儿童血液肿瘤深部真菌病的诊断与治疗儿童血液肿瘤深部真菌病的诊断与治疗提高儿童肿瘤治愈率的措施提高儿童肿瘤治愈率的措施l优化化疗方案l支持治疗: 成分输血;G/GM-CSF;TPO/IL-11;IVIG;全环境保护;营养l感染的预防和治疗:细菌、病毒、支原体、结核菌真菌l并发症的预防和治疗l护理、康复治疗l感染的预防和治疗感染的预防和治疗-真菌真菌 深部真菌病（又称侵袭性真菌感染,IFI）已成为威胁儿童血液肿瘤生存和影响原发病治疗的重要并发症一一. 儿童血液肿瘤儿童血液肿瘤IFI 的危险因素的危险因素 l反复化疗l免疫抑制剂的大量及长期的使用l深部静脉插管的广泛使用l广谱抗生素的应用l多种抗生素的联用 ANC 1x109/L、持续7天以上，IFI的机会比一般病儿高4倍二二 IFI 的发病率和病原菌流行病学的发病率和病原菌流行病学 过去的20年来，IFI的发病率在全球范围内迅速增长 1979-2000年美国血行感染病原体的变化年美国血行感染病原体的变化Martin G. N Engl J Med 2003 348:1546-1554 l念珠菌属念珠菌属l曲霉属曲霉属 70%80%l隐球菌属隐球菌属l镰孢菌属镰孢菌属l赛多孢菌赛多孢菌l接合菌（毛霉、根霉、根毛霉）接合菌（毛霉、根霉、根毛霉） 深部真菌感染的病原条件致病真菌深部真菌感染的病原条件致病真菌19991999200020002001200120022002200320030 00,50,51 11,51,52 22,52,53 33,53,5发生率发生率发生率发生率 (%) (%)真菌感染类型的变迁Pagano et al. Haematologica 2006; 91:1068-1075其它霉菌其它霉菌其它霉菌其它霉菌曲霉菌曲霉菌念珠菌念珠菌其它酵母菌其它酵母菌Incidence of IFI Pre-vs Post-Mortem in Allo HSCT Chamilos, et al. Haematologica. 2006; 91(7):986-9.30%IFI at autopsy(99/327)25%(25/99)75%(74/99)IFI Diagnosed at AutopsyIFI Diagnosed Pre-mortem75% of IFIs were first identified at autopsy!Incidence of IFI Pre-vs Post-mortem in AML Pre-mortemPre-mortemAt AutopsyAt Autopsy6.5%8.0%7.9%19.0%12Need to Better Identify IFI At an Earlier Stage各种侵袭性真菌感染的破坏性Pagano et al. Haematologica 2006; 91:1068-1075病例数病例数伤亡率伤亡率 病例数病例数曲霉菌曲霉菌接合菌接合菌镰刀霉镰刀霉念珠菌念珠菌隐球菌隐球菌毛孢子菌毛孢子菌010020030040042%61% 53%33%50%29%三临床表现：三临床表现：l深部真菌病感染中以呼吸道真菌感染最常见，其次是中枢神经系统，消化系统，泌尿系统及真菌血症l不同部位的真菌IFI各具特点呼吸系统真菌感染呼吸系统真菌感染l念球菌或者曲霉菌感染引起，其临床表现与细菌，病毒感染引起的普通肺炎基本相似，缺乏特异性 lCT具有相对特征性影像学表现 四四. 病原体检测病原体检测 -GM 实验实验 用于曲霉菌抗原的检测。可查血液、CSF或支气管肺泡灌洗液 GM的敏感度为3080%，特异性为90 缺点是有一定的假阳性，而且不能区别感染和定植。 目前主张与CT一起联合应用，可提高诊断率 四四. 病原体检测病原体检测-G实验实验 检测真菌细胞璧中1，3 D葡聚糖 G实验的敏感率高于GM实验，特异性低，又有较高的假阳性，所以，其临床诊断意义受限 优点是对卡氏肺囊虫有一定的诊断价值四四. 病原体检测病原体检测-分子生物学技术分子生物学技术 真菌的酶切图谱检测 PCR检测 定量PCR检测 基因芯片 四四. 病原体检测病原体检测-病理病理 是确诊的依照 不同的病原菌其病理改变特点:l念珠菌病：急性或慢性炎症改变 l曲霉菌病：引起血栓性改变，新月状改变，大量菌丝 形成团块，形成特异性的曲霉球 l毛霉菌病:血栓性改变 l组织胞浆菌和着色真菌病：呈非化脓性肉芽肿改变 l隐球菌病：病理改变甚微 组织、细胞学、血培养阳性组织、细胞学、血培养阳性脑脊液隐球菌镜检或抗原阳性脑脊液隐球菌镜检或抗原阳性确诊确诊proven宿主因素宿主因素临床特征临床特征真菌学真菌学拟诊拟诊probable宿主因素宿主因素临床特征临床特征无无疑诊疑诊possible宿主因素宿主因素无无无无不确定不确定Not classified2007 EORTC/ MSGIFIIFIIFIIFI尚未出现尚未出现尚未出现尚未出现IFIIFIIFIIFI不能排除不能排除不能排除不能排除IFIIFIIFIIFI不能排除不能排除不能排除不能排除IFIIFIIFIIFI明确明确明确明确预防预防治疗治疗确诊确诊治疗治疗经验经验治疗治疗抢先抢先治疗治疗 五五.诊断诊断 六六.鉴别诊断的重要性鉴别诊断的重要性附：我院儿科血液肿瘤病区出现的3个病例病例1 肺部细菌性感染?l患儿患儿9岁，男性岁，男性l确诊确诊“急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病L1,B-ALL,高危高危” l予予“VDLD+CAM”方案化疗，过程顺利，之后方案化疗，过程顺利，之后出现骨髓抑制，白细胞下降，并发肺部真出现骨髓抑制，白细胞下降，并发肺部真菌感染菌感染l患儿黄XX，男7岁，2007年3月29日入院l诊断为ALL-L2，B-ALL,IRlVDLDex方案第4周发热，血培养为链球菌，予泰能+他格适治疗，热退，第5天再发热，WBC 0.2109 /Ll诊断为肺部真菌感染，予科赛斯抗真菌治疗，3天后热降，但WBC 仍 0.2 0.3109 /L，第5天突然出现头痛、抽搐、呕吐真菌性脑炎?病例2 肺炎合并脑炎肺炎合并脑炎l患儿蔡XX，男，5岁，2008年4月2日入院l诊断为ALL-L2，B细胞伴髓系表达，d15 BM M3定为HRl5月9日VDLDex结束，5月10日患儿开始发热肺部感染？病例3 真菌性肺炎真菌性肺炎?六治疗六治疗 l根据不同的诊断层面，开展相应的治疗措施 （一）预防治疗（一）预防治疗 l对IFI高危人群，预先使用抗真菌药物l药物:氟康唑，伊曲康唑 （二）（二） 拟诊治疗拟诊治疗(经验性治疗经验性治疗) l宿主因素l不明原因发热，广谱抗生素治疗7天无效，或者起初有效但37天后再出现发热l经验性治疗一般选用抗菌谱广的抗真菌药物，如伊曲康唑，伏立康唑，卡泊芬净及两性霉素B （三）抢先治疗（三）抢先治疗 l近年来主要进展之一l指针对临床诊断IFI的积极治疗措施。其药物的应用应依据推测的可能的致病菌，综合药物价值/效能比及病人的具体情况选择l应足量，足疗程应用抗真菌治疗，以免疾病复发l可选择伊曲康唑，两性霉素B,氟康唑，伏立康唑和卡泊芬净 （四）确诊后治疗（四）确诊后治疗 l指针对确诊IFI的患者进行的治疗l由于确诊后病原菌明确，可根据真菌种类，药物抗菌谱，价值/效能比及病人的具体情况选择用药 。（五）儿童（五）儿童IFI 药物治疗中应注意的问题药物治疗中应注意的问题l1.各类抗真菌药作用机制、位点及真菌药物的类型 米卡芬净米卡芬净卡泊芬净卡泊芬净阻断细胞阻断细胞1,3-D-葡聚糖的合成葡聚糖的合成两性霉素两性霉素B与细胞膜上的麦角醇结合，与细胞膜上的麦角醇结合，破坏细胞膜通透性破坏细胞膜通透性 伏立康唑伏立康唑 伊曲康唑伊曲康唑 酮康唑酮康唑 氟康唑氟康唑阻断细阻断细胞色素胞色素P450的催化下生成的催化下生成14-去甲去甲基羊毛醇基羊毛醇阻断麦角醇的合成阻断麦角醇的合成 5-FC阻止阻止DNA和蛋白质的合成和蛋白质的合成核酸合成核酸合成DNA合成合成羊毛甾醇麦角醇麦角醇RNA合成合成蛋白质合成蛋白质合成细胞壁细胞壁细胞膜细胞膜各类抗真菌药作用机制及位点各类抗真菌药作用机制及位点作作 用用 机机 理理 分分 类类代表性代表性类别类别代表性品种代表性品种作用于细胞作用于细胞膜膜麦角固醇结合剂麦角固醇结合剂多多 烯烯 类类两性霉素两性霉素B作用于细胞作用于细胞壁壁-1，3葡聚糖合成酶抑制葡聚糖合成酶抑制剂剂棘白菌素棘白菌素类类卡泊芬净卡泊芬净米卡芬净米卡芬净作用于细胞作用于细胞膜膜固醇固醇14-去甲基酶抑制剂去甲基酶抑制剂唑唑 类类氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑作用于细胞作用于细胞核核抑制抑制RNA、DNA合成合成氟胞嘧啶氟胞嘧啶类类5-氟胞嘧啶氟胞嘧啶（五）儿童（五）儿童IFI 药物治疗中应注意的问题药物治疗中应注意的问题 l2临床疗效与药物选择 不同种属真菌，同一真菌感染部位不同，其选择的药物种类可能不同。例如：念珠菌常可选氟康唑，伊曲康唑，两性霉素B，卡泊芬净。但念珠菌脑炎应首选伊曲康唑，伏立康唑。曲霉菌可选伊曲康唑，伏立康唑等，也可选卡泊芬净，两性霉素B 适应症适应症适应证适应证两性两性霉素霉素B B卡泊卡泊芬净芬净伊曲康唑伊曲康唑氟康唑氟康唑伏立康唑伏立康唑念珠菌病曲霉菌隐球菌毛霉菌足放线病菌镰刀菌3药物副作用和用法特点药物副作用和用法特点 -两性霉素两性霉素B l用法与用量：静脉给药，其起始剂量为0.10.3mg/kg.d;治疗量为0.51.0mg/kg.d.l注意事项:(1)严重的肾脏毒性，需对患者进行严密的肾功能及血钾水平监测，在肾功能显著下降的情况下应予以减量，并应避免与其他肾毒性药物合用。(2)输液中的发热反应3药物副作用和用法特点药物副作用和用法特点 -两性霉素两性霉素B脂质体脂质体l用法与用量：起始剂量0.5mg/kg.d ，治疗剂量为每天3mg/kg，静脉输注的时间不应少于1h。l注意事项：该药肾毒性显著降低，输液反应也大大减少，但仍需监测肾功能。3药物副作用和用法特点药物副作用和用法特点 -伊曲康唑伊曲康唑l用法与用量：治疗：第1.2天 4-6mg/kg/次，q12h，静脉滴注，第314天，4-6mg/kg/d，Qd，输液时间不得小于1小时，之后序贯使用口服液4-6mg/kg/次，Bid，直至具有临床意义的中性粒细胞减少症消除。预防：每天5mg/kg，疗程为24周l注意事项:(1)监测肝功能，(2)不得与其他肝毒性药物合用，(3)静脉给药不得与其他药物采用同一通道。(4) 与经肝P450酶系代谢的药物合用时常发生相互作用。3药物副作用和用法特点药物副作用和用法特点 -卡泊芬净卡泊芬净l用法与用量：第一天70mg/m2。以后每天50mg/m2,输液时间大于1小时，疗程依患者的病情而定l注意事项：对严重肝功能受损的患者应避免用药，本品副作用较少3药物副作用和用法特点药物副作用和用法特点 -伏立康唑伏立康唑l用法与用量：负荷剂量：静脉给予6mg/kg，每12h1次，连用2次。输注速率不得超过每小时3mg/kg，在12h内输完，输液浓度不得超过5g/L。维持剂量：静脉给予4mg/kg，每12h1次。l注意事项(1)中至重度肾功能不全者不用。(2)视觉障碍的比例可达到30%以上。(3)亦可发生药物间相互作用。4联合治疗：联合治疗：联合治疗的必要性l单药治疗失败或不能耐受l多部位，多株耐药真菌感染的增多；l为扩大经验性治疗中抗真菌谱覆盖范围并增强疗效4联合治疗：联合治疗：l从药物作用机制考虑，较为可能的方案有两性霉素B与棘白菌素类的联合，唑类与棘白菌素类的联合l由于目前缺乏药代动力学资料和强有力的临床研究，因此对于联合治疗尚存在许多争议，包括药物组合的不确定，疗程的不确定以及适应症的不确定等