创伤性凝血病陈淑华陈淑华主要内容创伤性凝血病（创伤性凝血病（trauma-induced coagulopathy，TIC）病理生理机制认病理生理机制认识进展识进展TIC诊断诊断TIC治疗治疗急性创伤性凝血功能障碍最早表述2003年年MacLeod JB，Brohi K 2个独个独立的研究者立的研究者描述了创伤患者早期大量输描述了创伤患者早期大量输液前即存在显著凝血酶原时间液前即存在显著凝血酶原时间（PT）和）和活化部分凝血活酶时间（活化部分凝血活酶时间（PTT）异常，）异常，且这一现象与损伤且这一现象与损伤严重程度和死亡率相严重程度和死亡率相关，被称为关，被称为“急性创伤性凝血功能障碍急性创伤性凝血功能障碍（acute traumatic coagulopathy，ATC）”BrohiK,etal.Acutetraumaticcoagulopathy.JTrauma2003;54(6):112730.MacLeodJB,etal.Earlycoagulopathypredictsmortalityintrauma.JTrauma2003;55(1):3944.创伤性凝血病 急性创伤性凝血功能障碍（急性创伤性凝血功能障碍（acute acute traumatic coagulopathytraumatic coagulopathy，ATCATC）是指患）是指患者在创伤后早期、接受医疗干预前即出现者在创伤后早期、接受医疗干预前即出现凝血功能障碍。凝血功能障碍。 创伤性凝血病（创伤性凝血病（trauma-induced trauma-induced coagulopathycoagulopathy，TICTIC）是指在严重创伤和）是指在严重创伤和大手术打击下，机体出现以凝血功能障碍大手术打击下，机体出现以凝血功能障碍为主要表现的临床病症，是一种多元性的为主要表现的临床病症，是一种多元性的凝血障碍疾病。凝血障碍疾病。CurrOpinAnesthesiol2016,29:212219JIntensiveCare.2017Jan31;5:14创伤性凝血病病理生理机制Rossaintetal.CriticalCare(2016)20:100创伤性凝血病的发病机制发病机制发病机制发病机制组织损伤休克酸中毒低体温炎症反应血液稀释血液稀释与TICInjury.2007Mar;38(3):298-304创伤性凝血病的发病机制发病机制发病机制发病机制组织损伤休克酸中毒低体温炎症反应血液稀释严重颅脑创伤与创伤性凝血病J Trauma. 2009;66:5562创伤性凝血病的发病机制发病机制发病机制发病机制组织损伤休克酸中毒低体温炎症反应血液稀释休克与凝血NathanJ.Resuscitation.2010January;81(1):11132只猪18只出血组5只对照随氧债增加纤维蛋白原对照*pvalue0.05休克与凝血NathanJ.Resuscitation.2010January;81(1):111*pvalue25创伤后酸中毒低体温与凝血障碍死亡三角死亡三角JTrauma.2010;69(4):976-90创伤性凝血病的发病机制发病机制发病机制发病机制组织损伤休克酸中毒低体温炎症反应血液稀释创伤后免疫反应Injury.2007;38(12):1336-45.创伤后炎症风暴Shock.2005.24(1):74-84NatRevImmunol.2011Dec16;12(1):3炎症TF途径介导凝血激活Biochemia Medica 2012;22(1):4962凝血与炎症接触途径JThrombHaemost.2016Mar;14(3):427-37接触系统，又称为血浆激肽释放酶-激肽系统，包括三个丝氨酸蛋白酶：凝血因子XII（FXII）和XI（FXI），血浆前激肽释放酶（PK），和非酶辅因子高分子量激肽原（HK）。JTrauma.2008;64(5):1211-7急性创伤性凝血功能障碍与全身灌注不足相关，表现为抗凝活性增加和纤溶亢进。与此同时却没有凝血因子消耗或功能障碍的证据。血栓调节蛋白的活性与可溶性血栓调节蛋白水平相关。凝血酶与血栓调节蛋白有助于通过活化蛋白C消耗凝血酶原激活物抑制因子（PAI-1）至纤溶亢进。ACT：低灌注引发的全身凝血抑制与纤溶亢进：低灌注引发的全身凝血抑制与纤溶亢进创伤性凝血病-纤溶亢进活化蛋白活化蛋白C对于急性创伤性凝血病作用主与对于急性创伤性凝血病作用主与纤溶相关，而不是抑制凝血途径。结合这纤溶相关，而不是抑制凝血途径。结合这些研究结果表明急性创伤性凝血病蛋白些研究结果表明急性创伤性凝血病蛋白C的的核心作用，为创伤出血管理提出了新的途核心作用，为创伤出血管理提出了新的途径径Anesthesiology.2017Jan;126(1):115-127.主要内容创伤性凝血病（创伤性凝血病（trauma-induced coagulopathy，TIC）病理生理机制认病理生理机制认识进展识进展TIC诊断诊断TIC治疗治疗TIC诊断创伤创伤实验室实验室标准（其中一项标准（其中一项）（）（1 1）PT18SPT18S、（、（2 2）APTT60SAPTT60S，（，（3 3）TTTT15S15S；（4 4）INRINR1.61.6。（。（5 5）有活动性）有活动性出血或出血或潜在出血，需要血液制品或者替代治疗潜在出血，需要血液制品或者替代治疗。中华卫生应急电子杂志.2016,Vol.2.No.4TIC诊断常规凝血指标的实验室检查通常需要常规凝血指标的实验室检查通常需要2060min，并不能及时全面反映活动性，并不能及时全面反映活动性出血患者的真实状况。出血患者的真实状况。粘弹性测试能较全面反应凝血状态，粘粘弹性测试能较全面反应凝血状态，粘弹性测试弹性测试(TEG和和ROTEM)诊断标准建议诊断标准建议为：为：TEG 30min时纤溶蛋白分解率时纤溶蛋白分解率ly303，ROTEM 5 min凝块振幅凝块振幅CA535 mm。血栓弹力图（TEG）创伤性凝血病分型凝血因子缺乏型凝血因子缺乏型TIC 特征为标准凝血试验异常和死亡率增加。特征为标准凝血试验异常和死亡率增加。纤溶型纤溶型TIC 特征为特征为APC升高和与此相关的终末器官升高和与此相关的终末器官衰竭增加。衰竭增加。可能还有更多的可能还有更多的TIC亚型尚未确定。依据具体不亚型尚未确定。依据具体不同的凝血障碍表型进行诊治，或能精简治疗并改同的凝血障碍表型进行诊治，或能精简治疗并改善预后。善预后。CritCareClin33(2017)101118主要内容创伤性凝血病（创伤性凝血病（trauma-induced coagulopathy，TIC）病理生理机制认病理生理机制认识进展识进展TIC诊断诊断TIC治疗治疗创伤性凝血病防治损伤损伤控制控制外科（外科（DCS）的实施）的实施损伤控制性复苏（损伤控制性复苏（DCR）抗抗纤溶纤溶治疗治疗人工合成人工合成凝血因子凝血因子适当补充钙适当补充钙剂剂注意体温监测，防治注意体温监测，防治低体温低体温纠正纠正酸中毒酸中毒连续血液净化连续血液净化(CBP)其它其它损伤控制性外科（DCS）容允许性低血压容允许性低血压血管损伤控制性手术血管损伤控制性手术非血管损伤控制性手术非血管损伤控制性手术腹腔间隔室综合征及腹腔开放管理腹腔间隔室综合征及腹腔开放管理杂交护理单元杂交护理单元CurrOpinCritCare.2015Dec;21(6):538-43目的：目的：1.控制出血、污染（感染）控制出血、污染（感染） 2.控制手术本身损伤控制手术本身损伤损伤控制性复苏（DCR）美国外科学会创伤质量改进计划(ACS-TQIP) DCR表述：（1）快速识别）快速识别TIC和休克；和休克；（2）容许性低血压容许性低血压；（3）急诊手术控制出血（）急诊手术控制出血（DCS）；）；（4）预防）预防/治疗治疗低温、酸中毒、低钙血症低温、酸中毒、低钙血症；（5）最小化静脉补充晶体最小化静脉补充晶体液避免血液稀释；液避免血液稀释；（6）以高单位比输注红细胞（）以高单位比输注红细胞（RBC）：血浆：血小）：血浆：血小板板（1:2）或以）或以1:1:1的比例输注重组全血；的比例输注重组全血；（7）早期及适当使用）早期及适当使用凝血因子浓缩物凝血因子浓缩物；（8）有条件可使用新鲜全血。）有条件可使用新鲜全血。JTraumaAcuteCareSurg.2015;78:S48-S53. NEnglJMed1994;331:1105-1109NEnglJMed1994;331:1105-1109Advanced trauma life support (ATLS ): The ninth edition初始复苏晶体液由初始复苏晶体液由2L 1L。JTraumaAcuteCareSurg.2013May;74:1363-6指南推荐：建议无颅脑外伤的创伤患者初始阶段目建议无颅脑外伤的创伤患者初始阶段目标收缩压维持在标收缩压维持在8090mmHg，直到大，直到大出血停止。（出血停止。（1C）建议重型颅脑损伤患者（建议重型颅脑损伤患者（GCS8），维），维持平均动脉压持平均动脉压 80 mmHg（1C）。）。CriticalCare(2016)20:100ABC失血评分（Assessment of Blood Consumption）Penetratingmechanism(0no,1yes)EDSBPof90mmHgorless(0no,1yes)EDHRof120bpmorgreater(0no,1yes)PositiveFAST(0no,1yes)J Trauma. 2009;66:346352.输血估算休克指数（休克指数（SI）指导输血）指导输血Mutschleretal.CriticalCare2013,17:R172JTraumaAcuteCareSurg.2014;76:1243Y1250大量输血大量输血TBSS评分评分截断值15JTrauma.2007Oct;63(4):805-13.在严重创伤需要大量输血的患者中，高血浆与红细胞以1:1.4的高比例输注与提高存活率与出院率独立相关，主要减少出血相关死亡。出于实际需求，对所有创伤合并低凝的患者，大量输大量输血方案应采取血浆血方案应采取血浆与红细胞与红细胞1：1比率。比率。1:1:1与与1:1:2 30天病死率无差异天病死率无差异JAMA.2015;313(5):471-482成分输血P=.26P=.03“Initial resuscitiation”（the period between arrival in the emergency department and availability of results from coagulation monitoring）早期经验性治疗早期经验性治疗血浆血浆-红细胞比至少红细胞比至少1:2（1B）。）。纤维蛋白浓缩物和红细胞依据纤维蛋白浓缩物和红细胞依据HB水平（水平（1C）。）。成分输血1:1:1再造全血与新鲜全血再造全血与新鲜全血CritCareClin.2017Jan;33(1):15-36.与成分输血相比，新鲜全血的成分比例与患者失血的成分比例大致相同，补充新鲜全血能有效地改善凝血功能。1U新鲜全血(500m1)相当于10U血小板，能使血红蛋白(Hb)由90gL提升至10.7/L，INR由2.0降至1.6，病死率降低15。新鲜全血输入有传播疾病的可能，因此只在战场环境下使用。J Trauma. 2006;61:181184.CritCareClin33(2017)119134TEG指导TIC输血CritCareClin33(2017)119134XIaIXaVIIa - IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白XaVIIIaVa 内源性凝血系统内源性凝血系统 外源性凝血系统外源性凝血系统 常规凝血功能检测常规凝血功能检测XIIa血小板血小板激活激活 D-dmier，FDPsAPTT PT Plt包扎/止血 和设备止血有条件，通过直接压迫、局部止血敷料和/或止血带防止进一步出血，以降低休克的风险。如果由熟练者快速实施，复苏性血管内球囊主动脉阻断法（REBOA）可以非常有效。预防酸中毒与低体温急性创伤引起的代谢性酸中毒是组织灌注不足致乳酸生成的结果，最好用WB或等比例成分血复苏。晶体复苏可促成酸中毒，并应避免。低体温为多因素相关，应对策略应尽可能解决所有明确因素，包括冷暴露、冷复苏液、严重出血和休克。加热液体、液体保温毯和呼吸机气道加热，但是伤口辅料覆盖，“充气保温毯” 覆盖伤员可用于低体温防控。复苏液体优化考虑到潜在危害和资源的限制，院前应限制液体复苏，特别是晶体液及胶体液；血液制品是失血性休克复苏的首选；休克低危伤者不应接受静脉输液或药物辅助治疗；液体管理优先顺序为：-全血（O型低滴度者优先）；-成分血按1:1:1比例；-红细胞血浆1:1比例；-含或不含红细胞的血浆；-仅红细胞。MilMed.2018Sep1;183(suppl_2):36-43CritCareClin.2017Jan;33(1):15-36JAMA.2017318(16):1581-1591在阿富汗美军战伤人员医疗后送中，院前输血或伤后数分钟内输血与延迟输血或不输血相比24小时和30天的存活率更高。这一发现支持在这种情况下予院前输血。502伤员55名输血447未输血NEnglJMed2018;379:315-26.存在失血性休克风险的患者，解冻血浆的院前给药是安全的，与标准复苏治疗相比30天死亡率和中位凝血酶原时间较低。501例患者：230例患者接受血浆治疗271接受标准复苏治疗干预2UAB型血浆，或低抗B抗体效价的A型（1:100）解冻血浆死亡危险比为0.64；95%可信区间为0.450.91；P=0.01Lancet.2018Jul28;392(10144):283-291144患者分析了125名，其中65名输血浆（AB型2U），60名盐水在城市1级创伤中心快速地面救援中，院前血浆的使用与生存率增加无关。在交通时间较长的环境中，血液制品可能是有益的，但在距离创伤中心较短的城市环境中，这种经济负担是不合理的。严重创伤输血专家共识2013国内国内MT流程流程步骤繁琐，灵活性不足步骤繁琐，灵活性不足急急诊诊科科、手手术术室室和和重重症症医医学学科科等等特特定定地地点点可可以以根根据据患患者者的的需需要要灵灵活活启启动动和和停停止止流流程程。由由以以下下成成分分按按PRBC、FFP、血血小小板板和和冷冷沉沉淀淀(cryo) 接接近近1:1:1:1的的比比例例构构成成。注注意意：一一个个单单位位的的采采血血小小板板大大约约相相当当于于6个个单单位位的的随随机机供供体体血血小小板板，因因此此每每6U的的PRBC应给予应给予1U的单采血小板的单采血小板，以以近似近似1：1：1复苏。复苏。如果患者接受如果患者接受4 U PRBC4 U FFP紧急输血，则启动紧急输血，则启动MT流程流程 第第一一组组套套：4 U PRBC，4 U FFP，1 U单单采采血血小小板板，1份份10U冷冷沉沉淀淀。强强烈烈考考虑虑早早期期使使用用TXA：在在100mL的的0.9%NS中中1g TXA，10分分钟钟内内静静脉脉注注射射，需需与与任任何何血血和和血血制制品品分分开开输输注注。（据据报报道道，更更快快速速输输注注会会导导致致低低血血压压。）应应避避免免Hextend（羟羟乙乙基基淀淀粉类代血浆）作为溶媒。后粉类代血浆）作为溶媒。后8小时用小时用0.9%NS为溶媒输注第二剂为溶媒输注第二剂1g剂量。剂量。 第二组套：第二组套：4 U PRBC和和4 U FFP第第三三组组套套：4 U PRBC，4 U FFP，1 U单单采采血血小小板板，1个个10U冷冷沉沉淀淀rFVIIa（从从药药房房获取）获取）第四组套：第四组套：4 U PRBC和和4 U FFP第五组套：第五组套：4 U PRBC，4 U FFP，1 U单采血小板，单采血小板，1个个10U冷沉淀。冷沉淀。应重新评估复苏过程，由临床和血库沟通后决定是否止血及继续应重新评估复苏过程，由临床和血库沟通后决定是否止血及继续MT流程。流程。第六、第七组套与第四、第五组套相同第六、第七组套与第四、第五组套相同第八、第九组套与第四、第五组套相同第八、第九组套与第四、第五组套相同紧紧急急输输血血：未未交交叉叉配配型型的的4u PRBC（O+或或O-男男性性，O-女女性性）和和4u AB型型或或A型型FFP（注注意意：A型型FFP不不是是万万能能供供体体，但但是是当当AB型型FFP的的供供应应不不足足或或缺缺乏乏时时，其其在在MT患患者者中中的的使使用用可可以以提提高高存存活活率率并并有有助助于于保保存存资资源源对对患患者者风风险险又又低低。决决定定使使用用A型型APP或或决决定定在在同同一一患患者者从从AB型型FFP转转换换为为A型型FFP应应基基于于内内/外外科科工工作作人人员员与与实实验验室室工作人员的共同决策。一旦患者血型已经明确，应尽快给予特定类型的血）。工作人员的共同决策。一旦患者血型已经明确，应尽快给予特定类型的血）。USCENTCOM三级医疗机构MT流程MilMed.2018Sep1;183(suppl_2):36-43MT风险预测严重严重创伤患者，以下四个特征中的三个特征表明创伤患者，以下四个特征中的三个特征表明MT的预测风险为的预测风险为70，如，如果所有四个特征都存在，则风险为果所有四个特征都存在，则风险为85：收缩压110mmHg心率105bpm红细胞比容32%pH7.25与与MT相关的其他危险因素或需要积极复苏相关的其他危险因素或需要积极复苏：损伤类型（膝部以上外伤性截肢，尤其是合并骨盆外伤，多处截肢，临床上明显的胸部或腹部穿透性损伤）FAST检查2个部位阳性入院时乳酸浓度2.5入院INR1.21.4近红外光谱导出的StO275%（在实践中很少应用）BD6mEq/LMilMed.2018Sep1;183(suppl_2):36-43止血剂推荐强烈建议早期使用TXA；大量输血患者，可考虑伍用rFVIIa；凝血酶原复合物浓缩物仅用于紧急逆转华法林的作用，而创伤人群缺乏充分研究。凝血酶原复合物浓缩物不应用于临床试验之外的创伤患者。纤维蛋白原浓缩物在创伤患者中应用也未经充分研究，但是几个因素提示它可能有用。包括：（1）纤维蛋白原是血栓形成的基本底物；（2）纤维蛋白原在创伤中迅速消耗；（3）冷沉淀，作为未纯化的纤维蛋白原，已被证明是MT流程中用于改善红细胞溶剂和抗凝剂引起的稀释性凝血病的必要成分。输注大约4U枸橼酸盐血制品后，应给休克患者补钙（考虑10ml10%氯化钙或30ml10%葡萄糖酸钙）。理想情况下，应监测离子钙。MilMed.2018Sep1;183(suppl_2):36-43创伤大出血的抗纤溶治疗CRASH-2.Lancet 2010;376:2332氨甲环酸3h内使用用法：首剂1g10min内，后1g维持8h重组FVIIa总计301例患者，其中143例钝性创伤，134例穿透性创伤重组FVIIa显著减少严重钝性创伤的红细胞输注量。穿透性创伤也观察到类似的趋势。J Trauma. 2005;59:818.30例患者接受APC治疗对照组90例尽管APC理论上可以获益，但研究发现与对照组相比接受APC的患者预后没有改善。AmSurg.2015Jun;81(6):651-2冻干血浆冻干血浆Transfusion.2016Apr;56Suppl2:S128-39小结TIC发生与创伤及医疗干预相关；发生与创伤及医疗干预相关；TIC防治关键在于防治关键在于DCS+DCR；创伤大出血患者尽早启动输血，尽可能创伤大出血患者尽早启动输血，尽可能1:1:1高比例输血高比例输血；建议止血剂使用，早期给予建议止血剂使用，早期给予TXA；有条件予有条件予包扎包扎/止血止血 和设备和设备止血；止血；注意纠酸、防控低体温。注意纠酸、防控低体温。谢谢