微孔滤膜折叠式过滤器完微孔滤膜折叠式过滤器完整性检验方法整性检验方法 Integrity Testing Procedure for Microporous Membrane Filters刘武义主要起阻滞自氧化反应中链反应的进行或与药液中的微量金属离子形成稳定的螯合物消除金属离子对药物氧化反应的催化作用前言 本演示文稿述及微孔过滤的一般概念及其折叠滤芯结构.重点介绍目前国际上行业内检测方法及其各种方法的特点.主要起阻滞自氧化反应中链反应的进行或与药液中的微量金属离子形成稳定的螯合物消除金属离子对药物氧化反应的催化作用微孔过滤 微过滤是一种精密过滤技术, 介于常规过滤和超滤之间。微过滤所用的微孔滤膜的孔结构多样,可滤除液体或气体中 0.1-10m的微粒.(有说0.01-10m) 如：细菌、胶体、颗粒、微粒等。 (工作压力一般为小于0.3MPa。)主要起阻滞自氧化反应中链反应的进行或与药液中的微量金属离子形成稳定的螯合物消除金属离子对药物氧化反应的催化作用微孔滤膜及其折叠式滤芯l微孔滤膜和微孔滤膜折叠式过滤器是上世纪七八十年代迅猛发展起来的高新技术产品。l主要应用领域： 医药、电子、化工、食品、生物工程等许多工业技术领域。主要起阻滞自氧化反应中链反应的进行或与药液中的微量金属离子形成稳定的螯合物消除金属离子对药物氧化反应的催化作用折叠式滤芯结构折叠式滤芯结构l1.滤芯接口l2.上端盖l3.滤芯内壳l4.下游支撑层，导流层l5.微孔滤膜l6.上游支撑层，导流层l7.滤芯外壳l8.下端盖主要起阻滞自氧化反应中链反应的进行或与药液中的微量金属离子形成稳定的螯合物消除金属离子对药物氧化反应的催化作用折叠式滤芯完性检测方法l破坏性完整性检验方法破坏性完整性检验方法 细菌挑战试验细菌挑战试验(Bacterium challenge Test)(Bacterium challenge Test) 细菌挑战试验是一切其他完整性试验的基础细菌挑战试验是一切其他完整性试验的基础和依据和依据. . l非破坏性完整性性检验方法非破坏性完整性性检验方法 1.1.气泡点法气泡点法(Bubble Point Test)(Bubble Point Test) 2. 2.扩散流法扩散流法(Diffusion Flow Test)(Diffusion Flow Test) 3. 3.压力衰减法压力衰减法(Pressure Hold Test)(Pressure Hold Test) 4. 4.气溶胶挑战试验气溶胶挑战试验 (Particles challenge Test) (Particles challenge Test)主要起阻滞自氧化反应中链反应的进行或与药液中的微量金属离子形成稳定的螯合物消除金属离子对药物氧化反应的催化作用折叠式过滤器的完整性折叠式过滤器的完整性l 何谓完整性完整性: : 微孔滤膜是否符合规定、微孔滤膜是否符合规定、 是否存在缺陷、是否存在缺陷、 过滤器滤芯的边封是否完好、过滤器滤芯的边封是否完好、 端封是否完好、端封是否完好、 整体是否严密、无渗漏。整体是否严密、无渗漏。主要起阻滞自氧化反应中链反应的进行或与药液中的微量金属离子形成稳定的螯合物消除金属离子对药物氧化反应的催化作用完整性和完整性检验的目的完整性和完整性检验的目的l检验滤芯生产制造过程中膜孔径大小变化检验滤芯生产制造过程中膜孔径大小变化 情况情况. .l检验滤芯使用过程中，由于温度、检验滤芯使用过程中，由于温度、PHPH、压、压力、料液等作用后膜孔径的变化情况。力、料液等作用后膜孔径的变化情况。l检验滤芯的过滤介质、边封、端封的质量检验滤芯的过滤介质、边封、端封的质量. .主要起阻滞自氧化反应中链反应的进行或与药液中的微量金属离子形成稳定的螯合物消除金属离子对药物氧化反应的催化作用气泡点法气泡点法(一一) 泡点法是基于假设滤膜是由许多柱状园型孔组成.当滤膜的孔被已知表面张力的液体充分湿润时,空气通过膜孔所需的压力与膜孔(毛细孔)半径存如下关系.即力平衡时;毛细管力=液柱重力.主要起阻滞自氧化反应中链反应的进行或与药液中的微量金属离子形成稳定的螯合物消除金属离子对药物氧化反应的催化作用气泡点法气泡点法(二二)l气泡点法特点：气泡点法特点： 气泡点法是微孔滤膜和微孔滤膜折叠式过滤气泡点法是微孔滤膜和微孔滤膜折叠式过滤器非破坏性检验方法中最简单的一种检验方法。器非破坏性检验方法中最简单的一种检验方法。 它是一种定性的而非定量的试验方法。它是一种定性的而非定量的试验方法。 主要用于微孔滤膜和微孔折叠式过滤芯的检主要用于微孔滤膜和微孔折叠式过滤芯的检验验. . 此法主要考虑过滤介质孔结构，不太适用于此法主要考虑过滤介质孔结构，不太适用于大面积滤芯的检验大面积滤芯的检验. . 不便现场检验不便现场检验, ,因检验时会打开下因检验时会打开下, ,游影响游影响下游下游 灭菌；另外检验前必须完全湿润透过滤器滤灭菌；另外检验前必须完全湿润透过滤器滤芯。芯。主要起阻滞自氧化反应中链反应的进行或与药液中的微量金属离子形成稳定的螯合物消除金属离子对药物氧化反应的催化作用气泡点压力与毛细孔直径的关系l K4cos P=- d其中： P-气泡点压力； K-孔的形状修正因子； -液体的表面张力； -浸润液与过滤器滤材孔的接触角；、 d-毛细孔直径。 主要起阻滞自氧化反应中链反应的进行或与药液中的微量金属离子形成稳定的螯合物消除金属离子对药物氧化反应的催化作用扩散流法(一) 当过滤器被浸润液完全湿润，滤芯两侧压力差小于气泡点压力时，宏观气体毛细孔表面张力而受阻，但在压力梯度作用下，气体将在微孔中通过液体扩散，在低压力侧释放。在低压力侧得的气体流量即为扩散流。扩散流标准是严格的细菌挑战试验来确定的。主要起阻滞自氧化反应中链反应的进行或与药液中的微量金属离子形成稳定的螯合物消除金属离子对药物氧化反应的催化作用扩散流法扩散流法(二二)l扩散流法特点：扩散流法特点： 定量试验；不受外壳大小的影响定量试验；不受外壳大小的影响, ,温温度变化对试验结果影响不大；主要用于液度变化对试验结果影响不大；主要用于液体过滤器的完整性检验。体过滤器的完整性检验。 不适用于膜片的检验，没考虑过滤介不适用于膜片的检验，没考虑过滤介质和颗粒的相互作用。试验要打开下游会质和颗粒的相互作用。试验要打开下游会影响下游灭菌。影响下游灭菌。主要起阻滞自氧化反应中链反应的进行或与药液中的微量金属离子形成稳定的螯合物消除金属离子对药物氧化反应的催化作用扩散流与压力差有如下关系：扩散流与压力差有如下关系：l l D (P1-P2) R T Af Q=- ml H L P2其中: Q -膜后P2压力下的扩散气体流量； l-液体的密度； D-气体通过液体的扩散系数； P1、P2-上下游气体压力； R-气体常数； ml-液体的分子量； H-Henry定律常数； L-膜厚度； T-绝对温度； -膜的孔隙率主要起阻滞自氧化反应中链反应的进行或与药液中的微量金属离子形成稳定的螯合物消除金属离子对药物氧化反应的催化作用压力衰减法(一)l压力衰减法是基于扩散流的基础上，采用起泡点压力的80%值，将系统密闭，5分钟，系统压降小于10%即为合格。通常起泡点法联合采用。主要起阻滞自氧化反应中链反应的进行或与药液中的微量金属离子形成稳定的螯合物消除金属离子对药物氧化反应的催化作用压力衰减法压力衰减法(二二)l压力衰减法特点：压力衰减法特点： 定量试验；试验不影响下游灭菌；主定量试验；试验不影响下游灭菌；主要考虑过滤介质的孔尺寸；主要用于液体要考虑过滤介质的孔尺寸；主要用于液体过滤器的检验。过滤器的检验。 试验结果受上游体积的影响较大，为试验结果受上游体积的影响较大，为此对不同外壳要修正；温度对试验结果影此对不同外壳要修正；温度对试验结果影响较大；不适用于膜片的检验。响较大；不适用于膜片的检验。主要起阻滞自氧化反应中链反应的进行或与药液中的微量金属离子形成稳定的螯合物消除金属离子对药物氧化反应的催化作用压力与扩散流的关系压力与扩散流的关系l DF T P下P=- V上P -允许的在一定时间内最大压力衰减值；T -试验时间；P下-下游压力（通常为大气压）；DF-标准的扩散流值；V上-过滤器上游系统的总体积主要起阻滞自氧化反应中链反应的进行或与药液中的微量金属离子形成稳定的螯合物消除金属离子对药物氧化反应的催化作用气溶胶挑战试验气溶胶挑战试验( (一一) )l PAO-EMERY3004是一种FDA认证液体，经雾化成平均为0.3um,分布从1.3-0.01um。这种油雾通过过滤器后，该过滤器对其拦截效率如达99.997以上，通常就可称为能绝对滤除气体中的各种微生物包括噬菌体。主要起阻滞自氧化反应中链反应的进行或与药液中的微量金属离子形成稳定的螯合物消除金属离子对药物氧化反应的催化作用气溶胶挑战试验气溶胶挑战试验( (二二) )l气溶胶挑战试验的特点气溶胶挑战试验的特点 此方法克服了上述三种方法着重考虑过此方法克服了上述三种方法着重考虑过滤介质本身的孔结构而没有考虑颗粒与过滤介质本身的孔结构而没有考虑颗粒与过滤介质的相互作用。滤介质的相互作用。此法专门针对空气过滤情况比较全面此法专门针对空气过滤情况比较全面考虑过滤颗粒与过滤介质相互作用，更接考虑过滤颗粒与过滤介质相互作用，更接近于实际情况。近于实际情况。主要起阻滞自氧化反应中链反应的进行或与药液中的微量金属离子形成稳定的螯合物消除金属离子对药物氧化反应的催化作用气溶胶挑战试验拦截机理气溶胶挑战试验拦截机理( (一一) )l直接拦截直接拦截: :流体中颗粒流体中颗粒 细菌细菌 杂质等于或大于滤材孔径杂质等于或大于滤材孔径, ,受受到孔的拦截而被截留到孔的拦截而被截留( (筛分原理筛分原理),),另因颗粒间的搭桥效因另因颗粒间的搭桥效因还可以截留小于滤材孔径的颗粒还可以截留小于滤材孔径的颗粒, ,不规则的颗粒也可被截不规则的颗粒也可被截留留. .液体流体极主要的拦截因素液体流体极主要的拦截因素. .主要对主要对1 1m m和大于和大于1 1m m颗粒颗粒起作用起作用; ;l惯性碰撞惯性碰撞: :颗粒在流动的流体中具有质量和速度颗粒在流动的流体中具有质量和速度, ,所以它有所以它有一股动量一股动量. .当液体和它夹带的颗粒通过过滤介质时当液体和它夹带的颗粒通过过滤介质时, ,流体将流体将选取阻力最小的通道流过选取阻力最小的通道流过, ,并顺着流道改变而改变并顺着流道改变而改变. .气体流气体流体则不一样体则不一样, ,颗粒因其有动量颗粒因其有动量, ,它仍作直线运动它仍作直线运动, ,因此极易因此极易被表面碰撞或孔壁碰撞而被拦截被表面碰撞或孔壁碰撞而被拦截. . 对对1 1m-0.3m-0.3m m颗粒起作用颗粒起作用. .主要起阻滞自氧化反应中链反应的进行或与药液中的微量金属离子形成稳定的螯合物消除金属离子对药物氧化反应的催化作用气溶胶挑战试验拦截机理气溶胶挑战试验拦截机理( (二二) )l扩散拦截：扩散拦截：对于非常小的颗粒可以通过扩散拦截对于非常小的颗粒可以通过扩散拦截, ,特别是特别是气体流体中的极小颗粒气体流体中的极小颗粒. .因其非常小因其非常小, ,其质量也极小其质量也极小, ,在流在流体中作体中作“布朗运动布朗运动”,”,非常不规则的剧烈运动非常不规则的剧烈运动, ,增加了它们增加了它们撞击过滤介质的机会或自身碰撞的机会而被有效拦截撞击过滤介质的机会或自身碰撞的机会而被有效拦截. . 颗粒越小越容易去除颗粒越小越容易去除, ,约能去除膜有效孔径约能去除膜有效孔径1/101/10粒径的颗粒径的颗粒。粒。l静电吸附静电吸附: :过滤介质表面如有静电性过滤介质表面如有静电性, ,可以吸附流体所带异可以吸附流体所带异性电荷粒子性电荷粒子, ,从而将其拦截从而将其拦截, ,对于流体中带有同性电荷的粒对于流体中带有同性电荷的粒子子, ,则有排拆性则有排拆性, ,使其不易通过使其不易通过, ,同样也达到拦截的效果同样也达到拦截的效果. . 能去除带电的尘埃粒子能去除带电的尘埃粒子. .主要起阻滞自氧化反应中链反应的进行或与药液中的微量金属离子形成稳定的螯合物消除金属离子对药物氧化反应的催化作用几种完整性试验方法的比较几种完整性试验方法的比较 气泡点法主要是在膜片的检验气泡点法主要是在膜片的检验, ,扩散流法扩散流法和压力衰减法主要用在液体除菌过滤器的和压力衰减法主要用在液体除菌过滤器的完整性检验完整性检验. .虽然也能用于检验气体除菌过虽然也能用于检验气体除菌过滤器滤器, ,但也要相应的溶剂浸润涉及到烘干处但也要相应的溶剂浸润涉及到烘干处理时间长比较麻烦理时间长比较麻烦. .气溶胶挑战试验考虑了气体过滤的实气溶胶挑战试验考虑了气体过滤的实际情况比较接近实际情况际情况比较接近实际情况, ,而且是针对空气而且是针对空气除菌过滤器除菌过滤器, ,但他对液体除菌过滤器来说也但他对液体除菌过滤器来说也是破坏性的不能用是破坏性的不能用. .主要起阻滞自氧化反应中链反应的进行或与药液中的微量金属离子形成稳定的螯合物消除金属离子对药物氧化反应的催化作用目前国内采用的检验方法目前国内采用的检验方法生产过滤器厂家生产过滤器厂家: :液体除菌过滤器完整性检验液体除菌过滤器完整性检验: :气泡点法扩散流法气泡点法扩散流法; ;空气除菌过滤器完整性检验空气除菌过滤器完整性检验: :气溶胶挑战试验仪和气溶胶挑战试验仪和气泡点法相结合气泡点法相结合. .使用过滤器厂家使用过滤器厂家: :液体除菌过滤器完整性检验液体除菌过滤器完整性检验: :扩散流法和气泡点法扩散流法和气泡点法空气除菌过滤器完整性检验空气除菌过滤器完整性检验: :细菌培养细菌培养; ;气溶胶挑战试验气溶胶挑战试验; ;或用扩散流法和或用扩散流法和压力衰减法压力衰减法. .主要起阻滞自氧化反应中链反应的进行或与药液中的微量金属离子形成稳定的螯合物消除金属离子对药物氧化反应的催化作用谢谢 谢！谢！