中性粒细胞缺乏伴发热的处理中性粒细胞缺乏伴发热的处理四川省医学科学院四川省医学科学院. .四川省人民医院四川省人民医院 血液科血液科甘茂周甘茂周中性粒细胞缺乏伴发热的定义及危害肿瘤病人感染风险分级中性粒细胞缺乏伴发热的处理主要内容主要内容发热：发热：单次口温38.3或38超过1小时中性粒细胞缺乏：中性粒细胞缺乏：500/mcL或1,000/mcL并预计在48小时下降至500/mcL中性粒细胞缺乏伴发热的定义中性粒细胞缺乏伴发热的定义 亚太地区中性粒细胞减少伴不明原因发热患者的抗生素应用规范(2005) NCCN癌症相关感染防治指南中性粒细胞减少是血液科感染的主要危险因素中性粒细胞减少是血液科感染的主要危险因素苏华芳, 等.实用医学杂志. 2007;109-111 .文细毛, 等.中华医院感染学杂志. 2005; 15(1): 96-99.50%77% 的白血病患者出现白细胞和中性粒细胞不同程度的减少 中性粒细胞数减少是恶性血液病患者血流感染的主要危险因素 恶性血液病患者医院血流感染危险因素分析 因素因素 OR值值(95%CI) P 值值住院时间30天4.667 (1.906-11.426)0.001中性粒细胞中性粒细胞2.0109/L7.875 (2.228-27.836)1周9.036 (3.437-23.752)30天、中性粒细胞减少、不合理使用抗生素、动静脉插管与恶性血液病患者血流感染有关粒缺患者的感染率显著高于非粒缺患者粒缺患者的感染率显著高于非粒缺患者李佩文, 等. 2005;5(11):40-42. Huang XJ, et al. International Journal of Antimicrobial Agents 26S (2005) S128-S132. 对415 例次血液病住院患者进行回顾性调查分析。结果显示：中性粒细胞数 0.5 109/L 组感染率显著高于中性粒细胞数1.0 109/L 组感染率=感染例次数/病人例次数16.03(21/131)29.60(37/125)91.82(146/159)0204060801001.00.50中性粒细胞数(109/L)感染率感染率(%)组间比较, P0.05中性粒细胞缺乏伴感染的特点中性粒细胞缺乏伴感染的特点病程进展迅速可突然发生脓毒血症 (Sepsis)早期感染很难通过临床表现与一般病人区别因其粒细胞计数减少，严重感染的发病率高 可在获得明显微生物学感染证据前死亡2002 Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer粒缺患者的死亡率显著高于非粒缺患者粒缺患者的死亡率显著高于非粒缺患者Lin MY,et al. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(9):3188-94. 中性粒细胞数（中性粒细胞数（109/L） OR值值(95%CI) P 值值0.5相比)6.00 (3.09-11.67)0.5相比)9.89 (4.24-23.1) 0.5 109/L的患者相比，中性粒细胞数 0.5 109/L 患者的死亡率显著增加1523例菌血症患者死亡率的二变量协方差分析例菌血症患者死亡率的二变量协方差分析Adapted with permission from Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474.ICU感染患者 (n=655)的前瞻性定群研究中，接受起始适当抗生素治疗患者的死亡率降低初始适当抗生素治疗初始适当抗生素治疗降低死亡率降低死亡率P 0.001P 0.001医院死亡率医院死亡率 (%)不适当治疗适当治疗522442180102030405060全因死亡率感染相关死亡率2418不充分的初始经验性抗菌治疗不充分的初始经验性抗菌治疗正确的抗菌治疗不恰当的抗菌治疗病死率(%)01020304050607080菌血症1社区获得性菌血症2金葡菌菌血症3呼吸机相关肺炎4p0.001p0.05p=0.02p=0.02l不充分初始治疗增加死亡率不充分初始治疗增加死亡率-研究显示，不充分治疗是病死率高的重要独立危险因素1-4l不充分初始治疗不充分初始治疗-分离到的病原菌对所使用的药物不敏感51.Ibrahim EH et al, Chest 2000; 118:146-155. 2.Valles J et al, Chest 2003; 123:1615-1624. 3.Khatib R et al, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2006; 25:181-185. 4.Teixeira PJZ et al, J Hosp Infect 2007; 65:361-367. 5.The American Thoracic Society and the Infectious Diseases Society of America, Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:388-416. 中性粒细胞缺乏伴发热的定义及危害肿瘤病人感染风险度分级中性粒细胞缺乏伴发热的处理主要内容主要内容肿瘤患者感染风险肿瘤患者感染风险 F低危u 大多数实体瘤的标准化疗方案u 预计中性粒细胞减少小于7天F中危 u 自体HSCTu 淋巴瘤u 多发性骨髓瘤u CLL u 嘌呤类似物治疗（如，氟达拉宾，2-CdA） u 预计中性粒细胞减少7-10天 F高危 异基因HSCT急性白血病诱导巩固阿仑单抗（CAMPATH）治疗大剂量皮质激素治疗GVHD预计中性粒细胞减少大于10天 肿瘤患者感染风险肿瘤患者感染风险 肿瘤患者感染的易患因素肿瘤患者感染的易患因素 中性粒细胞减少 肿瘤相关性免疫缺陷 粘膜屏障破坏 脾切除和功能性无脾 糖皮质激素和其它淋巴毒性药物的使用 造血干细胞移植中性粒细胞缺乏伴发热的定义及危害肿瘤病人感染风险分级中性粒细胞缺乏伴发热的处理主要内容主要内容中性粒细胞缺乏伴发热的初始评价中性粒细胞缺乏伴发热的初始评价特殊的病史和体检：特殊的病史和体检：l 血管穿刺及置管l 皮肤l 肺和鼻窦l 消化道（口腔，咽，食管，小肠，直肠）l 会阴/肛周补充病史信息：补充病史信息：主要合并疾病最后一次化疗的时间以前有记录的感染史最近抗生素治疗/预防医学史HIV状态中性粒细胞缺乏伴发热的初期评价中性粒细胞缺乏伴发热的初期评价接触史：接触史： 家中成员有无相似症状 宠物接触史 旅游史 结核暴露史 最近血液制品使用史实验室实验室/放射学评价：放射学评价： 血常规包括分类，PLT，BUN，肌酐，电解质，LFT 尿液分析血氧饱和度 有呼吸道症状和体征的病人查胸部X线血培养血培养2次（每次次（每次2瓶，每瓶至少瓶，每瓶至少10ml）尿培养尿培养（有症状时）特殊部位培养：特殊部位培养：n 腹泻（难辨梭状芽胞菌，肠道病原菌检测）n 皮肤（穿刺/活检皮肤病变或伤口）n 血管穿刺处皮肤（有炎症时，常规/真菌/分枝杆菌）病毒培养：病毒培养：n 粘膜或皮肤疮疹/溃疡病变n 鼻咽部呼吸道病毒（有症状，特别是季节性爆发期间）中性粒细胞缺乏伴发热的病原学检查中性粒细胞缺乏伴发热的病原学检查经验性治疗选择应基于：经验性治疗选择应基于：u 感染风险评估u 潜在的感染病原菌u 感染部位u 当地抗生素敏感性方式u 有无器官功能不全/药物过敏u 既往的抗生素治疗史中性粒细胞缺乏伴发热的经验性治疗中性粒细胞缺乏伴发热的经验性治疗高危（以下任一因子）：l 住院期间发热l 明显的医学合并症或临床不稳定l 预计严重粒细胞减少延长：100/mcL及7天l 肝功不全（转氨酶正常值5倍）l 肾功不全（肌酐清除率30mL/分）l 未控制/进展性肿瘤l 临床表现为肺炎或其它复杂感染l 使用阿仑单抗l 3-4级粘膜炎l MASCC风险指数小于21感染风险评估感染风险评估住院静脉治疗感染风险评估感染风险评估低危低危（无以上因子，并具有多数以下情况）：n 门诊病人出现发热n 无需要住院治疗或密切观察的相关急性合并疾病n 预计严重粒细胞减少持续时间短（100/mcL7天）n 体能状态良好（ECOG 0-1）n 无肝功不全n 无肾功不全n MASCC风险指数21n住院 或n门诊治疗 或n家庭治疗（设施良好的选择性低危病人）特征特征 分值分值l 疾病负荷无或轻微症状5中度症状3l 无低血压5l 无COPD4l 实体瘤或血液肿瘤既往无真菌感染4l 无脱水3l 门诊病人3l 年龄60岁2 MASCC风险计分模型风险计分模型Klastersky J, et al. J Clin Oncol 2000; 18(16): 3038-51.粒细胞缺乏伴发热的常见病原菌粒细胞缺乏伴发热的常见病原菌早期细菌为主常见G+菌凝固酶阴性葡萄球菌金黄色葡萄球菌草绿色链球菌和肠球菌常见G-菌大肠杆菌类（如埃希氏大肠杆菌克雷伯菌属、肠杆菌属）和铜绿假单胞菌。常见病毒单纯疱疹病毒（HSV）呼吸道合胞病毒（RSV）副流感病毒和流感病毒A和B。后期念珠菌属、曲霉菌和其它丝状真菌。 静脉单药治疗（选择其一）：静脉单药治疗（选择其一）： 亚胺培南亚胺培南/西司他丁（西司他丁（1级）级） 美罗培南（美罗培南（1级）级） 哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦（他唑巴坦（1级）级） 头孢吡肟（头孢吡肟（1级）级） 头孢他啶（头孢他啶（2B级）级） NCCN中性粒细胞缺乏伴发热的经验性治疗中性粒细胞缺乏伴发热的经验性治疗NCCN中性粒细胞缺乏伴发热的经验性治疗中性粒细胞缺乏伴发热的经验性治疗静脉抗生素联合治疗：静脉抗生素联合治疗：K 氨基糖甙类抗假单胞菌青霉素（1级）-内酰胺酶抑制剂（1级）K 氨基糖甙类广谱头孢菌素（头孢吡肟，头孢他啶）K 环丙沙星抗假单胞菌青霉素（1级）K 不推荐常规使用万古霉素、利奈唑胺、达托霉素或奎奴普丁/达福普汀 Imipenem monotherapy for fever and neutropenia in cancer patientsFreifeld AG, Walsh T, Marshall D, et al. J Clin Oncol. 1995 Jan;13(1):165-76.A Randomized, Open-Label, Multicenter Comparative Study of the Efficacy and Safety of Piperacillin-Tazobactam and Cefepime for the Empirical Treatment of Febrile Neutropenic Episodes in Patients with Hematologic Malignancies Clin Infect Dis. 2006 Aug 15;43(4):447-59. Epub 2006 Jul 10.Clinical experience with single agent and combination regimens in the management of infection in the febrile neutropenic patient.Am J Med. 1996 Jun 24;100(6A):83S-89S 2010 IDSA指南指南低危低危低危低危高危高危高危高危环丙沙星环丙沙星环丙沙星环丙沙星+ + + +阿莫西林阿莫西林阿莫西林阿莫西林/ / / /克拉维酸克拉维酸克拉维酸克拉维酸口服用药口服用药口服用药口服用药静脉用药静脉用药静脉用药静脉用药不需要万古不需要万古不需要万古不需要万古需要万古需要万古需要万古需要万古碳青酶烯类碳青酶烯类( (泰能、美平）泰能、美平）头孢他啶头孢他啶马斯平马斯平特治星特治星? ?氨基糖甙类氨基糖甙类 + +碳青酶烯类碳青酶烯类( (泰能、美平）泰能、美平）头孢他啶头孢他啶马斯平马斯平特治星特治星? ? 万古霉素万古霉素 + + 氨基糖甙类氨基糖甙类 + +碳青酶烯类碳青酶烯类( (泰能、美平）泰能、美平）头孢他啶头孢他啶马斯平马斯平特治星特治星? ?抗细菌药抗细菌药 在中性粒细胞减少性发热的随机试验中，最近的荟萃分析显示头孢吡肟增加死亡率。 Yahav D,et al. Lanct Infect Dis 2007; 7(5): 338-348 哌拉西林/他唑巴坦可干扰半乳甘露聚糖检测。 抗细菌药抗细菌药特殊部位评价特殊部位评价特殊部位评价特殊部位评价特殊部位评价特殊部位评价经验性治疗后随访经验性治疗后随访u 特定部位检查u 实验室检测和培养： 复查血培养，记录细菌血症真菌血症清除情况u 评价治疗反应和药物毒性：发热趋势感染的症状和体征u 评价药物毒性包括重要器官毒性（LFT和肾功能检测，至少每周2次）3-53-5天内评价对经验治疗的反应天内评价对经验治疗的反应有反应有反应发热趋势下降感染的症状和体征稳定或改善病人血流动力学稳定不改变初期经验治疗方案如果初期治疗中已用万古霉素，继续治疗疗程初期抗生素至少用至中性粒细胞计数500/mcL并继续增加时感染部位及病原菌治疗持续时间皮肤/软组织7-14天血源感染（无并发症）革兰氏阴性菌10-14天革兰氏阳性菌7-14天金葡菌第一次血培养阴性后 2周酵母菌第一次血培养阴性后2周感染治疗持续时间建议感染治疗持续时间建议注：对具体病人而言可能需要修改。 感染治疗持续时间建议（续）感染治疗持续时间建议（续）感染部位及病原菌治疗持续时间鼻窦炎14-21天细菌性肺炎10-21天真菌念珠菌血培养第一次阴性后最少2周霉菌（如曲霉菌）最少12周注：下列情况考虑拔除导管念珠菌，金葡菌，铜绿假单胞菌，棒状杆菌，不动杆菌和黄杆菌属3-53-5天内评价对经验治疗的反应天内评价对经验治疗的反应无反应无反应持续或间歇性发热感染的症状和体征无改善血流动力学不稳定血培养持续阳性稳定继续目前的抗生素治疗：不必要单纯以中性粒细胞减少性发热为基础来调整抗生素不稳定广谱覆盖包括厌氧菌耐药G-杆菌和耐药G+菌考虑加G-CSF或GM-CSF（2B级）确保覆盖念珠菌咨询感染科专家 经验性抗生素治疗4天仍发热者，考虑具有抗霉菌活性的抗真菌治疗。 对威胁生命的难治性细菌或真菌感染，考虑粒细胞输注（2B级） 治疗持续时间依赖于临床过程中性粒细胞恢复情况药物毒性及感染科专家的意见3-53-5天内评价对经验治疗的反应天内评价对经验治疗的反应抗真菌药抗真菌药抗真菌药抗真菌药抗真菌药抗真菌药治疗有反应的病人不明原因发热的处理治疗有反应的病人不明原因发热的处理中性粒细胞500/mcL中性粒细胞500/mcL停止治疗继续目前方案直至中性粒细胞恢复或改为口服抗生素直至中性粒细胞恢复（环丙沙星500mg Q8h阿莫西林/克拉维酸钾500mg Q8h）或如果病人保持稳定，考虑7-14天后停止抗生素（2B级）正确使用万古霉素和其它抗正确使用万古霉素和其它抗G+G+药物药物万古霉素不应在发热和中性粒细胞减少的初期治疗中常规使用。除非有以下相关性严重感染： 明显的、严重的导管相关性感染 最终鉴定及敏感性检测之前，血培养为G+菌 已知为耐青霉素/头孢菌素肺炎球菌或耐MRSA定植 低血压或败血症休克而没有鉴别出病原菌 软组织感染 高危感染草绿色链球菌，菌血症（2B级） 严重粘膜炎和接受喹诺酮或TMP-SMX预防p 如果未鉴别出耐药Gram阳性感染（如MRSA），且无临床适应症，应在2-3天停用万古霉素。p 利奈唑胺奎奴普丁/达福普汀和达托霉素指定用于有记录的耐万古霉素病原菌（如VRE）感染或不适合万古霉素的病人。p 利奈唑胺考虑用于呼吸机相关性MRSA肺炎。正确使用万古霉素和其它抗正确使用万古霉素和其它抗G+G+药物药物辅助治疗辅助治疗以下措施可能有用：以下措施可能有用： G-CSF/GM-CSF（2B级）在以下临床情况可以考虑：肺炎侵袭性真菌感染进展性感染（任何类型） 粒细胞输注（2B级）侵袭性真菌感染G-杆菌感染对适宜的抗微生物治疗无反应 静脉免疫球蛋白与更昔洛韦联合治疗巨细胞病毒肺炎严重低丙种球蛋白血症，考虑IVIG（2B级）在预防和治疗癌症病人中性粒细胞减少伴感染方面已取得了显著进步。根据病史、查体、影像学和实验室资料进行特殊病原菌危险度分层。抗假单胞菌-内酰胺药物的出现，以及中性粒细胞减少性发热时经验性抗细菌治疗的常规使用，使得细菌感染的死亡率下降。强力细胞毒性化疗，以及接受异基因干细胞移植，使机会性病毒和真菌感染成为这些病人一个重要的死亡原因。抗生素耐药性病原菌的日益增加，对临床医生使用抗生素提出了挑战。 结结 语语