第三十六章第三十六章 制剂新技术制剂新技术平凉医专中药教研室平凉医专中药教研室第二节第二节 微囊化技术微囊化技术p微囊：天然的或合成的高分子材料微囊：天然的或合成的高分子材料( (囊材囊材) )将固体或液体药物（囊心物）包裹而成的将固体或液体药物（囊心物）包裹而成的封闭微小实体。封闭微小实体。微囊应用微囊应用p散剂散剂p口服混悬剂口服混悬剂p胶囊剂胶囊剂p片剂片剂p注射剂注射剂p医疗诊断、实验模型的建立医疗诊断、实验模型的建立p工业和日用品行业中工业和日用品行业中微囊化的优点微囊化的优点1 1、掩盖不良气味及口味：、掩盖不良气味及口味：大蒜素微囊胶囊剂、单萜烃微囊片、 氯霉素微囊片 2 2、提高稳定性：、提高稳定性：阿司匹林、挥发油类、复方维生素A片 3 3、防止胃内失活、减少胃肠刺激：、防止胃内失活、减少胃肠刺激：红霉素、胰岛素等易在胃内失活，KCl、吲哚美辛等刺激胃易引起溃疡。 4 4、液态药物固态化：、液态药物固态化：油类、香料、脂溶性维生素、牡荆油微囊片 微囊化的优点（续微囊化的优点（续）5 5、减少配伍变化：、减少配伍变化： 阿司匹林+扑尔敏分别包囊6 6、缓、控释或长效作用、缓、控释或长效作用: : 慢心律微囊骨架片、复方甲地孕酮微囊注射液醋酸亮丙瑞林微囊注射液、亮菌甲素微囊注射液7 7、靶向、靶向8 8、活细胞和生物活性物质包囊、活细胞和生物活性物质包囊药物微囊化技术的进展药物微囊化技术的进展微囊化技术发展阶段：微囊化技术发展阶段：第一代：第一代：8080年代以前，粒径年代以前，粒径5m-2000m5m-2000m第二代：第二代：8080年代左右，粒径年代左右，粒径1-250m1-250m，用在药，用在药物缓控释的给药系统里边。物缓控释的给药系统里边。第三代：纳米级粒子靶向制剂。粒径小于第三代：纳米级粒子靶向制剂。粒径小于1m1m，1-1000nm1-1000nm，主要用于纳米囊。，主要用于纳米囊。囊心物与囊材囊心物与囊材p囊心物囊心物主药：固体或液体主药：固体或液体附加剂（稳定剂，稀释剂，促进剂附加剂（稳定剂，稀释剂，促进剂) )p囊材囊材性质稳定，有适宜的释药速度性质稳定，有适宜的释药速度无毒无刺激，能与药物配伍无毒无刺激，能与药物配伍有一定的强度及可塑性，能完全包封囊心物有一定的强度及可塑性，能完全包封囊心物具有符合要求的粘度，渗透性，亲水性，溶解具有符合要求的粘度，渗透性，亲水性，溶解性等特性。性等特性。囊材的分类囊材的分类p天然高分子囊材天然高分子囊材: :明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖等，最常用壳聚糖等，最常用的囊材，稳定、无毒、成膜性好。的囊材，稳定、无毒、成膜性好。 p半合成高分子囊材半合成高分子囊材: :CMC-NaCMC-Na、ECEC、CAPCAP、MCMC、HPMCHPMCp合成高分子囊材合成高分子囊材: :生物不降解：生物不降解：EudragitEudragit，PVAPVA生物可降解：生物可降解：PLGAPLGA、PLAPLA天然高分子囊材天然高分子囊材1.1.明胶：明胶： p酸性明胶：酸性明胶：pH3.8pH3.86 6，等电点，等电点7 79 9p碱性明胶：碱性明胶：pH5pH57.47.4，等电点，等电点4.74.75 5p用用法法：单单独独使使用用或或混混合合使使用用，用用量量2020100g/L100g/L2.阿拉伯胶：阿拉伯胶：与明胶、白蛋白合用，用量与明胶、白蛋白合用，用量2020100g/L100g/L3 3. . 海藻酸钠海藻酸钠 组成：多糖类阴离子化合物组成：多糖类阴离子化合物 性质：溶于水，不溶于乙醇等有机溶剂性质：溶于水，不溶于乙醇等有机溶剂 用法：用法：a aCaClCaCl2 2固化法固化法 b b与甲壳素或聚赖氨酸混合使用与甲壳素或聚赖氨酸混合使用4. 4. 壳聚糖壳聚糖 组组成成：甲甲壳壳素素脱脱乙乙酰酰化化后后制制得得的的一一种种天然聚阳离子多糖天然聚阳离子多糖 性质：溶于酸或酸性水溶液，无毒、性质：溶于酸或酸性水溶液，无毒、无抗原性，具有优良的生物降解性和成膜无抗原性，具有优良的生物降解性和成膜性在体内可溶胀成水凝胶。性在体内可溶胀成水凝胶。半合成高分子囊半合成高分子囊1. 1. 羧甲基纤维素钠羧甲基纤维素钠(CMC-Na)(CMC-Na)： 阴离子高分子电解质阴离子高分子电解质 常与明胶配合使用：常与明胶配合使用：1 1 5g/L5g/L的的 CMC-Na CMC-Na : : 30g/L30g/L明明 胶胶 = = 2:12:12. 2. 醋酸纤维素酞酸酯醋酸纤维素酞酸酯(CAP)(CAP)： 溶于溶于pH6pH6的水溶液的水溶液 单独使用单独使用(30g/L)(30g/L)或与明胶合用或与明胶合用 半合成高分子囊半合成高分子囊( (续续) )3. 3. 乙基纤维素乙基纤维素(EC)(EC)： 不溶于水、甘油、丙二醇，溶于有机溶剂不溶于水、甘油、丙二醇，溶于有机溶剂 单独使用：溶剂单独使用：溶剂- -非溶剂法、改变温度法等非溶剂法、改变温度法等4. 4. 甲基纤维素甲基纤维素(MC)(MC)： 单用或与明胶、单用或与明胶、CMC-NaCMC-Na、PVPPVP合用合用5. 5. 羟丙基甲基纤维素羟丙基甲基纤维素(HPMC)(HPMC)： 溶于冷水，有表面张力溶于冷水，有表面张力合成高分子材料合成高分子材料p非生物降解类：非生物降解类： 聚酰胺、硅橡胶、聚酰胺、硅橡胶、PVAPVA、聚丙烯酸树脂、聚丙烯酸树脂p生物降解类：生物降解类： 聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸、丙交酯乙聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、聚乳酸交酯共聚物、聚乳酸- -聚乙二醇嵌段共聚聚乙二醇嵌段共聚物（物（PLA-PEGPLA-PEG）囊材选用原则囊材选用原则常常用用天天然然或或半半合合成成高高分分子子材材料料，但但注注射射或或植植入入时时，应应选选用用可可生生物物降降解解材材料料更为适宜更为适宜单凝聚法单凝聚法复凝聚法复凝聚法物理化学法（相分离法）物理化学法（相分离法）溶剂溶剂-非溶剂法非溶剂法改变温度法改变温度法液中干燥法液中干燥法喷雾干燥法喷雾干燥法喷雾凝结法喷雾凝结法物理机械法物理机械法空气悬浮法空气悬浮法多孔离心法多孔离心法锅包衣法锅包衣法化学法：界面缩聚法、辐射交联法化学法：界面缩聚法、辐射交联法微囊的制备微囊的制备 物理化学法物理化学法: : 相分离法相分离法 (Phase separation)(Phase separation) 相分离工艺现已成为药物微囊化的主要工艺之一。相分离工艺现已成为药物微囊化的主要工艺之一。微囊化步骤：微囊化步骤：在在高高分分子子囊囊材材溶溶液液中中加加入入凝凝聚聚剂剂以以降降低低高高分分子子材材料料的溶解度而凝聚成囊的方法。的溶解度而凝聚成囊的方法。基本原理：基本原理： 凝聚剂作用、凝聚条件的可逆性、凝聚剂作用、凝聚条件的可逆性、 固化作用固化作用凝聚剂：凝聚剂： a. a. 强亲水性非电解质：乙醇、丙酮强亲水性非电解质：乙醇、丙酮 b. b. 强亲水性电解质：硫酸钠、硫酸铵强亲水性电解质：硫酸钠、硫酸铵单凝聚法单凝聚法(2)工艺流程：固体（或液体）药物 3%5%明胶溶液 混悬液或乳状液 50 10%HAC液调pH3.53.8 加60%Na2SO4溶液 凝聚囊 加稀释液 沉降囊 20%NaOH调pH89 5以下 37%甲醛 微囊 水洗至无甲醛 固化囊 制剂微球(microspheres)q定义：药物溶解或分散在高分子材料基质中，形成基定义：药物溶解或分散在高分子材料基质中，形成基质骨架的球形或类球形实体。质骨架的球形或类球形实体。q粒径：粒径：1 1 250250mmq一般制备成混悬剂供注射或口服用一般制备成混悬剂供注射或口服用q国内产品为：国内产品为： 肌内注射用丙氨瑞林微球肌内注射用丙氨瑞林微球 植入用黄体酮微球植入用黄体酮微球 口服用阿昔洛韦微球口服用阿昔洛韦微球 布洛芬微球布洛芬微球 q药物制成微球后主要特点：药物制成微球后主要特点：1.1.缓释长效；缓释长效；2.2.靶向作用靶向作用盐酸川芎嗪明胶微球 4500倍微球的制备微球的制备一、材料：与微囊基本相同一、材料：与微囊基本相同q蛋白类：明胶、白蛋白等蛋白类：明胶、白蛋白等q糖类：琼脂糖、淀粉、葡聚糖、壳聚糖等糖类：琼脂糖、淀粉、葡聚糖、壳聚糖等q合成聚酯类：聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物等合成聚酯类：聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物等二、制备工艺二、制备工艺q多于微囊剂工艺相似多于微囊剂工艺相似微球制备举例 明胶微球的制备明胶微球的制备q将含药明胶溶液制成乳状液，再交将含药明胶溶液制成乳状液，再交联固化成球。联固化成球。q将空白明胶微球加到药物溶液中，将空白明胶微球加到药物溶液中，使药物浸入微球中，称为两步法。使药物浸入微球中，称为两步法。第三节 固体分散技术 固体分散技术是将药物高度分散固体分散技术是将药物高度分散在另一种固体载体中的技术。在另一种固体载体中的技术。通常是难溶性，也可通常是难溶性，也可以是水溶性药物以是水溶性药物分子、胶态、微晶分子、胶态、微晶无定形状态无定形状态水溶性、难溶性、肠溶性水溶性、难溶性、肠溶性颗粒颗粒片剂片剂 胶囊胶囊加工加工药物药物固体分散体固体分散体固体分散体的用途固体分散体的用途p提高难溶性药物的溶解度和溶解速率，增加提高难溶性药物的溶解度和溶解速率，增加药物的生物利用度。药物的生物利用度。p阻止药物释放，达到缓释或控释目的。阻止药物释放，达到缓释或控释目的。 p提高药物的选择性，提高药物的选择性，减少药物的副作用，制减少药物的副作用，制成新剂型。成新剂型。p提高药物的稳定性。提高药物的稳定性。双炔失碳酯：聚维酮（PVP）的比例，溶出速度，比原药增大了38倍。20分分钟钟的的溶溶出出度度尼莫地平：难溶性药物，37水中溶解度4.6g/mL。溶剂熔融法制备成PEG6000固体分散体生物利用度溶出度固体分散体 片剂固体分散体 片剂(1) (1) 安全安全：无毒、无致癌。：无毒、无致癌。(2) (2) 有效有效：使药物达到最佳的分散效果。：使药物达到最佳的分散效果。(3) (3) 稳定稳定：不与药物反应，不影响药物的稳：不与药物反应，不影响药物的稳定性、测定。定性、测定。 (4) (4) 经济经济: : 价廉，易得。价廉，易得。 载体材料具备的条件：载体材料具备的条件：常常用用载载体体材材料料水溶性难溶性肠溶性聚乙二醇类(PEG)聚维酮类(PVP)表面活性剂类有机酸类纤维素(EC)聚丙烯酸树脂类纤维素类纤维素类(CAP、HPMCP)聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类(、号号)固体分散体的制备方法固体分散体的制备方法1. 1. 熔融法：熔融法：2. 2. 溶剂法：溶剂法：3. 3. 溶剂溶剂- -熔融法：熔融法：4. 4. 溶剂溶剂- -喷雾：喷雾：5. 5. 研磨法：研磨法：6. 6. 其它：螺旋挤压等其它：螺旋挤压等药物与载体材料混匀药物与载体材料混匀加热至熔融加热至熔融在剧烈搅拌下迅速冷却成固体在剧烈搅拌下迅速冷却成固体关键：由高温迅速冷却，大量晶核迅速形关键：由高温迅速冷却，大量晶核迅速形成，药物高度分散，而非粗晶。成，药物高度分散，而非粗晶。1、熔融法、熔融法熔融法优点：优点：1 1. . 简单经济简单经济 2 2. . 适用于热稳定药物适用于热稳定药物 3 3. . 适用于熔点低，不溶于有机溶剂的适用于熔点低，不溶于有机溶剂的载体材料，载体材料，PEGPEG类、枸橼酸、糖类等。类、枸橼酸、糖类等。 缺点：药物可能发生分解和挥发缺点：药物可能发生分解和挥发。药物与载体材料共同溶于有机溶剂药物与载体材料共同溶于有机溶剂蒸去有机溶剂，使药物与载体材料蒸去有机溶剂，使药物与载体材料同时析出同时析出共沉淀固体分散体共沉淀固体分散体2、溶剂法、溶剂法溶剂法溶剂法pPVPPVP、半乳糖、甘露糖、胆酸、半乳糖、甘露糖、胆酸p可选用多种有机溶剂，常用氯仿、无水乙醇、可选用多种有机溶剂，常用氯仿、无水乙醇、9595乙醇、丙酮等乙醇、丙酮等p优点：适用于对热不稳定或易挥发的药物优点：适用于对热不稳定或易挥发的药物p缺点：有机溶剂的用量较大，成本高缺点：有机溶剂的用量较大，成本高3、溶剂、溶剂熔融法熔融法药药物物溶溶液液( (固固体体分分散散体体中中总总量量10%，g/g）直接加入熔融载体中（搅拌均匀）直接加入熔融载体中（搅拌均匀）冷却固化冷却固化溶剂熔融法溶剂熔融法p适用于液体药物，剂量小于适用于液体药物，剂量小于5050mg mg 的药物的药物p凡适用于熔融法的载体均可采用凡适用于熔融法的载体均可采用p药物溶液在体系中不得超过药物溶液在体系中不得超过1010，否则难，否则难以形成脆而易碎的固体以形成脆而易碎的固体药剂学384、溶剂喷雾（冷冻）干燥法、溶剂喷雾（冷冻）干燥法 药物与载体共溶于溶剂中药剂学39喷雾或冷冻干燥除尽溶剂固体分散体溶剂喷雾（冷冻）干燥法溶剂喷雾（冷冻）干燥法q可连续生产可连续生产适合于大生产适合于大生产q适用于易分解或氧化药物适用于易分解或氧化药物q污染少，含水量低（污染少，含水量低（0.50.5) )q载体材料为载体材料为PVPPVP类类, ,PEGPEG类类, ,-CYD,-CYD,纤维素纤维素类类, ,乳糖乳糖, ,丙烯酸树脂类丙烯酸树脂类, ,甘露醇甘露醇药剂学40研磨法研磨法q药物与大量载体混合，强力持久研磨，药物与大量载体混合，强力持久研磨，在固体状态下药物与载体形成氢键结在固体状态下药物与载体形成氢键结合的固体分散体合的固体分散体q常常用用载载体体材材料料：微微晶晶纤纤维维素素，乳乳糖糖，PVPPVP，PEGPEG等等药剂学41