抗血管生成药物在控制肿瘤中的价值内容内容抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，通过多种作用控制肿瘤贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制2抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素在多个肿瘤类型中，血管生成是肿瘤发生发展的在多个肿瘤类型中，血管生成是肿瘤发生发展的关键驱动因素关键驱动因素1 1肿瘤直径2mm时，其存活与生长需要独立的血液供应 14肿瘤血管生成，为肿瘤细胞提供血氧，使肿瘤不断发展、转移1. Folkman. In: Kufe, Pollock, Weichselbaum, eds. Cancer Medicine(Holland). 6th ed. Hamilton, Ontario: BC Decker; 2000; 2. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 3.Folkman. NEJM 1971; 4. Folkman. J Natl Cancer Inst 19904肿瘤血管影响临床疗效的重要原因之一是肿瘤组织血管异常影响临床疗效的重要原因之一是肿瘤组织血管异常肿瘤内血管系统结构异常1. Jain, et al. Nat Med 2001; 2. Carmeliet, et al. Nat Rev Drug Discov 2011肿瘤内血管壁的细胞功能异常1,2有效药物无法到达肿瘤组织Week 11Week 13Week 16A正常血管B异常血管5血管生成的关键调节因素是血管生成的关键调节因素是VEGFVEGF和其受体的相互作用和其受体的相互作用1 15 5，高高VEGFVEGF水平与不佳的临床预后相关水平与不佳的临床预后相关6 6191961. Ferrara. Endocr Rev 2004; 2. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 3. Baka, et al. Expert Opin Ther Targets 2006; 4. Morabito, et al. Oncologist 2006; 5. de Vries, et al. Science 1992; 6.Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 7. Jain. Science 2005; 8. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 9. Jain. Nat Med 2001; 10. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 11. Margolin. Curr Oncol Rep 2002; 12. Hu, et al. Am J Pathol 2002，1.Hicklin, Ellis. JCO 2005; 2. Ferrara. Endocr Rev 2004; 3. Ferrara, et al. Nat Rev Drug Discov 2004; 4. Margolin. Curr Oncol Rep 2002; 5. Kaya, et al. Respir Med 2004; 6. Des Guetz, et al. Br J Cancer 2006; 7. OByrne, et al. Br J Cancer 2000; 8. Yuan, et al. Int J Cancer(Pred Oncol) 2000; 9. Imoto, et al. J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 10. Galizia, et al. Clin Cancer Res 2004; 11. Ishigami, et al. Br J Cancer 1998; 12. Escudier, et al. Lancet 2007; 13. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 14. Ferrara, Davis-Smyth. Endocr Rev 1997VEGFVEGFVEGFVEGF受体受体促进现有内皮细胞的存活1,2,68有助于血管异常化1,2,6,7,9刺激新血管生长1,2,68,10增加血管通透性11,12抗血管生成的关键，在于抑制VEGF通路内容内容抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，通过多种作用控制肿瘤贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制7贝伐珠单抗精准靶向VEGF，抑制血管生成，持续控制肿瘤1,28贝伐珠单抗VEGF 受体VEGF1. Avastin Summary of Product Characteristics; 2. Presta, et al. Cancer Res 1997; 3. Avastin prescribing information, http:/www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000582/WC500029271.pdf贝伐珠单抗阻止VEGF与受体的结合 1,2贝伐珠单抗的清除半衰期长（约20天），有助于持续控制肿瘤3对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用能提高疗效对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用能提高疗效1 120201. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6.Escudier, etal. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 11.Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16.Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. JHepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res2009现有肿瘤血管系统的退化退化13抑制抑制新血管的生长13,8改善现存血管系统的抗通透性抗通透性11139现有肿瘤血管系统的退化贝伐珠单抗导致现有肿瘤血管系统的退化贝伐珠单抗导致现有肿瘤血管系统的退化1 12 21. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Hu, et al. Am J Pathol 200211无贝伐珠单抗有贝伐珠单抗11临床前证据临床前证据 1: 1: 治疗开始时治疗开始时加入加入抗抗VEGFVEGF抗体的抗体的非常重要非常重要1 1抗VEGF治疗后，给药48小时内，血管和肿瘤体积明显降低 11. OConnor, et al. Clin Cancer Res 200912对照抗VEGFFigure reprinted with permission from OConnor JP, et al. Clin Cancer Res 2009;15:667482, Figure 1B人结直肠癌移植瘤模型中，进行抗VEGF抗体G6-31治疗，采用微型计算机血管造影评估体外肿瘤血管系统 I期临床研究证据: 减少肿瘤血流与体积1141. Willett, et al. Nat Med 20046例原发性局部晚期直肠腺癌患者，接受5mg/kg贝伐珠单抗治疗，2周后接受贝伐珠单抗联合5-FU及外照射放疗；治疗完成7周后进行手术对5例患者中的4例进行分析，贝伐珠单抗使肿瘤血流减少4044%，肿瘤血管体积减少1639%1例患者在贝伐珠单抗治疗后12天行乙状结肠镜检，显示肿瘤缩小30%实线表示显著减少(p0.05) Figure reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd: Willett, et al. Nat Med;10(2):1457, copyright 2004贝伐珠单抗对血流(A)与血管体积(B)的作用治疗前治疗前血管体积 (mL/100g 组织)血流 (mL/min/100g 组织)患者抑制新生血管贝伐珠单抗抑制新血管生长贝伐珠单抗抑制新血管生长1 12 2，持续控制肿瘤生长持续控制肿瘤生长3 37 7161. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008，3Blazer, et al. JCO 2008; 4. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 5. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 6. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 7. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008无贝伐珠单抗有贝伐珠单抗应用VEGF 抑制剂（1天）应用VEGF抑制剂（2天）应用VEGF抑制剂（7天）基基 线线持续使用持续使用VEGFVEGF抑制剂，能持续控制肿瘤血管抑制剂，能持续控制肿瘤血管17改善现存血管系统的通透性降低现存血管通透性，进行降低现存血管通透性，进行抗肿瘤作用抗肿瘤作用1,21,219血管直径降低4组织间隙液压下降131. Willett, et al. Nat Med 2004; 2. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 3. Tobelem. Targ Oncol 2007; 4. Yuan, et al. PNAS USA 1996; 5. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 6. Prager, et al. Mol Oncol 2010血管通透性降低16有效药物到达肿瘤组织临床前证据临床前证据 1:1:接受贝伐珠单抗治疗后，接受贝伐珠单抗治疗后，血管血管通通透性下降透性下降1 1，超过，超过50%50%1. Prager, et al. Mol Oncol 201020VEGF+贝伐珠单抗渗透率(%)暴露于肿瘤VEGF中的人脐静脉内皮细胞，接受贝伐珠单抗治疗后，渗透率显著下降*p0.05存在乳腺癌细胞株(MDA-MB231)的VEGF时，贝伐珠单抗降低血管渗通性1对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用都有助于疗效的提高1201. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6.Escudier, etal. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 11.Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16.Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. JHepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res2009现有肿瘤血管系统的退化退化13抑制抑制新血管的生长13,8一致提高缓解率47持续控制肿瘤生长810减少腹水和积液2,3,11,1420对现存血管系统的抗通透性抗通透性111321肿瘤组织血管结构正常肿瘤组织血管结构正常肿瘤组织血管功能正常肿瘤组织血管功能正常内容内容抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，通过多种作用控制肿瘤贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制22持续使用持续使用贝伐珠单抗贝伐珠单抗抑制抑制血管生成血管生成，持续持续控制控制肿瘤肿瘤1 13 3一线并持续抑制VEGF是转移性肿瘤患者的重要治疗策略16231. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 2. Bagri, et al. Clin Cancer Res 2010; 3. Grothey, et al. JCO 2008; 4. Galizia, et al. Clin Cancer Res 2004; 5. Mancuso, et al. J Clin Invest 2006; 6. Vosseler, et al. Cancer Res 2005贝伐珠单抗一线治疗：获得肿瘤控制贝伐珠单抗持续应用：维持肿瘤控制VEGFVEGF在在肿瘤肿瘤发生发生和发展和发展的的过程中持续表达过程中持续表达1 15 5肿瘤发展过程中，VEGF持续表达，甚至在出现次要通路时2,3,6,724VEGFVEGFVEGFVEGFbFGFTGF-1VEGFVEGFbFGFTGF-1PLGFVEGFVEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGFVEGFVEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGFPleiotrophinVEGF持续表达31. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 2. Kim, et al. Nature 1993; 3. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2005; 4. Ferrara, et al. Nat Med 2003; 5. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 6. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 7. Melnyk, et al. J Urol 1999 8. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology. Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2005; 9. Mukhopadhyay, Datta. Semin Cancer Biol 2004不同于直接作用于肿瘤组织的药物，贝伐珠单抗作用于不同于直接作用于肿瘤组织的药物，贝伐珠单抗作用于肿瘤微环境，很少出现获得性耐药肿瘤微环境，很少出现获得性耐药1 11。Robert S Kerbel, carcinogenesis vol.21 No.3 pp505-515.2000； 2.Luis A. Diaz Jr， Nature 11219， 3. Sandra Misale, Nature 11156； 4 Wilkins; 2005; 5. Mukhopadhyay, Datta. Semin Cancer Biol 200425作用于肿瘤细胞：作用于肿瘤细胞：基因不稳定，持续使用EGFR抑制剂5-6月后使KRAS状态发生改变2、3生长因子生长因子EGFRRASRASRAFRAFMEKMEKERKERKPI3KPI3KAKTAKTmTORmTORVEGF遗传学稳定8、9其他血管内皮细胞血管内皮细胞VEGF贝伐珠单抗贝伐珠单抗作用于肿瘤微环境：作用于肿瘤微环境：VEGF基因稳定4、5临床前证据临床前证据: :使用贝伐珠单抗持续抑制血管生成，肿瘤得到长期控制使用贝伐珠单抗持续抑制血管生成，肿瘤得到长期控制1 1与对照组相比，使用抗VEGF治疗持续时间长，肿瘤抑制肿瘤抑制和生存期生存期的显著延长261. Bagri, et al. Clin Cancer Res 2010Figures reprinted with permission from Bagri A, et al. Clin Cancer Res 2010;16:3887900, Figures 2A and B小鼠人结肠癌移植瘤模型126临床证据：临床证据：持续使用持续使用贝伐珠单抗贝伐珠单抗，获得显著，获得显著临床疗效临床疗效1,21,2NO16966研究中，中位PFS的显著延长主要见于贝伐珠单抗持续应用直至疾病进展的患者1,2271. Saltz, et al. ASCO GI 2007(Abstract); 2. Saltz, et al. JCO 2008总体人群 (PFS获益较少)1 持续应用贝伐珠单抗治疗直至进展的患者(PFS显著获益)1 月月PFS (%)PFS (%)随机随机IIIIII期研究显示，一线贝伐珠单抗联合化疗后维期研究显示，一线贝伐珠单抗联合化疗后维持治疗显著改善持治疗显著改善PFS1/PFS2/TT2PD/OSPFS1/PFS2/TT2PD/OS1 11. Koopman M, et al. 2013 ASCO Abstract 3502.280612182430360.00.20.40.60.81.0时间 (月)PFS2率观察(n=279)：中位10.5个月维持(n=279)：中位11.8个月分层HR=0.81;95CI=0.67-0.98P=0.028调整HR=0.77;P=0.00710.5个月11.8个月0612182430360.00.20.40.60.81.0时间 (月)OS观察(n=279)：中位18.2个月维持(n=279)：中位21.7个月分层HR=0.87;95%CI=0.71-1.06P=0.156调整HR=0.80;P=0.035(初步生存分析)18.2个月21.7个月CAIRO-3研究研究1观察性研究和随机观察性研究和随机IIIIII期研究均证明，进展后使用期研究均证明，进展后使用贝伐贝伐珠单抗治疗珠单抗治疗仍有显著生存获益仍有显著生存获益1-3在一项非随机、观察性研究（BRiTE）中，贝伐珠单抗联合化疗治疗mCRC，与疾病进展即停用贝伐珠单抗的患者相比，进展后继续贝伐珠单抗治疗者的中位OS更长（分别为31.8个月和19.9个月，HR=0.48, p0.001）1291. Grothey, et al. JCO 2008; 2. Grothey, et al. ASCO 2007(Abstract and poster)；3。Bennouna J, et al. Lancet Oncol 2012; doi:10.1016/S1470-2045(12)70516-8.期望得到目前正在进行的前瞻性III期临床研究的确认PD=疾病进展贝伐珠单抗持续应用至进展及进展后继续应用BRiTEOS估计 (%)月时间 (月)1.00.80.60.40.209.811.2总生存率HR=0.81 P=0.0062安维汀+化疗(n=409)化疗(n=410)012243648死亡风险19%TLM研究3贝伐珠单抗抑制血管，控制肿瘤得到广泛应证贝伐珠单抗抑制血管，控制肿瘤得到广泛应证1, Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. Saltz, et al. JCO 2008; 3. Sandler, et al. NEJM 2006 4. Reck, et al. JCO 2009; 5. Gray, et al. JCO 2009; 6. Avastin SmPC 7. Escudier, et al. Lancet 2007; 8. Rini, et al. JCO 2008, 9. Friedman et al. J Clin Oncol 2009; 10. Burger et al ASCO 2010: 11. Perren et al., ESMO 201012. Koopman M, et al. 2013 ASCO Abstract 3502. 13. Published online November 16, 201214. Lopez-Chavez, et al. J Thorac Oncol 2012; 15. Gridelli, et al. Clin Lung Cancer 2011; 16. www.clinicaltrials.govNCT01250379; 17. www.clinicaltrials.govNCT01706120; 18.Burger, et al. NEJM 2011mCRCmCRCmNSCLCmNSCLCmBCmBCmRCCmRCCAVF2107g1AVF2107g1OS:+4.7 OS:+4.7 月月 HR=0.66HR=0.66p0.001p0.001NO 16966NO 16966PFS: HR=0.83PFS: HR=0.83p=0.0023p=0.0023E4599E45993 3OS:+3.9OS:+3.9月月HR=0.79HR=0.79p=0.003p=0.003E2100E21005 5PFS:+5.3 PFS:+5.3 月月HR=0.48HR=0.48p0.0001p0.0001AVORENAVOREN7 7PFS:+4.8PFS:+4.8月月HR=0.63HR=0.63p=0.0001p=0.0001AVAiLAVAiL4 4PFS: HR=0.75PFS: HR=0.75p=0.003p=0.003AVADOAVADO6 6PFS: HR=0.67PFS: HR=0.67p=0.0002p=0.0002CALGB 90206CALGB 902068 8PFS: HR=0.71PFS: HR=0.71p0.0001p0.0001BRAIN96 月月 PFS: 50% vs. 15% in historical controlsrGBMrGBMOCOCGOG 218GOG 2181010PFS:+6.2 PFS:+6.2 月月HR=0.64HR=0.64p0.0001p0.0001ICON-711PFS: HR=0.79p=0.001OCEANSOCEANSPFS: HR=0.484PFS: HR=0.484p0.0001p0.0001TANIATANIA1616: : 主要研究终点：主要研究终点：PFSPFSAVAAVAL LL L1515主要研究终点：主要研究终点：OSOSMITO-16MITO-161717主要研究终点：主要研究终点：PFSPFSMO28347MO28347主要研究终点：主要研究终点：OSOSTML(ML18147)13PFS: 5.7 vs 4.1月OS：11.2 vs 9.8 月HR=0.81 P=0.0062跨线跨线研究研究持续持续治疗治疗GOG-021818PFS:14.1 vs 11.2 vs 10.3(HR 0.7/0.9;p:0.0001/0.08)CAIRO-312PFS2: 11.8vs10.5月HR=0.77; P=0.007OS: 21.7 vs 18.2月HR=0.80; P=0.035ECOGECOG：459945991414PFS: PFS: 10.3 vs 6.510.3 vs 6.5月月HR: 0.64, p0.001HR: 0.64, p0.001OS: OS: 20.9 vs 10.220.9 vs 10.2月月 HRHR：0.750.75，p=0.03p=0.0330总结总结1. Folkman. In: Kufe, Pollock, Weichselbaum, eds. Cancer Medicine(Holland). 6th ed. Hamilton, Ontario: BC Decker; 2000; 2. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 3. Kim, et al. Nature 1993; 4. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2005; 5.Ferrara, et al. Nat Med 2003; 6. Avastin Summaryof Product Characteristics; 7. Presta, et al. Cancer Res 1997; 8. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 9. Willett, et al. Nat Med 2004; 10. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009; 11. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 12. Prager, et al. Mol Oncol 2010; 13. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 14.Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 15. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 16. Sandler, et al. NEJM 2006; 17. Escudier, et al. Lancet 2007; 18. Grothey, et al. JCO 2008; 19. Miller, etal. NEJM 2007; 20. Tebbutt, et al. JCO 2010; 21. Sobrero, et al. Oncology 2009; 22. Fuchs, et al. JCO 2007; 23. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009; 24. Robert, et al. JCO 2011; 25. Gray, et al. JCO 2009; 26. Bekaii-Saab, et al. ASCO 2010(Abstract); 27. Bagri, et al. Clin Cancer Res 2010; 28. Saltz, et al. ASCO GI 2007(Abstract); 29. Saltz, et al. JCO 200831血管生成均是肿瘤发展的关键驱动因素血管生成均是肿瘤发展的关键驱动因素1 1，改善肿瘤微环境是治疗肿瘤的，改善肿瘤微环境是治疗肿瘤的关键因素。其中，关键因素。其中，VEGFVEGF是肿瘤血管生成的早期、持续性启动因子是肿瘤血管生成的早期、持续性启动因子2 25 5贝伐珠单抗精准靶向贝伐珠单抗精准靶向VEGFVEGF联合传统治疗联合传统治疗6,156,152424，抑制血管生成，从而持，抑制血管生成，从而持续控制肿瘤续控制肿瘤6,76,7使现有肿瘤血管退化使现有肿瘤血管退化8 81010抑制新血管生长抑制新血管生长8 81111降低现存血管通透性降低现存血管通透性12121414贝伐珠单抗持续并跨线应用，能持续抑制血管生成，维持肿瘤控制贝伐珠单抗持续并跨线应用，能持续抑制血管生成，维持肿瘤控制11,1511,1517,25,2717,25,2729 29 ，并且在各种肿瘤治疗中有广泛应用，并且在各种肿瘤治疗中有广泛应用