急性缺血性卒中溶栓治疗进展急性缺血性卒中溶栓治疗进展一、脑梗塞的治疗方案 （诊疗指南二零一五年）1、溶栓：uk (尿激酶) rtPA(重组组织型纤溶酶原激活剂）2、抗血小板：阿司匹林 、氯吡格雷。3、抗凝：华法林。4、降纤：蕲蛇酶、纤溶酶、降纤酶。5、扩容：低分子右旋糖酐6、神经保护剂：依达拉奉7、其他：丁基苯酞、尤瑞克林8、中医中药二、溶栓治疗的定义 溶栓治疗是指人为地应用某些药物（溶栓剂），使脑动脉内的血栓/栓子溶解,堵塞的血管再通,脑血流恢复正常,从而达到使局部脑缺血造成的神经功能缺损的症状、体征得以缓解或减轻的目的。 急性脑梗死的超早期溶栓治疗是当今治疗急性缺血性卒中（AIS）最有前途和最有希望的方法之一，可迅速恢复梗死区的血流改善患者的神经功能。然而，其经历并非一帆风顺，其代价是不可估量的。 三、溶栓治疗的经历1、溶栓治疗AIS始于50年代末期（最早在1958年）。2、60至70年代初期广泛应用，药物系第一代，诊疗水平有限，病例选择困难，较多出血并发症。3、70年代中后期几近被放弃。4、80年代再度兴起：原因：CT、MRI的问世，新溶栓药的开发（rtPA），心梗溶栓成功的鼓舞。四、溶栓治疗AIS循证医学证据 美国：1995年美国国立神经病学与卒中研究（NINDS）rtPA研究组对624例发病3小时AIS患者进行随机、双盲、安慰剂对照临床试验，结果显示，AIS溶栓治疗3个月后神经功能正常或接近正常者占50%，对照组28%，症状性脑出血6.40%，对照组0.60%，因此，1996年美国FDA批准用于AIS 3小时患者。 欧洲：19951998年 欧洲急性脑卒中研究协作组（ECASS）I期和期临床试验分别纳入620例和800例AIS患者。rtPA1.10mg/kg和0.9mg/kg，治疗时间窗均6h，结果：溶栓组与对照组患者发病3个月的神经功能比较：差异无统计学意义（P=0.277） 2008年欧洲协作组急性脑卒中的研究（ECAS）：方法与NINDS一样rtPA0.9mg/kg，时间3-4.5h，病例821例。结果显示：溶栓组52.4%患者神经功能改善良好。对照组45.20%，差异具有统计学意义（P=0.04）。此结果：作为2009年卒中医疗领域的一个重要文件，被美国AHA/ASA在stroke上做为正式的循证医学推荐（I级推荐，B级证据）。 中国：1996-2000年，中国国家“九五”攻关课题协作组，由北京医科大学第一医院神内负责； 第一阶段：第一阶段：开放试验的临床研究：96.11-98.6选入516例，全国15个研究中心共同协作完成，入选年龄35-80岁，发病时间为6 h以内，如为进展性卒中可放宽至12 h，uk150万u，结果发现，24h后神经功能就有明显改善，症状性脑出血率3.91%，死亡率1.9%。 第二阶段：1998.7-2000.12，收集病例511例，51个研究中心参与，随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，是目前我国最大规模的尿激酶溶栓试验。年龄35-75岁，发病时间6h以内。分三组：A组 uk150万u 症状性出血4.52%B组 uk100万u 症状性出血3.09%C组 生理盐水 症状性出血2.03%A、B组与C组比较：神经功能的恢复有显著的统计学意义五、溶栓治疗的理论依据一、缺血半暗带的提出 缺血半暗带的定义： 1977年，Astrup等通过动物实验首次提出缺血半暗带的概念（理论），1981年Astrup将缺血半暗带定义为：脑缺血坏死周围的脑组织，其血流灌注水平低于维持正常脑功能的血流水平，但高于引起脑组织形态结构发生改变的脑血流水平。（图示） 二、缺血半暗带的生物学改变 中心梗死区：当局部脑缺血发生后几分钟（3-4分钟），核心区域血流急剧下降，局部脑血流量（rcBF）10-12ml/100g.min，ATP合成终止，离子泵衰竭，细胞发生坏死。 缺血半暗区：围绕梗死区周边受损较轻，rcBF降至12-20ml/100g.min，细胞内外离子保持平衡，结构完整，生物学上仍然存活，细胞处于休眠或半休眠状态，这一区域称缺血半暗区，此区具有双向转化。缺血半暗带正常区缺血半暗区 rcBF PWI梗死区 rcBF DWI三、缺血半暗带的影像学依据MRI的弥散加权成像（DWI）在脑缺血发生数分钟后即可显示不可逆损伤组织即缺血核心的坏死区；PWI主要反映血流的动力学和脑血管功能状态的不足即低灌注区（缺血区）。因此PWI-DWI不匹配区被用来描述经过及时干预仍然有可能恢复的脑组织，即缺血半暗区，是治疗时间窗或半暗带存活时间的客观影像学依据，可为临床筛选溶栓治疗提供依据。缺血半暗带 六、溶栓治疗时间窗选择 治疗时间窗的定义 由于缺血半暗带内的脑组织损伤具有可逆性，但存在治疗和恢复这些神经功能的措施必须在一定的时间内进行方为有效，这个时间段即为治疗时间窗，它包括再灌注时间窗和神经保护时间窗。美国国立神经疾病与卒中研究所（NINDS）临床研究的溶栓治疗时间窗为3h。欧洲协作组急性卒中研究（ESASS）临床研究的溶栓治疗时间窗为4.5h。中国的“九五攻关” 临床研究的溶栓治疗时间窗为6h。现在多模式的神经影像学检测，发现溶栓治疗时间窗有可能延长，AIS: 可做PET.PWIDWI七、溶栓治疗的方法（一） 、静脉溶栓： rtPA是0.9mg/kg（最大量不超过90mg）。 10%的剂量静推90%静滴1 h。 uk150万u或100万u+生理盐水100-150 ml，静滴0.5h。（二）动脉溶栓（三）动静脉联合溶栓2006年国内朱其义对动静脉联合溶栓与单用静脉溶栓进行比较。66例静脉溶栓2 h内症状和体征未明显改善的MCA闭塞患者。动溶：30例 显效率66.7% 死亡率13.3%静溶：36例 显效率16.7% 死亡率41.7%（P0.05）。（四）动脉溶栓+机械碎栓（五）溶栓治疗联合血管内超声治疗八、溶 栓 药 物第1代SK、UK为代表。第2代rtPA为代表(rtPA是1983年通过DNA重组技术在体外合成的，故称为重组组织型纤溶酶原激活剂)。第3代包括：去氨普酶、瑞替普酶、替奈普酶（TNK-tPA）。九、溶栓治疗的并发症 1、脑出血(非症状性脑出血、症状性脑出血)A组 uk150万u 症状性出血4.52% 非症状性出血9.03%B组 uk100万u 症状性出血3.09% 非症状性出血5.56%C组 安 慰 剂 症状性出血2.03% 非症状性出血4.73%美国：rtPA 症状性出血6.40% 对照组 症状性出血0.60% 2、再闭塞： 心梗的17%，脑梗10-20% 再闭塞的处理3、再灌注损伤：自由基过度产生及其“瀑布式”连锁反应神经细胞内钙超载兴奋性氨基酸的毒性作用十、静脉溶栓的适应症与禁忌症1、适应症：A.年龄1880岁；B.发病4.5h以内（rtPA）或6h内（尿激酶）C.脑功能损害的体征持续存在超过1h，且比较严重；D.脑CT已排除颅内出血，且无早期大面积脑梗死影像学改变；E.患者后家属签署知情同意书。2、禁忌症：A.既往有颅内出血，包括可疑蛛网膜下腔出血；近3个月有头颅外伤史；近3周内有胃肠或泌尿系统出血；近2周内进行过大的外科手术；近1周内有在不易压迫止血部位的动脉穿刺。B.近3个月内有脑梗死或心肌梗死史，但不包括陈旧小腔隙梗死而未遗留神经功能体征。C.严重心、肝、肾功能不全或严重糖尿病患者。D.体检发现有活动性出血或外伤（如骨折）的证据。E.已口服抗凝药且INR1.5; 48h内接受过肝素治疗（APTT超出正常范围）F.血小板计数低于100109/L ，血糖180mmHg，或舒张压100mmHgH.妊娠I.不合作附：脑干梗死的判断与溶栓治疗临床表现：常见症状：头晕/头昏、眩晕、头痛、呕吐、复视、视觉障碍、共济失调、麻木、无力常见体征：肢体无力 共济不协调 眼球运动障碍 口咽机能障碍 交叉瘫 交叉感觉障碍（基底动脉或双侧椎动脉闭塞是危及生命的严重脑血管事件，引起脑干梗死，出现眩晕、呕吐、四肢瘫痪、共济失调、肺水肿、消化道出血、昏迷和高热等。） 诊断要点： （1）高龄、往往有动脉粥样硬化易患因素；（2）急性起病，表现为眩晕（特别是年龄60岁）、恶心、耳鸣、血压升高、复视、口周和面部麻木、突然站立不稳或行走不稳，意识障碍等后循环供血区受累症状；（3）出现交叉性神经体征、小脑性共济失调，双下肢病理征阳性中的1种或多种体征；（4）MRI显示脑干病灶，T1加权成像 （T1WI）呈 低信号，T2WI呈高信号。 （5）TCD提示椎基底动脉系供血不足。 辅助检查： CT：CT扫描易出现假阴性和假阳性，对脑干梗死的检出率仅为6.7%-10.5%。MRI：脑干梗死的检出率可达92%-100%，DWI对急性脑梗死最为敏感，多数后循环卒中和症状持续1小时以上的TIA患者可发现急性DWI异常脑干梗死常见的综合征1、在延髓平面-Wallenberg综合征：2、在脑桥平面-闭锁综合征：3、在中脑平面-Weber综合征：4、基底动脉尖综合征：脑干梗死的溶栓治疗： 溶栓方法溶栓方法：同大脑半球梗死 溶栓时间窗溶栓时间窗：基底动脉闭塞占AIS20%，由于预防极差，甚至生命中枢受损，患者可迅速死亡，因而溶栓治疗的指征很宽，即使昏迷较深也不禁忌，时间可从症状发生后12小时到2-3天不等。临床报道：Nenci（1983）首选报道发病6-96小时患者4例，闭塞的椎基底动脉经动脉溶栓治疗后均获完全再通，且没有合并脑出血。国内北医大附一，贺茂林、陈清棠，采用UK静脉溶栓治疗1例基底动脉血栓形成患者发病后11.5小时也获成功。患者表现闭锁综合征，MRA显示基底动脉起始段完全闭塞，溶栓治疗距发病11.5小时UK剂量150万U，血管完全再通，患者最后存活，肌力恢复至2-3级。例1：脑干梗死 溶栓有效 患者卢*（*）男 55岁 住院号：216567 以“反复眩晕10天，发作1天伴呕吐，人事不省2小时”为主诉 于 2010.12.15 10:00 入院。 患者于近10天来反复出现眩晕，乡村医生输液后症状缓解，1天前头晕加剧，伴视物旋转，呕吐胃内容物，今早起床后尚能吃两碗稀饭，至9时许自诉难受、畏寒、全身冒汗、逐渐出现意识不清随即入院，10时到医院。 查体：T37 P 96次/分 R 21次/分 BP120/70mmHg，神志呈中昏迷状态（重压眼眶无反映），全身大汗淋漓，双瞳孔2.5mm，对光反映迟钝，双眼球向右侧凝视，双侧鼻唇沟对称，颈部稍抵抗，双肺呼吸音低未闻及罗音，心率96次/分，律齐，无杂音，双上肢屈曲，痉挛，双下肢伸直，肌张力增高，经疼痛刺激，右下肢可在床上水平移动，余三肢未见活动，病例征未引出， 辅助检查：头颅CT（12 . 15）：左侧基底节有低密度影，考虑腔梗，快速末梢血糖：6.2mmol/L， 初步诊断：1.人事不省原因待查：脑梗塞？ 2 .肺部感染？3高血压病？（高血压病史半年）. 住院治疗经过： 患者入院后给予常规降纤，抗血板治疗意识障碍未见好转，至14:30上班时，见患者似如上述表现，考虑脑干梗死，准备给予溶栓，但患者老婆拿不定主意，时间又快超过治疗时间窗，只好帮家属拿主意，并由三位副主任医师签字表示负责。 随后给予尿激酶150万 u 快速静脉溶栓，大约2h后意识逐渐转清楚，可以对答，右侧肢体可以自由活动，左上肢仍无力，左下肢可水平移动。入院第3天（12.17）头颅MRI：脑干梗死（右侧脑桥病灶占一半以上）并右侧小脑、双侧基底节、双枕顶叶多发性脑梗。脑萎缩、脑白质变性。 MRA：基底动脉未见显示。MRI示：右侧脑桥大片梗死，右侧小脑双侧基底节多发性腔梗。入院后3天MRA：基底动脉未见显影 点评： 患者发病至溶栓时已6小时余，接诊医师诊断脑梗死？，使得治疗方法不能选择最佳方案，到要溶栓时家属拿不定主意（农村妇女），因此耽误了最佳时机，否则效果可能更好，从头颅MRI和MRA示：溶栓后尚有一半脑桥梗死，MRA 基底动脉未见显影，说明尚未完全溶开。例2：脑梗死 未溶栓李*（LI *) 男，65岁 2010.8.25 入院入院前19天（ 2010.8.6），左侧肢体无力约1小时余从湖头到县医院门诊就诊，头颅CT未见异常（CT号681）随后回医院住院治疗；8.11到本院便民要店购买纤溶酶每次 200U ivgtt qa10，8.23因症状未见好转而转县院。入院时意识清楚，CT示脑出血（右侧半球）8.25 上午症状加重,CT复查示脑出血加重,中线移位,瞳孔不等大,意识呈浅昏迷,建议转外科去骨瓣减压 ,病人家属要求转泉州。点评:门诊医师应提高对早期脑梗的处理方法,特别是溶栓,时间就是大脑。发病后1小时的头颅CT表现发病后19天的头颅CT表现例3: 脑梗死溶栓苏*(SU *) 女 50岁 住院号:226133 右侧肢体无力5h 于2011.3.20 11:35 入院,入院时右侧肢体肌力3级,构音含糊,头颅CT:未见明显异常,予uk 150万u, 2h后肌力逐渐增加2天后肌力恢复正常, 3.22头颅MRI示右颅顶叶大片脑梗死。点评：溶栓后肌力在2h后提高大约2级，第三天可独立行走，无明显跛行 但头颅MRI却见有大片梗死灶，见图：溶栓前的CT溶栓前的CT溶栓后的MRI溶栓后2小时肢体肌力 例4：特殊病例： 龙*（ LONG *) 女42岁 住院号：229109头晕、四肢乏力、双下肢为著1小时 于2011.4.20 11：00 入院，病前三天因受凉后出现流涕等感冒表现。入院时体检：T36.6 P39次/分 R 21次/分 BP 90/60mmhg 神清,对答切题,颈软,.双瞳孔0.25cm,对光,反映存在.鼻唇沟对称,伸舌居中,双肺呼吸音清,心率39次/分,心律齐,无杂音,脑膜征阴性，病理征阴性，四肢肌力4级。血常规正常：肝功能正常:心肌酶正常,生化: 血钾 3.21mmol/L,其余正常, EKG;(10:19am)心率39次/分,提示窦性心动过缓; EKG: 18:15复查(用阿托品 0.3 mg) 心率120/分;节律不齐,示心房扑动入院时诊断: 1.乏力待查;低钾血症? 病毒性心肌炎?2.窦性心动过缓,3.缺铁性贫血,4.急性上呼吸道感染, 因心动过缓,入院后给予阿托品0.3mg iv q6h4 仅用两次,因心率很快而被停止;余治疗：抗感染、补钾、改善微循环、支持等处理。病程经过： 到15：0016：00时,病情加重,构音障碍,不能吞咽,到17:30会诊时;神清.不能张口,呼吸费力,眼球只能上下运动示意,不能左右活动,四肢肌力约2级,双测Babin Ski 征(+),双测痛觉存在(针刺时可有眼球上下活动表示),瞳孔对光反映正常,因住消化内科,该科医生早已与家属沟通准备让其转院。 例5：无溶栓病情加重病例： 廖*（LIAO *) 女 66岁 住院号：22839X 左侧肢体无力4 天于2011.4.13 9：00 入院，4天前突然左侧肢体无力1小时急诊于医院，大约病后2h头颅CT：未见明显梗死灶，在当地卫生院住院治疗4天，未效而转至本院，入院时T36.5 R 20次/分 P 82次/分 BP 100/80mmhg; 意识清楚,心率(108次/分)快慢不齐强弱不一, 脉短绌提示快速型房颤(心电图提示),双肺(）左侧肢体肌力2级，入院时头颅CT：右侧大面积脑梗死（大脑中 动脉基 底部梗死），见图：梗塞 后七天CT所见 例6：脑干梗死溶栓治疗叶 男 68岁 住院号：22906X 突然人事不省3h伴呕吐于 2011.4.20 5：00am 入院3小时前先出现头晕，全身冒汗，呕吐胃内容物2次，随之出现人事不省，呼之不应，急诊入院。 既往史；房颤病史3年，长期服用“华法林”、地乏辛、陪他乐可克。 入院时查体；T35.2 P 72次/分 R28次/分 BP140/100mmhg神志呈中度昏迷中,呼吸不规则,右侧瞳孔2.00mm,左侧3.5mm.对光反映迟钝,鼻唇沟对称,心率80次/分,律不齐,心音强弱不一,四肢未见活动,强烈疼痛刺无反映. 右侧Babinski征(+) 四肢肌张力正常。辅助检查：血常规；血小板：199.00109/L头颅CT： 提示脑萎缩（CT号2158） EKG： 提示房颤,心率 (79次/分) 溶栓监测：PT(国际标准化比值) 1.74 (0.731.3) PT 20.2 (913) APTT 43.3 (20 40) FIB 1.46 (248) TT 23.2 (1421)初步诊断: 1.超早期脑干梗死2.心率失常(房颤)3.高BP治疗：入院后值班医师(内分泌科医师)给予 uk 150万 u +Ns 100ml ivgtt 30分钟进行溶栓治疗，溶栓后1h多意识转清，右侧肢体肌力3级，左侧3级减6:10am 也就是溶栓后20分钟,出现全程血尿,持续数天(暗红色)4.24 B超见膀胱内高低不均回声色块(血块.占位),当天给予膀胱镜检查,术中见膀胱内大量血块。4.28：MRI(19138);右侧小脑(3.3*3cm高信号)双侧丘脑、双测枕叶可见多发片状信号出院时情况：神志清楚，左侧肢体肌力4+级，右侧肢体正常。总结1、急性脑梗死的溶栓治疗已被大量的循证医学所证实，近10年来的溶栓方法不断有了新的进展。2、脑梗死的溶栓治疗可以降低死亡率、致残率、但由于宣传不到位，还有部分医务人员缺乏对此的认识，尤其是对重度脑干梗死的溶栓治疗。3、时间就是大脑，抓住溶栓治疗时间窗，医务人员责无旁贷。谢 谢！