亡死亡死亡死亡 %尚存话尚存话尚存话尚存话尚存话尚存话 %死亡死亡死亡死亡死亡死亡 %尚存话尚存话尚存话尚存话尚存话尚存话 %死亡死亡死亡死亡死亡死亡 %尚存话尚存话尚存话尚存话尚存话尚存话 %未明未明未明未明未明未明在在在在在在 家家家家家家202020（171717） 979797（838383） 242424（232323） 797979（777777） 444444（202020）176176176（808080） 6 66在在在在在在 院院院院院院191919（181818） 878787（828282） 393939（353535） 737373（656565） 585858（272727）160160160（737373） 6 66合合合合合合 计计计计计计393939（171717）184184184（838383） 636363（292929）152152152（717171）102102102（232323）336336336（777777）121212 2 22df=10.03df=10.03df=10.03；NS*3.44NS*3.44NS*3.44；NS*2.67NS*2.67NS*2.67；NS*NS*NS*282828天病死率：在家治疗组天病死率：在家治疗组天病死率：在家治疗组天病死率：在家治疗组天病死率：在家治疗组天病死率：在家治疗组12%12%12%、住院组、住院组、住院组、住院组、住院组、住院组14%14%14%。300300300天内病死率：在家治疗组天内病死率：在家治疗组天内病死率：在家治疗组天内病死率：在家治疗组天内病死率：在家治疗组天内病死率：在家治疗组20%20%20%、住院组、住院组、住院组、住院组、住院组、住院组27%27%27%，住院疗效，住院疗效，住院疗效，住院疗效，住院疗效，住院疗效 在家疗效。在家疗效。在家疗效。在家疗效。在家疗效。在家疗效。考虑医疗条件无差异时，在家的优势是：习惯、环境更安静、恐惧感差、考虑医疗条件无差异时，在家的优势是：习惯、环境更安静、恐惧感差、考虑医疗条件无差异时，在家的优势是：习惯、环境更安静、恐惧感差、考虑医疗条件无差异时，在家的优势是：习惯、环境更安静、恐惧感差、考虑医疗条件无差异时，在家的优势是：习惯、环境更安静、恐惧感差、考虑医疗条件无差异时，在家的优势是：习惯、环境更安静、恐惧感差、安全感强、饮食调节方便等。安全感强、饮食调节方便等。安全感强、饮食调节方便等。安全感强、饮食调节方便等。安全感强、饮食调节方便等。安全感强、饮食调节方便等。结论：结论：结论：结论：结论：结论：1 11住院治疗的疗效与在家治疗的疗效相比两者无差异。住院治疗的疗效与在家治疗的疗效相比两者无差异。住院治疗的疗效与在家治疗的疗效相比两者无差异。住院治疗的疗效与在家治疗的疗效相比两者无差异。住院治疗的疗效与在家治疗的疗效相比两者无差异。住院治疗的疗效与在家治疗的疗效相比两者无差异。2 22606060岁患者在家治疗疗效更好：岁患者在家治疗疗效更好：岁患者在家治疗疗效更好：岁患者在家治疗疗效更好：岁患者在家治疗疗效更好：岁患者在家治疗疗效更好：300300300天内病死率在家治疗组为天内病死率在家治疗组为天内病死率在家治疗组为天内病死率在家治疗组为天内病死率在家治疗组为天内病死率在家治疗组为23%23%23%、住院组为、住院组为、住院组为、住院组为、住院组为、住院组为35%35%35%。返回返回2024/8/21常用临床科研设计方案37注意事项注意事项1 1、试验组与对照组执行观察的、试验组与对照组执行观察的同步性同步性2 2、试验观察指标与判断标准的、试验观察指标与判断标准的同一性同一性3 3、试验期限的一致性、试验期限的一致性4 4、试验期间的确定要合适、试验期间的确定要合适交叉试验交叉试验试验观察指标与判断标准的同一性试验观察指标与判断标准的同一性需要注意四个问题：需要注意四个问题：A.统一观察指标与判断标准统一观察指标与判断标准B.观察者与研究者的科学态度，排除任观察者与研究者的科学态度，排除任何有意无意的倾向性何有意无意的倾向性C.设计判断标准与观察指标时要注意其设计判断标准与观察指标时要注意其客观性、可重复性及可操作性客观性、可重复性及可操作性D.盲法测量盲法测量 返回返回2024/8/21常用临床科研设计方案39二、交叉试验二、交叉试验（一）概述（一）概述临临床床试试验验常常用用的的RCT试试验验是是选选用用两两组组病病例例，使使用用两两种种不不同同的的处处理理措措施施，然然后后在在两两组组病病例例之之间间进进行行疗疗效效的的比比较较，每每一一个个病病例例只只接接受受一一种种处处理理 措措 施施 ， 这这 属属 于于 患患 者者 间间 的的 比比 较较 (betweenpatientscomparison)。但但是是，在在某某些些情情况况下下，为为了了更更确确切切地地进进行行处处理理措措施施的的比比较较，而而又又不不增增加加样样本本数数量量，可可对对同同一一患患者者分分别别使使用用两两种种或或两两种种以以上上的的处处理理措措施施，除除了了有有患患者者间间的的比比较较外外，还还让让患患者者作作自自身身比比较较，这这就就是是交交叉叉对对照照(intersectioncontrol)的基本出发点。的基本出发点。2024/8/21常用临床科研设计方案40交交叉叉试试验验(cross-overdesign，COD)，是是RCT的的一一种种特特殊殊类类型型，是是将将合合格格的的研研究究对对象象分分成成两两组组（如如A、B组组），使使用用两两种种不不同同的的处处理理措措施施，如如第第一一阶阶段段A组组为为试试验验组组，B组组为为对对照照组组，第第二二阶阶段段两两组组交交替替，B组组为为试试验验组组，A组组为为对对照照组组，两两个个阶阶段段之之间间要要间间隔隔一一个个洗洗脱脱期期，最最后后将将结结果进行对比分析。果进行对比分析。交交叉叉试试验验2024/8/21常用临床科研设计方案41交叉试验因为是在同一个体内进行交叉试验因为是在同一个体内进行两种药物的效果比较，所以容易保持一两种药物的效果比较，所以容易保持一致性，消除个体差异，而且一个受试者致性，消除个体差异，而且一个受试者被用两次，病例数量也不需过多，即被用两次，病例数量也不需过多，即“一人顶俩一人顶俩”。可是同。可是同RCT试验比较，交试验比较，交叉试验的试验期至少延长一倍，各个体叉试验的试验期至少延长一倍，各个体偶发事件产生干扰的危险性增高或导致偶发事件产生干扰的危险性增高或导致依从性下降，甚至失访，均可能发生。依从性下降，甚至失访，均可能发生。2024/8/21常用临床科研设计方案42（二）试验设计（二）试验设计1、交叉试验的设计模式、交叉试验的设计模式交交叉叉试试验验设设计计根根据据决决定定受受试试者者进进入入试试验验组组或或对对照照组组的的先先后后顺顺序序的的方方法法，分分为为两两种种类类型型，一一种种是是采采用用随随机机的的方方法法对对受受试试者者入入组组的的先先后后顺顺序序进进行行安安排排，称称为为随随机机交交叉叉试试验验；另另一一种种由由研研究究者者安安排排（非非随随机机），称称为为非非随随机机交交叉叉试试验验。前前者者可可减减少少人人为为的的偏偏倚倚以以及及药药物物的的顺顺序序效效应应。但但是是，不不论论分分组组方方法法如如何何，每每组组病病例例都都必必须须接接受受两两种种不不同同的的治治疗疗措措施施，甲甲组组先先执执行行方方案案A，乙乙组组先先执执行行方方案案B，两两组组同同期期进进行行，然然后后交交换换进进行行观观察察各各个个时时期期的的效效果果。研研究究中中即即保保证证了了有有组组间间对对照照，同同时时又又有有自自身对照。身对照。交交叉叉试试验验交叉对照交叉对照（cross-overdesigns）第一阶段第一阶段甲组甲组A A疗法疗法疗法疗法乙组乙组B B疗法疗法疗法疗法B B疗法疗法疗法疗法A A疗法疗法疗法疗法间间歇歇第二阶段第二阶段5151例例例例6161例例例例组组组组间间间间自身自身自身自身2024/8/21常用临床科研设计方案442、交叉试验的主要内容和注意事项、交叉试验的主要内容和注意事项RCT试试验验的的内内容容和和步步骤骤都都适适用用于于交交叉叉试试验验，即即制制订订严严格格的的诊诊断断、纳纳入入和和排排除除标标准准，选选择择合合格格的的研研究究对对象象，盲盲法法的的应应用用等等等等。以以下下仅仅列出与列出与RCT不同之处。不同之处。（1）样样本本含含量量仍仍然然可可用用上上述述的的计计算算公公式式计计算算，因因为为样样本本节节约约了了一一半半，计计算算所所得得的的n应应减减半，即半，即n/2。（2）两两阶阶段段处处理理措措施施的的实实施施方方式式、时时间间、观观察察指指标标与与判判断断标标准准和和观观察察期期限限均均应应完完全全相相同同，以以保保证证两两阶阶段段试试验验结结果果的的可可比比性性，使使结结果果真真实可靠实可靠。交交叉叉试试验验2024/8/21常用临床科研设计方案45（3）交交叉叉试试验验在在两两个个试试验验阶阶段段之之间间有有一一个个洗洗脱脱期期(washoutperiod)，使使第第一一阶阶段段的的处处理理措措施施的的效效应应完完全全消消失失，然然后后再再进进行行第第二二阶阶段段的的处处理理，否否则则第第一一阶阶段段的的处处理理措措施施的的效效应应必必然然会会对对第第二二阶阶段段初初期期的的效效应应发发生生影影响响，另另一一方方面面也也可可避避免免患患者者的的心心理理效效应应。洗洗脱脱期期的的长长短短可可根根据据不不同同的的处处理理措措施施而而定定，要要广广泛泛的的查查阅阅有关文献或进行预试验后确定。有关文献或进行预试验后确定。交交叉叉试试验验2024/8/21常用临床科研设计方案46如如果果是是药药物物疗疗效效试试验验，则则需需结结合合试试验验药药物物的的半半衰衰期期，一一般般来来讲讲至至少少需需要要5个个半半衰衰期期的的时时间间，理理论论上上此此时时体体内内残残留留的的药药物物只只有有给给药药时时的的3.125%，但但由由于于患患者者的的体体质质、肝肝肾肾功功能能的的影影响响，每每个个人人不不尽尽相相同同。有有时时要要作作血血中中药药物物浓浓度度监监测测来来决决定定，或或者者适适当当延延长长洗洗脱脱期期，以以免免第第一一阶阶段段未未排排除除的的药药物物影影响响第第二二阶阶段段，误认为第二阶段疗效较好误认为第二阶段疗效较好。交交叉叉试试验验2024/8/21常用临床科研设计方案47（4）结果统计分析）结果统计分析分分类类资资料料的的分分析析：因因为为一一个个受受试试者者要要先先后后接接受受两两种种处处理理措措施施，所所以以虽虽然然是是一一个个受受试试者者，却却可可得得到到两两种种结结果果，自自身身就就是是一一个个“对对子子”，故故在在统统计计处处理理时时采采用用配配对对卡卡方方检检验验。如如表表2所所示示，凡凡方方案案A及及方方案案B都都有有效效的的病病例例列列入入a格格，方方案案A有有效效，用用方方案案B无无效效者者列列入入b格格，方方案案A无无效效，方方案案B有有效效者者列列入入c格格，方方案案A及及方方案案B均均无无效效者列入者列入d格。格。定定量量资资料料分分析析：交交叉叉试试验验所所取取得得的的数数据据多多是是定定量量资资料料，如如血血压压值值的的改改变变，血血糖糖值值的的变变化化等等。此此时时可可采采用用差差值值的的t-检检验验、方方差差分分析析或或秩秩和和检检验等方法进行比较。验等方法进行比较。交交叉叉试试验验2024/8/21常用临床科研设计方案48试验方案试验方案方案方案B合计合计有效有效无效无效方案方案A有效有效Aba+b无效无效Cdc+d合计合计a+cb+dN表表2配对卡方四格表配对卡方四格表观察结果的指向观察结果的指向（前瞻）（前瞻）交交叉叉试试验验2024/8/21常用临床科研设计方案49（三）适用范围（三）适用范围1.交交叉叉试试验验设设计计适适用用临临床床治治疗疗性性研研究究，尤尤其其适适用用于于慢慢性性疾疾病病的的治治疗疗效效果果的的观观察察，特特别别适适合合症症状状或或体体征征在在病病程程中中反反复复出出现现的的慢慢性性病病，如如溃溃疡疡病病、支支气气管管哮哮喘喘或或抗抗高高血血压压药药物物的的筛筛选选等等。临临床床上上主主要要用用于于对对症症治治疗疗药药物物效效果果的的研研究究，也也可可用于预防药物的效果观察。用于预防药物的效果观察。2.并并非非所所有有疾疾病病都都能能进进行行交交叉叉试试验验研研究究，某某些些疾疾病病可可能能一一生生只只发发生生一一次次，如如败败血血症症、大大叶叶肺肺炎炎等等，病病人人患患病病后后，要要想想在在同同一一病病例例身身上上使使用用两两治治疗疗方方法法的的对对比比，显显然然是是不不可可能能的的。因因而而也也限制了交叉试验的应用范围。限制了交叉试验的应用范围。交交叉叉试试验验2024/8/21常用临床科研设计方案50（四）主要优缺点（四）主要优缺点1.优点优点每每个个受受试试者者都都先先后后接接受受两两种种方方案案的的处处理理，得得到两种结果，所需样本量小，且有同期对照。到两种结果，所需样本量小，且有同期对照。患患者者自自身身前前后后比比较较，可可消消除除个个体体间间的的差差异异，增加两组间的可比性。增加两组间的可比性。随机分组可避免人为的选择性偏倚。随机分组可避免人为的选择性偏倚。交交叉叉试试验验2024/8/21常用临床科研设计方案512.缺点缺点临临床床上上只只能能用用于于慢慢性性复复发发性性疾疾病病的的对对症症治治疗的研究，应用范围受限。疗的研究，应用范围受限。两两阶阶段段处处理理措措施施之之间间需需要要一一定定的的洗洗脱脱期期，过过短短则则难难以以避避免免治治疗疗的的重重叠叠作作用用，过过长长则则使使病病人人长长期期得得不不到到治治疗疗，影影响响病病情情（如如高高血血压压、糖糖尿病等）。尿病等）。试试验验观观察察期期限限较较长长，患患者者失失访访、退退出出、依依从性降低等事件概率增加。从性降低等事件概率增加。受受试试者者在在第第二二阶阶段段治治疗疗前前的的情情况况很很难难完完全全与第一阶段治疗前的一样。与第一阶段治疗前的一样。如如果果受受试试者者病病情情不不复复发发，如如溃溃疡疡病病或或哮哮喘喘，则则第第二二阶阶段段开开始始时时间间可可能能远远远远超超过过洗洗脱脱期期所所需需的时间，拖延了研究周期。的时间，拖延了研究周期。交交叉叉试试验验返回返回2024/8/21常用临床科研设计方案52三、三、 自身前自身前- -后对照试验后对照试验（一）概述（一）概述自自 身身 前前 -后后 对对 照照 研研 究究 (before-afterstudy)也也是是RCT试试验验的的一一种种特特殊殊类类型型，它它是是将将同同一一受受试试对对象象在在应应用用处处理理措措施施前前后后的的观观察察指指标标进进行行对对比比研研究究。在在试试验验过过程程中中，病病人人不不分分组组，而而是是将将试试验验过过程程分分为为前前后后时时期期相相等等的的两两个个阶阶段段，第第一一阶阶段段，使使用用对对照照措施，第二阶段，应用试验性措施措施，第二阶段，应用试验性措施。自自身身前前- -后后对对照照试试验验2024/8/21常用临床科研设计方案53试验结束时，将前后两阶段的观察指标进行对试验结束时，将前后两阶段的观察指标进行对照比较，进而分析处理因素所产生的效应。一照比较，进而分析处理因素所产生的效应。一般来讲选用该方案时，至少要有两种或两种以般来讲选用该方案时，至少要有两种或两种以上的处理措施，待每种措施依次分别使用数日上的处理措施，待每种措施依次分别使用数日或数星期后，将两种措施使用后的结果进行比或数星期后，将两种措施使用后的结果进行比较分析。两种措施之间，由于疾病性质与药物较分析。两种措施之间，由于疾病性质与药物性能各不相同，因此可以不间隔或为期数日的性能各不相同，因此可以不间隔或为期数日的间隔（洗脱期），完全依照药物的性能和患者间隔（洗脱期），完全依照药物的性能和患者机体情况而定，不可能有统一的时间间隔。机体情况而定，不可能有统一的时间间隔。2024/8/21常用临床科研设计方案54（二）试验设计（二）试验设计1、设计模式、设计模式NNeE1DDE2DD被被研研究究的的对对象象合合格格病病例例第第一一种种措措施施治治疗疗时时间间结结果果(1)洗洗脱脱期期第第二二种种措措施施治治疗疗时时间间结结果果(2)自身前自身前-后对照研究的设计模式后对照研究的设计模式自自身身前前- -后后对对照照试试验验2024/8/21常用临床科研设计方案552、自身前、自身前-后对照研究的注意事项后对照研究的注意事项（1）在在试试验验的的前前、后后两两个个阶阶段段病病例例不不需需再再行行分分层层，但但第第一一阶阶段段与与第第二二阶阶段段的的观观察察期或用药期必须相等。期或用药期必须相等。（ 2） 两两 阶阶 段段 之之 间间 有有 洗洗 脱脱 期期 (wash-outperiod)，其其时时间间的的长长短短或或是是否否必必要要，应应根根据据处处理理措措施施的的效效应应与与研研究究的的目目的的而而定定。如如果果是是药药物物疗疗效效试试验验则则与与交交叉叉试试验验的的洗洗脱脱期期确确定定方方法法一一致致，洗洗脱脱期期应应规规定定在在药药物物的的5个个半衰期以上。半衰期以上。自自身身前前- -后后对对照照试试验验2024/8/21常用临床科研设计方案56（3）结果分析）结果分析分分类类资资料料的的分分析析：自自身身前前-后后对对照照分分类类资资料料的的统统计计分分析析类类似似于于交交叉叉试试验验，因因为为同同一一受受试试对对象象先先后后接接受受两两种种处处理理措措施施，自自身身就就是是一一个个“对对子子”，故故对对其其数数据据的的分分析析应应用用配配对对2检检验验。对对第第一一种种措措施施及及第第二二种种措措施施均均有有效效者者为为a，对对两两种种措措施施的的处处理理均均无无效效者者为为d，只只有有一一种种措措施施有有效者分别为效者分别为b及及c。总病例数为。总病例数为N。定定量量资资料料的的分分析析：可可采采用用配配对对t检检验验、方方差差分析或秩和检验等方法进行统计分析。分析或秩和检验等方法进行统计分析。自自身身前前- -后后对对照照试试验验2024/8/21常用临床科研设计方案57第一种措施第一种措施第二种措施第二种措施有有效效无无效效合计合计有效有效aba+b无效无效cdc+d合计合计a+cb+dN=a+b+c+d观察结果的指向观察结果的指向（前瞻）（前瞻）表表3自身前自身前-后对照研究设计结果分析表后对照研究设计结果分析表自自身身前前- -后后对对照照试试验验2024/8/21常用临床科研设计方案58（三）适用范围（三）适用范围1.前前-后后对对照照研研究究多多应应用用于于治治疗疗性性研研究究，比比较较两两种种不不同同治治疗疗方方案案的的效效果果。在在前前-后后对对照照研研究究中中，通通常常有有两两个个时时间间相相等等的的治治疗疗阶阶段段，在在前前一一个个阶阶段段内内，可可以以使使用用一一般般治治疗疗措措施施（备备择择方方案案）或或安安慰慰剂剂，但但不不能能不不作作处处理理而而只只作作临临床床观观察察；在在后后一一阶阶段段则则应应使使用用新新的的研研究究措措施施（主主研研方方案案），治治疗疗的的时时间间应应与与前前一一阶阶段段相相同同，等等待待前前、后后两两个个阶阶段段的的试试验验结结束束时时，才才算算完完成成了了治治疗疗性性试试验验的的全全过过程程。如如受受试试者者仅仅接接受受前前、后后两两个个阶阶段段的的一一种种治治疗疗，则则作作退退出处理，不宜统计分析它的结果。出处理，不宜统计分析它的结果。自自身身前前- -后后对对照照试试验验2024/8/21常用临床科研设计方案592.由由于于同同病病例例前前、后后对对照照研研究究中中，每每个个病病例例必必须须要要经经过过两两个个阶阶段段不不同同的的两两种种处处理理措措施施，因因此此，这这种种病病例例必必须须是是慢慢性性疾疾病病，其其病病程程较较长长，或或是是慢慢性性复复发发性性疾疾病病，如如风风湿湿病病、溃溃疡疡病、支气管哮喘、高血压等。病、支气管哮喘、高血压等。3.仅仅有有一一种种治治疗疗措措施施，观观察察治治疗疗前前后后的的效效果果，则则不不能能称称为为同同病病例例前前-后后对对照照研研究究，例例如如服服降降压压药药后后，观观察察治治疗疗前前后后血血压压下下降降幅幅度度，应应属属于于描描述述性性研研究究，而而不不要要误误认认为为是是同同病病例例前前-后后对照研究。对照研究。自自身身前前- -后后对对照照试试验验2024/8/21常用临床科研设计方案60（四）主要优缺点（四）主要优缺点1.优点：优点：每每个个受受试试者者在在整整个个研研究究过过程程中中均均有有接接受受新新疗法的机会。疗法的机会。自自身身前前-后后对对照照可可消消除除个个体体间间的的差差异异而而不不需要分层，所需标本量小，统计效率较高。需要分层，所需标本量小，统计效率较高。同同一一受受试试对对象象先先后后接接受受两两种种处处理理措措施施，可可消除自愿者偏差，有较好的代表性。消除自愿者偏差，有较好的代表性。诊诊断断标标准准，研研究究措措施施可可以以标标准准化化，结结果果判判断有一致的衡量标准。断有一致的衡量标准。可可用用双双盲盲、随随机机方方法法安安排排第第一一阶阶段段或或第第二二阶段的处理措施，这样更有助于效果的比较。阶段的处理措施，这样更有助于效果的比较。自自身身前前- -后后对对照照试试验验2024/8/21常用临床科研设计方案612.缺点缺点自自身身前前-后后对对照照如如果果两两阶阶段段相相隔隔时时间间太太久久，病病情情轻轻重重不不可可能能完完全全一一致致，可可能能影影响响两两个个阶阶段段起始点的可比性。起始点的可比性。研研究究病病种种的的选选择择范范围围受受限限，只只能能用用于于慢慢性性复发性疾病。复发性疾病。试试验验前前-后后两两个个阶阶段段，若若干干患患者者有有不不同同的的并发症时，会对结果产生负面影响。并发症时，会对结果产生负面影响。前前后后两两阶阶段段间间的的洗洗脱脱期期如如果果过过长长，可可能能使使部分病人的病情加重。部分病人的病情加重。自自身身前前- -后后对对照照试试验验返回返回2024/8/21常用临床科研设计方案62四、四、四、四、 队列研究队列研究队列研究队列研究（一）概述（一）概述队列研究的论证强度较高，是一种有假设、队列研究的论证强度较高，是一种有假设、队列研究的论证强度较高，是一种有假设、队列研究的论证强度较高，是一种有假设、无干预的一种前瞻性研究设计。无干预的一种前瞻性研究设计。无干预的一种前瞻性研究设计。无干预的一种前瞻性研究设计。队列研究是队列研究是将一群研究对象按是否暴露于某因素分将一群研究对象按是否暴露于某因素分成暴露组与非暴露组（对照组），随访成暴露组与非暴露组（对照组），随访适当长的时间，通过追踪两组的发病或适当长的时间，通过追踪两组的发病或死亡结局，并比较两组之间结局的差异，死亡结局，并比较两组之间结局的差异，来研究该来研究该(些些)疾病与暴露因素之间的关疾病与暴露因素之间的关系。系。2024/8/21常用临床科研设计方案63因此，队列研究具有以下特点：因此，队列研究具有以下特点：因此，队列研究具有以下特点：因此，队列研究具有以下特点：研究是在研究是在研究是在研究是在疾病发生前开始的，需经过一段时间随访观疾病发生前开始的，需经过一段时间随访观疾病发生前开始的，需经过一段时间随访观疾病发生前开始的，需经过一段时间随访观察后，才能获得发病的病例；察后，才能获得发病的病例；察后，才能获得发病的病例；察后，才能获得发病的病例；研究对象是研究对象是研究对象是研究对象是按是否暴露于某因素来进行分组的；按是否暴露于某因素来进行分组的；按是否暴露于某因素来进行分组的；按是否暴露于某因素来进行分组的；随访随访随访随访过程研究者可通过调查与记录获得人群的暴过程研究者可通过调查与记录获得人群的暴过程研究者可通过调查与记录获得人群的暴过程研究者可通过调查与记录获得人群的暴露与疾病发生的动态情况；露与疾病发生的动态情况；露与疾病发生的动态情况；露与疾病发生的动态情况；从因果关系看，从因果关系看，从因果关系看，从因果关系看，这是一种先有原因存在，再去追寻相应疾病这是一种先有原因存在，再去追寻相应疾病这是一种先有原因存在，再去追寻相应疾病这是一种先有原因存在，再去追寻相应疾病结果是否发生即由因找果的研究。结果是否发生即由因找果的研究。结果是否发生即由因找果的研究。结果是否发生即由因找果的研究。队队列列研研究究2024/8/21常用临床科研设计方案64研究人群研究人群调查方向调查方向暴露暴露疾病疾病人数人数EEEDEDEDED前瞻性队列研究模式图前瞻性队列研究模式图随访观察随访观察队队列列研研究究2024/8/21常用临床科研设计方案65队列研究的种类队列研究的种类队列研究的种类队列研究的种类 1. 1.前前前前 瞻瞻瞻瞻 性性性性 队队队队 列列列列 研研研研 究究究究 (prospective(prospective cohortcohortstudy)study)：是是是是指指指指研研研研究究究究开开开开始始始始时时时时暴暴暴暴露露露露因因因因素素素素已已已已经经经经存存存存在在在在，但但但但疾疾疾疾病病病病尚尚尚尚未未未未发发发发生生生生，研研研研究究究究的的的的结结结结局局局局要要要要向向向向前前前前随随随随访访访访一一一一段段段段时时时时间间间间才才才才能能能能得得得得到到到到，这这这这种种种种设设设设计计计计模模模模式式式式称称称称为为为为前前前前瞻瞻瞻瞻性性性性队队队队列列列列研究，也称同时性或即时性队列研究。研究，也称同时性或即时性队列研究。研究，也称同时性或即时性队列研究。研究，也称同时性或即时性队列研究。队队列列研研究究2024/8/21常用临床科研设计方案66前瞻性队列研究最大的优点在于不论是暴露资前瞻性队列研究最大的优点在于不论是暴露资前瞻性队列研究最大的优点在于不论是暴露资前瞻性队列研究最大的优点在于不论是暴露资料还是结局资料，研究者都可以亲自监督获得料还是结局资料，研究者都可以亲自监督获得料还是结局资料，研究者都可以亲自监督获得料还是结局资料，研究者都可以亲自监督获得第一手资料，因此这种研究偏倚比较小，而且第一手资料，因此这种研究偏倚比较小，而且第一手资料，因此这种研究偏倚比较小，而且第一手资料，因此这种研究偏倚比较小，而且可根据在随访期间暴露的变动情况选用适当的可根据在随访期间暴露的变动情况选用适当的可根据在随访期间暴露的变动情况选用适当的可根据在随访期间暴露的变动情况选用适当的新的检测方法和观察指标。这种研究设计较类新的检测方法和观察指标。这种研究设计较类新的检测方法和观察指标。这种研究设计较类新的检测方法和观察指标。这种研究设计较类似于干预试验，在因果关系推断上作用较大。似于干预试验，在因果关系推断上作用较大。似于干预试验，在因果关系推断上作用较大。似于干预试验，在因果关系推断上作用较大。但前瞻性队列研究往往规模较大，需要观察大但前瞻性队列研究往往规模较大，需要观察大但前瞻性队列研究往往规模较大，需要观察大但前瞻性队列研究往往规模较大，需要观察大量人群并长期随访才能获得相对稳定的发病率，量人群并长期随访才能获得相对稳定的发病率，量人群并长期随访才能获得相对稳定的发病率，量人群并长期随访才能获得相对稳定的发病率，因此，该法的研究费用比较昂贵。因此，该法的研究费用比较昂贵。因此，该法的研究费用比较昂贵。因此，该法的研究费用比较昂贵。队队列列研研究究2024/8/21常用临床科研设计方案672 2、回回回回顾顾顾顾性性性性队队队队列列列列研研研研究究究究(retrospective(retrospectivecohortcohortstudy)study)：又又又又称称称称历历历历史史史史前前前前瞻瞻瞻瞻性性性性研研研研究究究究(historical(historicalprospectiveprospectivestudy)study)。这这这这种种种种研研研研究究究究在在在在研研研研究究究究开开开开始始始始时时时时暴暴暴暴露露露露和和和和疾疾疾疾病病病病均均均均已已已已发发发发生生生生，即即即即研研研研究究究究的的的的结结结结局局局局在在在在研研研研究究究究开开开开始始始始时时时时已已已已从从从从历历历历史史史史资资资资料料料料中中中中获获获获得得得得，而而而而研研研研究究究究对对对对象象象象的的的的确确确确定定定定与与与与分分分分组组组组则则则则是是是是根根根根据据据据研研研研究究究究开开开开始始始始时时时时已已已已掌掌掌掌握握握握的的的的历历历历史史史史资资资资料料料料进进进进行行行行的的的的，这这这这种种种种设设设设计计计计模模模模式式式式称称称称为为为为回回回回顾顾顾顾性性性性队队队队列列列列研研研研究究究究，也也也也可可可可称称称称为为为为非非非非同同同同时时时时性性性性或或或或非非非非即即即即时时时时性性性性队队队队列列列列研研研研究究究究。这这这这种种种种方方方方法法法法的的的的特特特特点点点点是是是是研研研研究究究究时时时时不不不不需需需需要要要要等等等等待待待待疾疾疾疾病病病病的的的的发发发发生生生生，暴暴暴暴露露露露和和和和结结结结局局局局资资资资料料料料可可可可在在在在短短短短时时时时间间间间内内内内收收收收集集集集完完完完成成成成，并并并并且且且且可可可可以以以以同同同同时时时时进进进进行行行行。由由由由于于于于该该该该研研研研究究究究也也也也是是是是一一一一种种种种由由由由原原原原因因因因推推推推断断断断结结结结果果果果的的的的研研研研究究究究，故从研究的性质上来说仍属于前瞻性研究。故从研究的性质上来说仍属于前瞻性研究。故从研究的性质上来说仍属于前瞻性研究。故从研究的性质上来说仍属于前瞻性研究。队队列列研研究究2024/8/21常用临床科研设计方案68回回回回顾顾顾顾性性性性队队队队列列列列研研研研究究究究在在在在研研研研究究究究开开开开始始始始时时时时，因因因因为为为为其其其其暴暴暴暴露露露露和和和和疾疾疾疾病病病病均均均均已已已已发发发发生生生生，因因因因此此此此，可可可可迅迅迅迅速速速速获获获获得得得得研研研研究究究究结结结结果果果果，这这这这样样样样可可可可大大大大大大大大地地地地节节节节省省省省研研研研究究究究的的的的时时时时间间间间、人人人人力力力力和和和和物物物物力力力力，但但但但偏偏偏偏倚倚倚倚要要要要大大大大一一一一些些些些，因因因因为为为为这这这这些些些些资资资资料料料料是是是是靠靠靠靠查查查查阅阅阅阅过过过过去去去去的的的的资资资资料料料料得得得得来来来来的的的的。因因因因此此此此，这这这这种种种种研研研研究究究究方方方方法法法法多多多多适适适适宜宜宜宜于于于于诱诱诱诱导导导导期期期期较较较较长长长长和和和和潜潜潜潜伏伏伏伏期期期期长长长长的的的的疾疾疾疾病病病病，并并并并且且且且也也也也常常常常用用用用于于于于具具具具有有有有特特特特殊殊殊殊暴暴暴暴露露露露的的的的职职职职业业业业人人人人群群群群的的的的研研研研究究究究。但但但但在在在在开开开开展展展展这这这这种种种种研研研研究究究究时时时时需需需需要要要要注注注注意意意意，其其其其所所所所用用用用的的的的历历历历史史史史资资资资料料料料在在在在收收收收集集集集时时时时未未未未受受受受到到到到研研研研究究究究者者者者的的的的控控控控制制制制，内内内内容容容容未未未未必必必必符符符符合合合合要要要要求求求求，所所所所以以以以回回回回顾顾顾顾性性性性队队队队列列列列研研研研究究究究仅仅仅仅在在在在具具具具备备备备详详详详细细细细、准准准准确确确确而可靠的文字资料的条件下才适用。而可靠的文字资料的条件下才适用。而可靠的文字资料的条件下才适用。而可靠的文字资料的条件下才适用。队队列列研研究究2024/8/21常用临床科研设计方案693 3、双双双双向向向向性性性性队队队队列列列列研研研研究究究究(ambispecitive(ambispecitive cohortcohortstudy)study)：也也也也称称称称混混混混合合合合性性性性队队队队列列列列研研研研究究究究，即即即即在在在在回回回回顾顾顾顾性性性性队队队队列列列列研研研研究究究究之之之之后后后后，继继继继续续续续进进进进行行行行一一一一段段段段时时时时间间间间的的的的前前前前瞻瞻瞻瞻性性性性队队队队列列列列研研研研究究究究。该该该该方方方方法法法法兼兼兼兼有有有有上上上上述述述述两两两两种种种种方方方方法法法法的的的的优优优优点点点点，在在在在一一一一定定定定程程程程度度度度上上上上弥弥弥弥补补补补了了了了前前前前两两两两种种种种方方方方法法法法的的的的不不不不足足足足。因因因因此此此此，在在在在实实实实际际际际工工工工作作作作中中中中常常常常常常常常用用用用到到到到，适适适适用用用用范范范范围围围围也也也也比比比比较广。较广。较广。较广。队队列列研研究究2024/8/21常用临床科研设计方案70（三）设计要点（三）设计要点（三）设计要点（三）设计要点1. 1.确定研究内容确定研究内容确定研究内容确定研究内容筛检研究对象与收集基线资料：筛检研究对象与收集基线资料：筛检研究对象与收集基线资料：筛检研究对象与收集基线资料： 研究对象的筛检：研究对象的筛检：研究对象的筛检：研究对象的筛检：记录研究对象的有关情况：记录研究对象的有关情况：记录研究对象的有关情况：记录研究对象的有关情况： 详细调查暴露因素的量与暴露的方式：详细调查暴露因素的量与暴露的方式：详细调查暴露因素的量与暴露的方式：详细调查暴露因素的量与暴露的方式： 确确确确定定定定研研研研究究究究结结结结局局局局（outcomeoutcome）或或或或终终终终点点点点（end-end-pointpoint）：）：）：）：队队列列研研究究2024/8/21常用临床科研设计方案71随访内容与间隔的时间：队列研究中，随访内容与间隔的时间：队列研究中，随访内容与间隔的时间：队列研究中，随访内容与间隔的时间：队列研究中，对其成员的随访主要需收集以下几个方面对其成员的随访主要需收集以下几个方面对其成员的随访主要需收集以下几个方面对其成员的随访主要需收集以下几个方面的资料：的资料：的资料：的资料：研究结局或观察终点：要逐一研究结局或观察终点：要逐一研究结局或观察终点：要逐一研究结局或观察终点：要逐一分析研究对象是否发生了研究结局？如果分析研究对象是否发生了研究结局？如果分析研究对象是否发生了研究结局？如果分析研究对象是否发生了研究结局？如果诊断不明，则需进一步进行确诊。诊断不明，则需进一步进行确诊。诊断不明，则需进一步进行确诊。诊断不明，则需进一步进行确诊。暴露暴露暴露暴露因素测量：研究对象是否暴露某一因素？因素测量：研究对象是否暴露某一因素？因素测量：研究对象是否暴露某一因素？因素测量：研究对象是否暴露某一因素？其程度如何？随访期间暴露因素的暴露情其程度如何？随访期间暴露因素的暴露情其程度如何？随访期间暴露因素的暴露情其程度如何？随访期间暴露因素的暴露情况是否有变化？况是否有变化？况是否有变化？况是否有变化？研究对象的其他有关因研究对象的其他有关因研究对象的其他有关因研究对象的其他有关因素：包括某些混杂因素的有无及变化情况素：包括某些混杂因素的有无及变化情况素：包括某些混杂因素的有无及变化情况素：包括某些混杂因素的有无及变化情况等等。等等。等等。等等。队队列列研研究究2024/8/21常用临床科研设计方案722. 2.确定资料收集的方式确定资料收集的方式确定资料收集的方式确定资料收集的方式队队队队列列列列研研研研究究究究的的的的资资资资料料料料，无无无无论论论论是是是是基基基基线线线线资资资资料料料料还还还还是是是是随随随随访访访访资资资资料料料料均均均均应应应应该该该该通通通通过过过过多多多多种种种种途途途途径径径径来来来来收收收收集集集集，然然然然后后后后进进进进行交叉核对。常用的有以下几种途径：行交叉核对。常用的有以下几种途径：行交叉核对。常用的有以下几种途径：行交叉核对。常用的有以下几种途径：查查查查阅阅阅阅现现现现成成成成记记记记录录录录：包包包包括括括括一一一一些些些些常常常常规规规规的的的的资资资资料料料料，如如如如：出出出出生生生生死死死死亡亡亡亡登登登登记记记记资资资资料料料料、各各各各种种种种人人人人口口口口与与与与疾疾疾疾病病病病统统统统计计计计资资资资料料料料、医医医医院院院院病病病病历历历历资资资资料料料料、尸尸尸尸体体体体解解解解剖剖剖剖报报报报告告告告、户户户户口口口口登登登登记记记记、人人人人事事事事档档档档案案案案与与与与调调调调动动动动记记记记录录录录、各各各各种种种种团团团团体体体体的的的的有关记录等等。有关记录等等。有关记录等等。有关记录等等。询问调查：询问调查：询问调查：询问调查： 体检：体检：体检：体检： 环境因素的监测：环境因素的监测：环境因素的监测：环境因素的监测：队队列列研研究究2024/8/21常用临床科研设计方案73（四）偏倚及其控制（四）偏倚及其控制（四）偏倚及其控制（四）偏倚及其控制队队队队列列列列研研研研究究究究由由由由于于于于其其其其方方方方法法法法本本本本身身身身所所所所具具具具有有有有的的的的特特特特点点点点，使使使使得得得得其其其其产产产产生生生生偏偏偏偏倚倚倚倚的的的的可可可可能能能能性性性性要要要要比比比比回回回回顾顾顾顾性性性性研研研研究究究究小小小小一一一一些些些些。一一一一般般般般常常常常见见见见的的的的队队队队列列列列研研研研究究究究中中中中的的的的偏偏偏偏倚倚倚倚主主主主要要要要有有有有以下几种：以下几种：以下几种：以下几种：1. 1.失失失失访访访访偏偏偏偏倚倚倚倚 失失失失访访访访偏偏偏偏倚倚倚倚是是是是队队队队列列列列研研研研究究究究中中中中最最最最常常常常见见见见的的的的一一一一种种种种信信信信息息息息偏偏偏偏倚倚倚倚，也也也也是是是是队队队队列列列列研研研研究究究究最最最最重重重重要要要要的的的的、而且最不易控制的偏倚。而且最不易控制的偏倚。而且最不易控制的偏倚。而且最不易控制的偏倚。2. 2.信息偏倚信息偏倚信息偏倚信息偏倚3. 3.混杂偏倚混杂偏倚混杂偏倚混杂偏倚队队列列研研究究2024/8/21常用临床科研设计方案74（五）（五）资料整理及效果评价资料整理及效果评价 计算相对危险度（计算相对危险度（计算相对危险度（计算相对危险度（relativeriskRRrelativeriskRR）整理表）整理表）整理表）整理表效果（疾病效果（疾病效果（疾病效果（疾病发生发生发生发生、效果（疾病效果（疾病效果（疾病效果（疾病未发生未发生未发生未发生、治疗治疗治疗治疗有效有效有效有效或或或或发生发生发生发生治疗治疗治疗治疗无效无效无效无效或或或或未发生未发生未发生未发生并发症）并发症）并发症）并发症）并发症）并发症）并发症）并发症）暴露于所研究的致病因素或暴露于所研究的致病因素或暴露于所研究的致病因素或暴露于所研究的致病因素或ab接受某种治疗或干预性措施接受某种治疗或干预性措施接受某种治疗或干预性措施接受某种治疗或干预性措施未暴露于所研究的致病因素或未暴露于所研究的致病因素或未暴露于所研究的致病因素或未暴露于所研究的致病因素或 cd未接受某种治疗或干预性措施未接受某种治疗或干预性措施未接受某种治疗或干预性措施未接受某种治疗或干预性措施研究时向：因研究时向：因研究时向：因研究时向：因果果果果队队列列研研究究2024/8/21常用临床科研设计方案75a/a/（a ab b）相对危险度（相对危险度（相对危险度（相对危险度（RRRR）c/ c/（c cd d）或比较两组发病或有效率，或比较两组发病或有效率，或比较两组发病或有效率，或比较两组发病或有效率， 作作作作X X2 2检验，检验，检验，检验， 查表求查表求查表求查表求值。值。值。值。队列研究计算的发病概率与普通发病率有所不队列研究计算的发病概率与普通发病率有所不队列研究计算的发病概率与普通发病率有所不队列研究计算的发病概率与普通发病率有所不同，根据研究过程的不同，可以计算累积发病同，根据研究过程的不同，可以计算累积发病同，根据研究过程的不同，可以计算累积发病同，根据研究过程的不同，可以计算累积发病率或发病密度。率或发病密度。率或发病密度。率或发病密度。 队队列列研研究究2024/8/21常用临床科研设计方案76（六）优缺点（六）优缺点（六）优缺点（六）优缺点 队列研究能追踪观察疾病的发生、发展队列研究能追踪观察疾病的发生、发展队列研究能追踪观察疾病的发生、发展队列研究能追踪观察疾病的发生、发展过程，能对暴露因素及其他影响因素进行追过程，能对暴露因素及其他影响因素进行追过程，能对暴露因素及其他影响因素进行追过程，能对暴露因素及其他影响因素进行追踪监测，因此，具有所得资料准确、可靠的踪监测，因此，具有所得资料准确、可靠的踪监测，因此，具有所得资料准确、可靠的踪监测，因此，具有所得资料准确、可靠的特点；同时还可以直接计算发病率或死亡率特点；同时还可以直接计算发病率或死亡率特点；同时还可以直接计算发病率或死亡率特点；同时还可以直接计算发病率或死亡率与与与与RRRR和和和和ARAR。所以一般说，队列研究能直接。所以一般说，队列研究能直接。所以一般说，队列研究能直接。所以一般说，队列研究能直接检验疾病与病因之间的因果关系。此外，队检验疾病与病因之间的因果关系。此外，队检验疾病与病因之间的因果关系。此外，队检验疾病与病因之间的因果关系。此外，队列研究还能观察一种暴露与所致多种疾病的列研究还能观察一种暴露与所致多种疾病的列研究还能观察一种暴露与所致多种疾病的列研究还能观察一种暴露与所致多种疾病的关系关系关系关系 。队队列列研研究究2024/8/21常用临床科研设计方案77 队列研究的不足之处，是研究所需的时队列研究的不足之处，是研究所需的时队列研究的不足之处，是研究所需的时队列研究的不足之处，是研究所需的时间比较长，且工作量大，耗费多。因此，队间比较长，且工作量大，耗费多。因此，队间比较长，且工作量大，耗费多。因此，队间比较长，且工作量大，耗费多。因此，队列研究多适用于发病率高、潜伏期短的疾病，列研究多适用于发病率高、潜伏期短的疾病，列研究多适用于发病率高、潜伏期短的疾病，列研究多适用于发病率高、潜伏期短的疾病，或者在病例对照研究已初步验证了病因假设或者在病例对照研究已初步验证了病因假设或者在病例对照研究已初步验证了病因假设或者在病例对照研究已初步验证了病因假设的基础上，对某些疾病进行深入的病因探讨。的基础上，对某些疾病进行深入的病因探讨。的基础上，对某些疾病进行深入的病因探讨。的基础上，对某些疾病进行深入的病因探讨。同时，也可以应用于药物近期副作用的观察同时，也可以应用于药物近期副作用的观察同时，也可以应用于药物近期副作用的观察同时，也可以应用于药物近期副作用的观察研究等。研究等。研究等。研究等。队队列列研研究究2024/8/21常用临床科研设计方案78例题例题: :甲基多巴与抑郁症甲基多巴与抑郁症一组接受甲基多巴治疗（观察组）一组接受甲基多巴治疗（观察组）一组接受甲基多巴治疗（观察组）一组接受甲基多巴治疗（观察组）, ,一组以其它降压药治疗（对照组）。一组以其它降压药治疗（对照组）。一组以其它降压药治疗（对照组）。一组以其它降压药治疗（对照组）。结果结果结果结果：疗程结束后，观察组有：疗程结束后，观察组有：疗程结束后，观察组有：疗程结束后，观察组有 2020例、例、例、例、对照组对照组对照组对照组1010例患者发生不同程度的抑郁症。例患者发生不同程度的抑郁症。例患者发生不同程度的抑郁症。例患者发生不同程度的抑郁症。降压治疗后两组发生抑郁症的比较降压治疗后两组发生抑郁症的比较降压治疗后两组发生抑郁症的比较降压治疗后两组发生抑郁症的比较抑郁症抑郁症抑郁症抑郁症抑郁症抑郁症抑郁症抑郁症合合合合计计计计 观察组观察组观察组观察组20(a)80(b)100(a20(a)80(b)100(ab)b) 对照组对照组对照组对照组10(c)90(d)100(c10(c)90(d)100(cd)d)30(a30(ac)170(bc)170(bd)d) 200(N)200(N)队队列列研研究究实实例例2024/8/21常用临床科研设计方案79计算结果计算结果计算结果计算结果: :RRRR（相对危险度）（相对危险度）（相对危险度）（相对危险度）2 2ARAR（归因危险度）（归因危险度）（归因危险度）（归因危险度）0.10.1EFEF（病因学分数）（病因学分数）（病因学分数）（病因学分数）0.330.33结论结论结论结论: :甲基多巴确有发生抑郁症危险，甲基多巴确有发生抑郁症危险，甲基多巴确有发生抑郁症危险，甲基多巴确有发生抑郁症危险，RRRR2 2。甲基多巴的甲基多巴的甲基多巴的甲基多巴的 2020抑郁症发生者中有抑郁症发生者中有抑郁症发生者中有抑郁症发生者中有1010 应应应应归因于该药的副作用归因于该药的副作用归因于该药的副作用归因于该药的副作用 （ARAR 0.10.1）。）。）。）。高血压患者发生抑郁症的总病例中，有高血压患者发生抑郁症的总病例中，有高血压患者发生抑郁症的总病例中，有高血压患者发生抑郁症的总病例中，有3333是由甲基多巴所致（总体是由甲基多巴所致（总体是由甲基多巴所致（总体是由甲基多巴所致（总体 EFEF0.330.33）。）。）。）。返回返回2024/8/21常用临床科研设计方案80病例对照研究病例对照研究（case-controlstudy） 一、概述一、概述 病例对照研究是将研究人群按病例对照研究是将研究人群按是否患有我们所要研究的疾病分为是否患有我们所要研究的疾病分为病例组和对照组，然后再同时追溯病例组和对照组，然后再同时追溯这两组人既往暴露于某个或某些因这两组人既往暴露于某个或某些因素的情况，并比较他们之间暴露率素的情况，并比较他们之间暴露率的差异，以判断暴露因素与疾病有的差异，以判断暴露因素与疾病有无关联的一种观察性研究方法。无关联的一种观察性研究方法。2024/8/21常用临床科研设计方案81 病例对照研究的特征（一）本方法属于观察性研究方法（一）本方法属于观察性研究方法（二）须设立不患所研究疾病的对照人群（二）须设立不患所研究疾病的对照人群以作比较以作比较（三）在疾病与暴露关系的探寻顺序上是（三）在疾病与暴露关系的探寻顺序上是:先确定病人，再追溯可能与疾病有关系先确定病人，再追溯可能与疾病有关系的因素，即由的因素，即由“果果” “因因”，但必须确，但必须确认暴露是发生在疾病之前认暴露是发生在疾病之前（四）本方法能判定暴露与疾病是否有关（四）本方法能判定暴露与疾病是否有关联，但不能证明暴露与疾病的因果联系联，但不能证明暴露与疾病的因果联系二、设计模式病例对照研究的结构模式病例对照研究的结构模式未暴露未暴露暴露暴露未暴露未暴露回顾回顾病例病例对照对照暴露暴露回顾调查2024/8/21常用临床科研设计方案83三三. .资料的分析资料的分析（一）（一）描述性统计描述性统计描述性统计描述性统计 1.描述疾病的一般特征：目的是要了解一下描述疾病的一般特征：目的是要了解一下均衡性如何。均衡性如何。 2.在成组匹配时，需要将所匹配的因素在两在成组匹配时，需要将所匹配的因素在两组中所占比例作出描述，检查是否按设计要组中所占比例作出描述，检查是否按设计要求的那样取得了一致。求的那样取得了一致。（二）（二）推断性统计推断性统计推断性统计推断性统计 主要是分析暴露与疾病的关联强度，检主要是分析暴露与疾病的关联强度，检验假设验假设。1.不匹配不分层资料的分析不匹配不分层资料的分析(1)资料按每个因素分别整理成下面四格表形资料按每个因素分别整理成下面四格表形式式疾病情况疾病情况合合计计病例病例对照对照暴露暴露的特征的特征有有aba+b无无cdc+d合合计计a+cb+da+b+c+d=n2024/8/21常用临床科研设计方案85（2）检验病例组与对照组的暴露率是检验病例组与对照组的暴露率是否有差异及差异的统计学显著性，可用否有差异及差异的统计学显著性，可用一般四格表的一般四格表的2或校正或校正2检验检验。(3)计算暴露与疾病的关联强度关联强度的指标是相对危险度（关联强度的指标是相对危险度（Relative Relative Risk_ RRRisk_ RR），即暴露组的发病率与非暴露组的发病），即暴露组的发病率与非暴露组的发病率之比。它说明暴露组的发病或死亡概率为非暴露率之比。它说明暴露组的发病或死亡概率为非暴露组的多少倍。组的多少倍。在病例对照研究中，由于我们得不到暴露组与在病例对照研究中，由于我们得不到暴露组与非暴露组的观察人数，故不能计算发病率或死亡率，非暴露组的观察人数，故不能计算发病率或死亡率，亦不能直接计算亦不能直接计算RRRR。但我们可通过计算。但我们可通过计算OROR来估计来估计RRRR，那么什么是，那么什么是OROR呢？呢？OR=odds ratioOR=odds ratio即称比数比即称比数比（或比值比）。（或比值比）。2024/8/21常用临床科研设计方案87比值比值(oddsodds)是指某事物发生的概率与不是指某事物发生的概率与不发生概率之比。在表中，病例组有暴露发生概率之比。在表中，病例组有暴露史与无暴露史的概率分别为史与无暴露史的概率分别为a/a+c和和c/a+c. 其比值其比值=a/ a+c/c/ a+c =a/c； 同理对照之比值为同理对照之比值为: b/b+d/d/b+d=b/d则比值比（则比值比（odds ratio ORodds ratio OR) =为什么为什么OROR能估计能估计RRRR值？值？如果两组发病人数都远较不发病者的人数少，如果两组发病人数都远较不发病者的人数少，则则(a+b)中的中的a和和(c+d)中的中的c可以忽略不计，于是：可以忽略不计，于是：正好等于四格表交叉乘积正好等于四格表交叉乘积所以，当所研究疾病的发病率或死亡率所以，当所研究疾病的发病率或死亡率不高，则比值比（不高，则比值比（OROR）可以估计相对危险）可以估计相对危险度（度（RRRR）。）。（4 4）相对危险度数值的意义）相对危险度数值的意义a)当当RR=1时，表示暴露因素与疾病无关联。时，表示暴露因素与疾病无关联。b)当当RR1时，说明暴露与疾病有联系；多称为时，说明暴露与疾病有联系；多称为正联系，即危险因素。正联系，即危险因素。c)当当RR1时，说明暴露与疾病有联系，多称为时，说明暴露与疾病有联系，多称为负联系，即保护因素。负联系，即保护因素。2.匹配资料的分析匹配资料的分析成组匹配资料的分析与非匹配资料分析成组匹配资料的分析与非匹配资料分析程序相同程序相同1)配对资料整理表：配对资料整理表：病例病例合计合计EE对照对照Eaba+bEcdd+d合计合计a+cb+dt=a+b+c+d2024/8/21常用临床科研设计方案912)2检验检验：校正公式校正公式：3)计算比值比：计算比值比：OR=c/b4)计算计算OR可信区间：可信区间：四、偏倚及其控制病例对照研究是一种回顾性、观察病例对照研究是一种回顾性、观察性的研究方法，较容易产生误差，但认性的研究方法，较容易产生误差，但认为它不值得使用的看法是不正确的。病为它不值得使用的看法是不正确的。病例对照研究中出现的偏倚可以通过谨慎例对照研究中出现的偏倚可以通过谨慎的设计和分析来减少或防止。的设计和分析来减少或防止。2024/8/21常用临床科研设计方案93一一.常见的偏倚：常见的偏倚：（一）选择偏倚（一）选择偏倚：这类偏倚或造这类偏倚或造成病例组与对照组之间暴露比的成病例组与对照组之间暴露比的系统差别，或造成暴露组与非暴系统差别，或造成暴露组与非暴露组之间发病比的系统差别露组之间发病比的系统差别。2024/8/21常用临床科研设计方案94 常见的选择偏倚有下列几种常见的选择偏倚有下列几种：1.住院偏倚：也叫住院偏倚：也叫Berkson偏倚偏倚2.存活引起的偏倚存活引起的偏倚3.选择性转诊引起的偏倚选择性转诊引起的偏倚4.检诊造成的偏倚检诊造成的偏倚5.无应答偏倚无应答偏倚（二）信息偏倚二）信息偏倚也称测量偏倚或观察偏倚，就是将一也称测量偏倚或观察偏倚，就是将一种信息错当成另一种信息了，可分为如种信息错当成另一种信息了，可分为如下两类下两类：1.1.非特异性错分非特异性错分：即某变量信息的错误即某变量信息的错误不受其它因素的影响。常见于：不能精不受其它因素的影响。常见于：不能精确测定的暴露，如职业暴露；不容易获确测定的暴露，如职业暴露；不容易获得的信息，如人的行为、吸毒、性生活得的信息，如人的行为、吸毒、性生活等，非特异性错分造成等，非特异性错分造成OR比实际的比实际的OR值低值低2024/8/21常用临床科研设计方案96 指在某种情况下或另一因素影指在某种情况下或另一因素影响才产生的错分。常见于：回忆偏响才产生的错分。常见于：回忆偏性，病人倾向于尽力回忆可能的原性，病人倾向于尽力回忆可能的原因，且说得过份；病情带来的偏倚，因，且说得过份；病情带来的偏倚，使患病后改变了的习惯被看做了病使患病后改变了的习惯被看做了病之之“因因”；调查偏倚，由于调查环；调查偏倚，由于调查环境、调查者的态度不同等因素导致境、调查者的态度不同等因素导致应答出来的信息有偏倚，特异性错应答出来的信息有偏倚，特异性错分造成的分造成的OR值与真实的值与真实的OR值比较，值比较，可大也可小。可大也可小。2.2.特异性错分特异性错分：2024/8/21常用临床科研设计方案97（三）混杂偏倚：（三）混杂偏倚： 混杂偏倚（混杂偏倚（confounding bias)是指一个或几个变量，即混是指一个或几个变量，即混杂因子，掩盖了或夸大了暴露因子杂因子，掩盖了或夸大了暴露因子与疾病的真实联系。由此变量而引与疾病的真实联系。由此变量而引起的因果关系的曲解称为混杂偏倚。起的因果关系的曲解称为混杂偏倚。起混杂作用的混杂因子必须与我们起混杂作用的混杂因子必须与我们所研究的疾病和暴露所研究的疾病和暴露 均有联系，而均有联系，而它本身往往就是一个该疾病的危险它本身往往就是一个该疾病的危险因素。它的分布在暴露组与非暴露因素。它的分布在暴露组与非暴露组之间是不均衡的。混杂作用有正、组之间是不均衡的。混杂作用有正、负之分。负之分。2024/8/21常用临床科研设计方案98横断面研究概述：横断面研究是在某一时点或相当概述：横断面研究是在某一时点或相当短的时间内对某一人群疾病（或事件）短的时间内对某一人群疾病（或事件）的患病（或发生）状况及其影响因素的的患病（或发生）状况及其影响因素的调查分析由于在短的时间内，如一天、调查分析由于在短的时间内，如一天、一周、或一月，调查的又是患病现状，一周、或一月，调查的又是患病现状，因此又称现况研究，或现患率研究。因此又称现况研究，或现患率研究。2024/8/21常用临床科研设计方案99横断面研究目的：现患调查是要了解某一疾病或事目的：现患调查是要了解某一疾病或事件的发生状况及其影响（暴露）因素。件的发生状况及其影响（暴露）因素。需根据不同的目的选用不同的指标。如：需根据不同的目的选用不同的指标。如：患病率、抗体阳性率、抗原或病毒携带患病率、抗体阳性率、抗原或病毒携带率、其它生物学标志阳性率、疾病诊治率、其它生物学标志阳性率、疾病诊治率、疫苗接种率及伤残率等。率、疫苗接种率及伤残率等。现患调查按对象选择的不同方式分成两类：现患调查按对象选择的不同方式分成两类：普查普查与与抽样调查抽样调查。现患调查所得到的疾病指标是某一时点或某现患调查所得到的疾病指标是某一时点或某一时期的患病率，而非发病率。一时期的患病率，而非发病率。应用范围：应用范围：1、描述群体中疾病的患病率与感染率、描述群体中疾病的患病率与感染率、事件发事件发生率等。生率等。2、初步了解与疾病或事件发生的有关因素。、初步了解与疾病或事件发生的有关因素。3、初步评价疾病筛检与诊断、治疗和预防措施、初步评价疾病筛检与诊断、治疗和预防措施等在人群中的作用。等在人群中的作用。4、研究人群中医疗卫生服务的需求及其质量的、研究人群中医疗卫生服务的需求及其质量的评价。评价。横断面研究设计模式NNeNNeED(暴露与疾病都阳性暴露与疾病都阳性)ED（暴露阴性，疾病阳性）（暴露阴性，疾病阳性）ED（暴露阳性，疾病阴性）（暴露阳性，疾病阴性）ED（暴露与疾病都阴性）（暴露与疾病都阴性）2024/8/21常用临床科研设计方案102横断面研究优缺点优点：容易实施，如设计的好，研究对象的优点：容易实施，如设计的好，研究对象的代表性好，一次研究可观察多种疾病（事件）代表性好，一次研究可观察多种疾病（事件）的发生状况及多种相关的暴露因素。的发生状况及多种相关的暴露因素。缺点：基本属于横断面的描述性研究，不能缺点：基本属于横断面的描述性研究，不能得出确切的因果关系；如大规模调查，需投得出确切的因果关系；如大规模调查，需投入很多人力、物力。入很多人力、物力。返回返回2024/8/21常用临床科研设计方案103临床科研设计基本原理临床科研设计基本原理一、临床科研设计的意义及现状一、临床科研设计的意义及现状1、临床科研设计的意义在于能用比较经临床科研设计的意义在于能用比较经济的人力、物力和时间，获得较为可靠济的人力、物力和时间，获得较为可靠的结果，使研究误差减至最低限度和求的结果，使研究误差减至最低限度和求得一个关于误差大小的准确估计，以达得一个关于误差大小的准确估计，以达到科研的高效目的。到科研的高效目的。临床科研设计的意义临床科研设计的意义2024/8/21常用临床科研设计方案1042.临床科研的现状临床科研的现状近年来我国的临床科研水平已有了近年来我国的临床科研水平已有了较大程度的提高，有越来越多的临床医较大程度的提高，有越来越多的临床医生开始采用科学的方法来从事临床研究，生开始采用科学的方法来从事临床研究，并发表了许多高质量的研究论文。但我并发表了许多高质量的研究论文。但我们还应看到，我们的研究水平与国外相们还应看到，我们的研究水平与国外相比还有较大的差距，在我们国家发表的比还有较大的差距，在我们国家发表的医学科学论文中，还有相当一部分存在医学科学论文中，还有相当一部分存在着科研设计上的缺陷，有些甚至是致命着科研设计上的缺陷，有些甚至是致命的问题。的问题。2024/8/21常用临床科研设计方案105二、临床科研设计的特点二、临床科研设计的特点1.临床科研与人道主义临床科研与人道主义2.临床试验研究应是前瞻性研究临床试验研究应是前瞻性研究3.临床研究中应注意发现及控制混杂因素临床研究中应注意发现及控制混杂因素4.临床研究中执行者多临床研究中执行者多5.临床研究中的依从性临床研究中的依从性6.标准化的处理措施不易保证标准化的处理措施不易保证7.临床科研的多中心、多层次临床科研的多中心、多层次2024/8/21常用临床科研设计方案106三、临床科研设计的重要组成部分三、临床科研设计的重要组成部分临床科研的重要组成部分是由三方面因素临床科研的重要组成部分是由三方面因素构成的，即构成的，即研究因素、研究因素、研究因素、研究因素、研究对象研究对象研究对象研究对象和和研究指标研究指标研究指标研究指标（效应及观察指标）（效应及观察指标）。（一）（一）研究因素研究因素1.1.研究因素的性质研究因素的性质研究因素一般多指是由外界强加给研究对研究因素一般多指是由外界强加给研究对象的，或者说研究因素就是指研究者所感兴趣象的，或者说研究因素就是指研究者所感兴趣的那些可能与疾病的发生、治疗、预后及预防的那些可能与疾病的发生、治疗、预后及预防有关的因素。如：生物性的、化学性的、物理有关的因素。如：生物性的、化学性的、物理性的及社会心理性的等。性的及社会心理性的等。2024/8/21常用临床科研设计方案107（一）（一）研究因素研究因素2.单因素、多因素及不同水平单因素、多因素及不同水平3.研究因素的强度研究因素的强度4.研究因素实施方法的具体化标准化研究因素实施方法的具体化标准化2024/8/21常用临床科研设计方案108（二）（二） 研究对象研究对象临床科研的研究对象是病人，临床科研的研究对象是病人，为保证临床科研能够获得有价值的为保证临床科研能够获得有价值的科学结果，在研究设计时，我们必科学结果，在研究设计时，我们必须制定统一的诊断标准，同时还应须制定统一的诊断标准，同时还应严格地规定研究的纳入标准和排除严格地规定研究的纳入标准和排除标准。标准。2024/8/21常用临床科研设计方案109（二）（二） 研究对象研究对象1.选择研究对象的注意事项：选择研究对象的注意事项：（1）.入选的研究对象确能从科研中受益入选的研究对象确能从科研中受益（2）.要重视研究对象的均衡性和代表性要重视研究对象的均衡性和代表性（3）.要尽可能获得最大疗效要尽可能获得最大疗效（4）.要选择依从性好的患者作研究对象要选择依从性好的患者作研究对象（5）.研究对象的病情研究对象的病情2024/8/21常用临床科研设计方案110（二）（二） 研究对象研究对象2.确定样本含量确定样本含量（1）估计样本量时，要考虑下述几方面问题）估计样本量时，要考虑下述几方面问题a.该研究有效率的高低该研究有效率的高低b.科研设计要求的精确度科研设计要求的精确度c.显著性水平或称第一类（显著性水平或称第一类（）错误出现的概率）错误出现的概率（即出现假阳性错误的概率，即出现假阳性错误的概率，通常取通常取0.05或或0.01）d.第二类（第二类（）错误出现的概率）错误出现的概率（即出现假阴性即出现假阴性错误的概率，错误的概率，一般取一般取为为0.2、0.1或或0.05，1-称把握度，称把握度，即有即有80%、90%、95%的把握度的把握度）2024/8/21常用临床科研设计方案111（2）样本量的估计方法）样本量的估计方法a.查表法查表法b.计算法计算法应当注意，若在研究设计时，估计约应当注意，若在研究设计时，估计约有有10%的患者在研究过程中出现不依从的患者在研究过程中出现不依从性，则样本量应增加相应的百分数。性，则样本量应增加相应的百分数。返回返回2024/8/21常用临床科研设计方案112（三）（三）效应指标和观察指标效应指标和观察指标临床科研中的第三个组成部分是研究因临床科研中的第三个组成部分是研究因素在研究对象身上表现出来的效应。研究人素在研究对象身上表现出来的效应。研究人员运用具体指标来观察、测量各种效应。可员运用具体指标来观察、测量各种效应。可以说后者只有通过恰当的指标才能表达出来。以说后者只有通过恰当的指标才能表达出来。所以，在临床科研设计时，应当高度重视选所以，在临床科研设计时，应当高度重视选择合理的观察指标。择合理的观察指标。2024/8/21常用临床科研设计方案113（三）（三）效应指标和观察指标效应指标和观察指标1、选择指标应注意的条件、选择指标应注意的条件指标的关联性指标的关联性指标的客观性指标的客观性指标的准确性和精确性指标的准确性和精确性（真实性和可靠性）（真实性和可靠性）指标的灵敏性指标的灵敏性指标的特异性指标的特异性2024/8/21常用临床科研设计方案114（三）（三）效应指标和观察指标效应指标和观察指标2、指标的分类、指标的分类计数指标计数指标是指将研究对象产生的效应按某种属性是指将研究对象产生的效应按某种属性或类别分组的指标，如那些能以或类别分组的指标，如那些能以“是是”或或“否否”回答的，并计算回答的，并计算“是是”或或“否否”反反应各多少例的指标均称为计数指标。应各多少例的指标均称为计数指标。计量指标计量指标是指那些能在研究对象身上测量出不同是指那些能在研究对象身上测量出不同程度效应的指标，如身长、体重、脉搏、程度效应的指标，如身长、体重、脉搏、血压等。血压等。2024/8/21常用临床科研设计方案1152、指标的分类、指标的分类等级资料或半计量资料等级资料或半计量资料是指介于计数资料和计量资料之间的是指介于计数资料和计量资料之间的一种资料，如治疗观察使用的治愈、显一种资料，如治疗观察使用的治愈、显效、好转、无效；检验中表示某些反应效、好转、无效；检验中表示某些反应使用的使用的“、”等指标等指标属于这类指标。这类指标按其属性是计属于这类指标。这类指标按其属性是计数，但具有连续性和等级性质。数，但具有连续性和等级性质。2024/8/21常用临床科研设计方案1163.指标的数目指标的数目在一项临床研究中采用的指标数在一项临床研究中采用的指标数目没有具体地规定，需据研究的目的目没有具体地规定，需据研究的目的饿而定。由于人是一个复杂的有机体，饿而定。由于人是一个复杂的有机体，效应的表现可能是多方面的，因而观效应的表现可能是多方面的，因而观察的指标也可以有多种。但并不是说察的指标也可以有多种。但并不是说越多越好，重要的是要采用能反映效越多越好，重要的是要采用能反映效应本质的指标应本质的指标。2024/8/21常用临床科研设计方案1174、增强主观指标客观性的方法增强主观指标客观性的方法在研究中，将入选的研究对象按着在研究中，将入选的研究对象按着随机化的原则进行分组，并采用盲法进随机化的原则进行分组，并采用盲法进行观察等措施都是为了消除研究对象心行观察等措施都是为了消除研究对象心理因素和观察人员主观因素的影响，增理因素和观察人员主观因素的影响，增强主观指标客观性的方法。强主观指标客观性的方法。2024/8/21常用临床科研设计方案1185.规定指标观察的常规规定指标观察的常规在临床科研设计中，除了能够保证在临床科研设计中，除了能够保证选择较敏感和客观正确的指标外，还应选择较敏感和客观正确的指标外，还应对所选的指标规定出正确的观察方法、对所选的指标规定出正确的观察方法、观察标准、观察时间、观察间隔、观察观察标准、观察时间、观察间隔、观察次数、观察期限以及记录方法并制定记次数、观察期限以及记录方法并制定记录表格等。录表格等。返回返回2024/8/21常用临床科研设计方案119四、临床科研设计的三项原则四、临床科研设计的三项原则随机随机、对照、对照、盲法盲法是临床科研设计的三是临床科研设计的三项基本原则。项基本原则。（一）（一）对照的原则对照的原则1.设置对照的意义设置对照的意义任何科学研究都必须通过对比才能鉴别任何科学研究都必须通过对比才能鉴别研究因素与非研究因素的差别，才能消除和研究因素与非研究因素的差别，才能消除和减少研究的误差，得出可靠的研究结果和结减少研究的误差，得出可靠的研究结果和结论。论。2024/8/21常用临床科研设计方案120霍桑效应霍桑效应是指患者成为研究中受到注意的目标，因是指患者成为研究中受到注意的目标，因而改变了他们行为的一种倾向，这些改变与他而改变了他们行为的一种倾向，这些改变与他们正在接受的干预措施无关。这种行为的全部们正在接受的干预措施无关。这种行为的全部原因是什么还不清楚。但是，如果能像治疗组原因是什么还不清楚。但是，如果能像治疗组一样关心对照组病人，那么霍桑效应在比较中一样关心对照组病人，那么霍桑效应在比较中就能予以抵消就能予以抵消。如某些研究对象因迷信有名望如某些研究对象因迷信有名望的医生和医疗单位的医生和医疗单位,而产生的一种心理、生理效而产生的一种心理、生理效应，对干预措施产生正面效应的影响。当然，应，对干预措施产生正面效应的影响。当然，有时也会因为厌恶某医生或不信任某医疗单位有时也会因为厌恶某医生或不信任某医疗单位而产生负面效应。而产生负面效应。2024/8/21常用临床科研设计方案121（一）（一）对照的原则对照的原则2.对照的类型对照的类型同期随机对照同期随机对照1）设立同期随机对照的注意事项）设立同期随机对照的注意事项两组应有统一的诊断标准；两组应有统一的诊断标准；确保纳入的研究对象均有同等机会被分配到试验组确保纳入的研究对象均有同等机会被分配到试验组或对照组；或对照组；试验组和对照组的研究要同步进行；试验组和对照组的研究要同步进行；应设立多中心对照；应设立多中心对照；保持两组组成人员条件的一致性；保持两组组成人员条件的一致性；2024/8/21常用临床科研设计方案122同期随机对照同期随机对照2）对照组试验措施的选择）对照组试验措施的选择安慰剂对照（空白对照）安慰剂对照（空白对照）安慰剂为不具有真正治疗或致病效应的制剂，安慰剂为不具有真正治疗或致病效应的制剂，此种对照可用来检验某种试验措施的效能。此种对照可用来检验某种试验措施的效能。治疗药物对照治疗药物对照是指将合格的研究对象分为两组或三组，是指将合格的研究对象分为两组或三组，以比较两种（几种）药物对某种疾病的疗效。以比较两种（几种）药物对某种疾病的疗效。多用于新老药物疗效差别的比较多用于新老药物疗效差别的比较2024/8/21常用临床科研设计方案123同期随机对照同期随机对照3）同期随机对照的优点：）同期随机对照的优点：研究中除了两组所接受的干预措施不同外，研究中除了两组所接受的干预措施不同外，其余的条件基本上是一致的，所以，设计此种其余的条件基本上是一致的，所以，设计此种对照增加了两组的可比性，避免了选择性偏倚，对照增加了两组的可比性，避免了选择性偏倚，使研究结果更具有说服力。使研究结果更具有说服力。2024/8/21常用临床科研设计方案124自身对照自身对照主要适用于慢性病对症治疗性研究。受主要适用于慢性病对症治疗性研究。受试对象自身在试验的前后两个阶段，分别用试对象自身在试验的前后两个阶段，分别用不同的药物治疗，最后对比两种药物的疗效。不同的药物治疗，最后对比两种药物的疗效。前后两个阶段需有足够的间隔期。前后两个阶段需有足够的间隔期。历史性对照历史性对照是指将新的干预措施的结果与过去研究的是指将新的干预措施的结果与过去研究的结果作比较。显然，历史性对照是非随机分结果作比较。显然，历史性对照是非随机分配和非同期的对照。配和非同期的对照。2024/8/21常用临床科研设计方案125非随机同期对照非随机同期对照这种对照是指试验的治疗组和对照组是这种对照是指试验的治疗组和对照组是在同时间、同地点选择的，但不是按随机方在同时间、同地点选择的，但不是按随机方法分组的，而是由观察者主观指定的；或按法分组的，而是由观察者主观指定的；或按受试者要求而分组的。它们主观认为试验组受试者要求而分组的。它们主观认为试验组用的是用的是“好药好药”，愿意在试验组，而不愿意，愿意在试验组，而不愿意在另一组。较易产生选择性偏倚，影响结果在另一组。较易产生选择性偏倚，影响结果的真实性。的真实性。2024/8/21常用临床科研设计方案126交叉设计对照交叉设计对照交叉设计是随机对照设计的一个特交叉设计是随机对照设计的一个特殊例子。整个试验分为两个阶段，即先殊例子。整个试验分为两个阶段，即先将研究对象随机分为研究和对照两组。将研究对象随机分为研究和对照两组。设计的第一阶段研究组接受治疗，对照设计的第一阶段研究组接受治疗，对照组接受安慰剂。此阶段结束后，两组人组接受安慰剂。此阶段结束后，两组人员均休息一段时间后再进入第二阶段，员均休息一段时间后再进入第二阶段，此时，原先的两组实行对换，使之每位此时，原先的两组实行对换，使之每位研究对象均兼作研究对象的对照。研究对象均兼作研究对象的对照。有后遗效应的药物不适合设立此种对照。有后遗效应的药物不适合设立此种对照。2024/8/21常用临床科研设计方案127潜在对照潜在对照是指某些临床科研设计也可以没有对照。是指某些临床科研设计也可以没有对照。因为以往的临床经验就足以说明疗效问题。因为以往的临床经验就足以说明疗效问题。在下列两种情况下，可不必强调设立对照在下列两种情况下，可不必强调设立对照即：即：当某一种预后极差的疾病，目前尚无有当某一种预后极差的疾病，目前尚无有效的治疗措施，病死率高者；效的治疗措施，病死率高者；经临床应用，确已证明具有强大效力的经临床应用，确已证明具有强大效力的药物。药物。返回返回2024/8/21常用临床科研设计方案128（二）（二）随机化分组原则随机化分组原则随机化的目的是将研究对象随机分随机化的目的是将研究对象随机分配到研究组和对照组。以便两组具有相配到研究组和对照组。以便两组具有相似的临床特征和预后因素，即两组具备似的临床特征和预后因素，即两组具备充分的可比性。实施这一原则的基本要充分的可比性。实施这一原则的基本要求是每一研究对象均有相同的机会（概求是每一研究对象均有相同的机会（概率）被分配到研究组和对照组。率）被分配到研究组和对照组。2024/8/21常用临床科研设计方案129（二）（二）随机化分组原则随机化分组原则常用的几种随机化方法：常用的几种随机化方法：1.简单随机化法简单随机化法2.区组随机化法区组随机化法3.分层随机化法分层随机化法4.比例随机化法比例随机化法2024/8/21常用临床科研设计方案130优缺点1、优点：、优点：研究结果有良好的可比性，特别是采用分研究结果有良好的可比性，特别是采用分层随机分配，可保持组间重要临床特点研究层随机分配，可保持组间重要临床特点研究基线的平衡性，使研究结果具有良好可比性。基线的平衡性，使研究结果具有良好可比性。随机分配加盲法分析，其结论将更客观。随机分配加盲法分析，其结论将更客观。随机分配法可防止偏倚的干扰和人为的主随机分配法可防止偏倚的干扰和人为的主观干预，能有效避免选择性偏倚，从样本分观干预，能有效避免选择性偏倚，从样本分配的基本点上，为研究结果的准确性提供了配的基本点上，为研究结果的准确性提供了重要保证。重要保证。2024/8/21常用临床科研设计方案131优缺点2、缺点、缺点研究对象仅限于符合纳入标准的患者，故研究对象仅限于符合纳入标准的患者，故其研究结果的代表性受局限；其研究结果的代表性受局限；该法的应用，在医德上尚有争议，主要是该法的应用，在医德上尚有争议，主要是对照组使用安慰剂，以及用随机分配方法做对照组使用安慰剂，以及用随机分配方法做某些病因的探讨。前者有可能会延误病情，某些病因的探讨。前者有可能会延误病情，而后者将会使可疑病因继续作用人体而致发而后者将会使可疑病因继续作用人体而致发病，如高浓度氧与晶状体后纤维增生症的病病，如高浓度氧与晶状体后纤维增生症的病因探讨。因探讨。返回返回2024/8/21常用临床科研设计方案132（三）（三）盲法原则盲法原则1、单盲临床设计、单盲临床设计是指在研究中，只有研究者知道具是指在研究中，只有研究者知道具体的分组情况，而患者却不知道自己分体的分组情况，而患者却不知道自己分组情况的一种盲法。组情况的一种盲法。2、双盲临床设计、双盲临床设计是指在临床研究中，研究者和患者是指在临床研究中，研究者和患者都不知道研究的分组情况的一种盲法设都不知道研究的分组情况的一种盲法设计方法。计方法。2024/8/21常用临床科研设计方案133（三）（三）盲法原则盲法原则3、三盲临床设计、三盲临床设计是指在研究中，不仅试验的研究者和患者是指在研究中，不仅试验的研究者和患者不知道试验的分组情况，资料的分析者也不不知道试验的分组情况，资料的分析者也不知道知道研究分组情况的一种盲法设计研究分组情况的一种盲法设计方法。方法。2024/8/21常用临床科研设计方案1343）三盲临床试验）三盲临床试验（tripleblind）非盲临床试验（非盲临床试验（Opentrial）盲盲的的分分类类与与方方法法1）单盲临床试验）单盲临床试验（singleblind）2）双盲临床试验）双盲临床试验（doubleblind）2024/8/21常用临床科研设计方案1354、安慰剂效应、安慰剂效应临床试验中，大多数研究因素都表现有两方面的作临床试验中，大多数研究因素都表现有两方面的作用，即特异性作用和非特异性作用两种。用，即特异性作用和非特异性作用两种。所谓安慰剂效应是指在研究中，使用安慰剂的对所谓安慰剂效应是指在研究中，使用安慰剂的对照组病人也出现了某些临床效应，但这种效应不是由照组病人也出现了某些临床效应，但这种效应不是由它的特异作用所引起。当以主观感觉的改善情况作为它的特异作用所引起。当以主观感觉的改善情况作为干预措施效果评价指标时干预措施效果评价指标时,其效应中可能包括有安慰剂其效应中可能包括有安慰剂效应在内效应在内.2024/8/21常用临床科研设计方案136五、五、常用的临床科研设计方案常用的临床科研设计方案在临床上，常用的观察性研究有描在临床上，常用的观察性研究有描述性研究、横断面研究、病例对照研究述性研究、横断面研究、病例对照研究与队列研究，其中病例对照研究与队列与队列研究，其中病例对照研究与队列研究，设立对照组进行有比较性研究，研究，设立对照组进行有比较性研究，论证强度比前两个研究高，因此又统称论证强度比前两个研究高，因此又统称为分析性研究。试验研究常用的是为分析性研究。试验研究常用的是临床临床试验（试验（clinicaltrial），即随机对照试验），即随机对照试验(randomizedcontrolledtrial，RCT)、前后对照试验和交叉对照试验。前后对照试验和交叉对照试验。2024/8/21常用临床科研设计方案137病例报告病例报告1.1.病例报告（病例报告（case-reportcase-report）是有关单个病）是有关单个病例或例或1010例以下病例的详尽临床报告。例以下病例的详尽临床报告。 2.2.是对罕见病进行临床研究的主要形式，是对罕见病进行临床研究的主要形式，也是唯一方法。据也是唯一方法。据FietcherFietcher统计，国外统计，国外的主要医学期刊，统计四年（的主要医学期刊，统计四年（19461946，19561956，19661966，19761976）JAMAJAMA，Lancet,NewEng.J.Med.Lancet,NewEng.J.Med.，原著中，原著中2828为为病例报告，病例报告，1313为单个病例报告。为单个病例报告。2024/8/21常用临床科研设计方案138病例报告病例报告例如，浙江医科大学邵逸夫医院内科报例如，浙江医科大学邵逸夫医院内科报告一例鞭节虫病，系世界上首例报告告一例鞭节虫病，系世界上首例报告（中华内科杂志（中华内科杂志19961996，3535：747747），系食），系食五步蛇胆及血而感染。许多疾病首次认五步蛇胆及血而感染。许多疾病首次认识都是通过病例报告形式，例如莱姆病识都是通过病例报告形式，例如莱姆病（Lyme diseaseLyme disease）。）。2024/8/21常用临床科研设计方案139病例报告病例报告缺点：由于病例报道是高度选择的研究缺点：由于病例报道是高度选择的研究对象，因此极易发生偏倚，尤其是关于对象，因此极易发生偏倚，尤其是关于治疗成功的个案报道，因为杂志编辑部治疗成功的个案报道，因为杂志编辑部不愿意报告治疗无效的病例。不愿意报告治疗无效的病例。返回返回2024/8/21常用临床科研设计方案140病例分析病例分析病例分析（病例分析（case seriescase series）：意义和病例）：意义和病例报道相似，但报道的病例数增多，至少报道相似，但报道的病例数增多，至少在在1010例以上，因此可以分组比较，进行例以上，因此可以分组比较，进行统计学显著性检验，并且可以估计机遇统计学显著性检验，并且可以估计机遇的作用大小，是总结临床经验的重要研的作用大小，是总结临床经验的重要研究方法，尤其是几百例，上千例的大宗究方法，尤其是几百例，上千例的大宗病例分析，有重要临床价值，对临床医病例分析，有重要临床价值，对临床医师诊断和治疗决策有重要参考价值。师诊断和治疗决策有重要参考价值。2024/8/21常用临床科研设计方案141病例分析病例分析例如：协和医院报道的例如：协和医院报道的不明原因长期发热不明原因长期发热110110例临床分析例临床分析（中华内科杂志，（中华内科杂志，19981998，3737：605605），对不明原因长期发热（），对不明原因长期发热（FUOFUO）的病因）的病因进行了统计分析：感染性疾病进行了统计分析：感染性疾病52.752.7（其中结（其中结核病占感染性疾病的核病占感染性疾病的46.646.6），自身免疫性疾），自身免疫性疾病占病占19.119.1（其中（其中StillStill病占病占42.942.9），肿瘤），肿瘤性疾病占性疾病占6.46.4，其他疾病占，其他疾病占14.514.5，原因仍，原因仍未明者占未明者占7.37.3，虽然上述数据系构成比，但，虽然上述数据系构成比，但对临床医师作出诊断决策有重要参考价值，大对临床医师作出诊断决策有重要参考价值，大家都知道不明原因长期发热是内科的疑难病症，家都知道不明原因长期发热是内科的疑难病症，诊断十分困难，上述统计数据可以供临床医师诊断十分困难，上述统计数据可以供临床医师诊断决策时参考。诊断决策时参考。2024/8/21常用临床科研设计方案142病例分析病例分析缺点：病例分析无严格的科研设计，并不作样缺点：病例分析无严格的科研设计，并不作样本含量估计，没有合适的对照，且为回顾性研本含量估计，没有合适的对照，且为回顾性研究，因此在下结论和推论时应持慎重态度。究，因此在下结论和推论时应持慎重态度。例如：国外资料有好几篇病例分析报道腰背痛例如：国外资料有好几篇病例分析报道腰背痛的病例应用的病例应用MRIMRI检查发现多数均有腰椎间盘的检查发现多数均有腰椎间盘的异常，从而推测这些病例发病和椎间盘异常有异常，从而推测这些病例发病和椎间盘异常有关，关，19941994年新英格兰医学杂志发表了年新英格兰医学杂志发表了9898例无症例无症状的志愿者进行状的志愿者进行MRIMRI检查发现检查发现2/32/3志愿者也有椎志愿者也有椎间盘异常，说明上述推论完全是巧合。间盘异常，说明上述推论完全是巧合。返回返回2024/8/21常用临床科研设计方案143谢谢各位！谢谢各位！