内分泌系统若干进展江苏省中医院 余江毅历史回顾历史回顾1 1早期认识早期认识 独立学科独立学科（1百年） 激素生理生化激素生理生化 腺体功能紊乱的临床描述腺体功能紊乱的临床描述 分析测试技术的革新分析测试技术的革新 五十年代后较快发展五十年代后较快发展 分子生物学、细胞生物学、免疫学等新理论、新技术分子生物学、细胞生物学、免疫学等新理论、新技术八十年代后期内分泌各领域革命性变化八十年代后期内分泌各领域革命性变化历史回顾历史回顾2 21849年年,德国德国Berthdd睾丸的移植雄鸡睾丸摘除和植回，睾丸的移植雄鸡睾丸摘除和植回，人类探索内分泌腺功能，第一颗种子人类探索内分泌腺功能，第一颗种子1855年法国年法国Claud Bernard 提出提出Internal secvetion概念：组概念：组织细胞将一些物质直接分泌入血织细胞将一些物质直接分泌入血1855年美国年美国T.Addison证实了内分泌腺疾病证实了内分泌腺疾病1889年年Brown-Seqanrd实验，睾丸具有内分泌作用实验，睾丸具有内分泌作用1891年美国年美国Murray用用870头甲状腺提取物成功替代治疗一名头甲状腺提取物成功替代治疗一名甲状腺破坏妇女甲状腺破坏妇女1902年英国年英国Bayliss和和Starling创造新名词创造新名词Hormone，宣告内宣告内分泌科学诞生分泌科学诞生1921年第一个被广泛用于临床的激素：年第一个被广泛用于临床的激素：Ins、Benting和和Best19121932年人类逐步弄清了下丘脑年人类逐步弄清了下丘脑-腺垂体腺垂体-靶腺关系靶腺关系内分泌学史上诺贝尔获得者11923年加拿大Benting，胰岛素insulin1950年瑞士Reichotein，皮质醇 Rendail，甲状腺素、皮质素 美国Hench，类固醇临床应用1970年美国Sutherland，第二信使学说1923年诺贝尔奖授予胰岛素的发明者上左：Frederick G.Banting (1891-1941)上右：James B.Collip (1892-1965)下左：Charles H Best (1899-1978)下右：J.J.R. Macleod (1876-1935)内分泌学史上诺贝尔获得者21977年美国R.Yalow女士，RIA R.Guillemin，下丘脑肽类促垂体素 A.Schally1982年瑞典Bergstrom，PG Samuelson，PG作用方式 美国Vsne，PG与炎症反应1998年 Furchgott,Ignarro,Murad，NO基础内分泌学进展临床内分泌学进展基础内分泌学进展内分泌概念的发展与更新内分泌功能的调节及神经-内分泌-免疫网相互联系激素作用机制认识的深化内分泌概念的发展与更新激素与内分泌概念的发展内分泌生理概念的变化内分泌系统的扩展激素和内分泌概念的发展广义激素概念激素分泌方式血分泌旁（邻）分泌（paracrine）并列分泌（juxtacrine）自分泌（autocrine）腔分泌（solinocrine）胞内分泌（intracrine）神经分泌（neurocrine）神经内分泌（neuroendocrine）广义激素概念Hormonehorma（希腊）激活经典概念：内分泌器官产生并释放入血循环转运到靶组织发挥效应的微量化学物质Endocrine广义概念：细胞-细胞间质信息传递的化学信使的总称共性细胞-细胞间通讯的化学信使 参与机体代谢、细胞生长、发育、分化和死亡的协调和调控，维持环境稳定具有相同受体作用模式，共用相同信号传递途径作用上相互交叉：如GH，IGF1经典概念的激素，细胞因子，生长因子，神经递质，神经肽激素分泌方式1血分泌旁（邻）分泌（paracrine）：释出后扩散至周围细胞，与受体结合发挥效应，不释出后扩散至周围细胞，与受体结合发挥效应，不释放入血，仅以局部高深度起作用。释放入血，仅以局部高深度起作用。并列分泌（juxtacrine）：膜锚定的或基质固定的配体与基其接触的细胞相作膜锚定的或基质固定的配体与基其接触的细胞相作用的方式。分泌物不出胞，而是位于质膜上用的方式。分泌物不出胞，而是位于质膜上。如如FasFas配配体（膜表面）体（膜表面）靶细胞膜受体靶细胞膜受体FasFas蛋白结合蛋白结合使靶细使靶细胞发生凋亡胞发生凋亡 ( (apoptosis) apoptosis) 。激素分泌方式2自分泌（autocrine）：细胞分泌的化学信使作用于细胞本身，分泌物不被细胞分泌的化学信使作用于细胞本身，分泌物不被血液稀释，局部作用浓度也很高血液稀释，局部作用浓度也很高 腔分泌（solinocrine）：胃肠道内分泌细胞分泌激素入肠腔，调节部分肠道胃肠道内分泌细胞分泌激素入肠腔，调节部分肠道功能功能 。胞内分泌（intracrine）：活性物质不出胞，直接在胞内发挥作用活性物质不出胞，直接在胞内发挥作用。激素分泌方式3 神经分泌（neurocrine）：递质由突触前膜分泌作用于突触后膜递质由突触前膜分泌作用于突触后膜神经调制神经调制(modulation)：某某些些神神经经元元释释放放的的神神经经肽肽类类（调调质质）通通过过自自由由扩扩散散方方式式作作用用于于邻邻近近神神经经元元, , 调调节节其其突突触触前前膜膜递递质的释放或后膜对递质的反应质的释放或后膜对递质的反应。神经内分泌（neuroendocrine）：下下丘丘脑脑神神经经元元合合成成神神经经激激素素由由轴轴突突输输送送到到垂垂体体后叶再释放入篾或经垂体门脉作用于垂体前叶后叶再释放入篾或经垂体门脉作用于垂体前叶。内分泌概念的发展与更新激素与内分泌概念的发展内分泌生理概念的变化内分泌系统的扩展内分泌生理概念的变化一种内分泌细胞产生几种激素 如同一垂体细胞 LH、FSH同一激素不同部分的内分泌细胞产生 如SS：下丘脑神经元，甲状腺C细胞，胰岛素D细胞，肠上皮细胞异位激素综合征伴瘤内分泌综合征POMC1-91 -LPH -内啡肽内啡肽 -MSH -MSH -内啡肽内啡肽 -LPH -内啡肽内啡肽 甲脑啡肽甲脑啡肽 1-76 N-POMC 1-39 ACTH 11341586191158617761766165内分泌概念的发展与更新激素与内分泌概念的发展内分泌生理概念的变化内分泌系统的扩展内分泌扩展1经典内分泌系统：下丘脑、垂体、性腺、甲状腺、肾上腺、胰岛广义内分泌系统：胃肠道、肾脏、心血管、肝、免疫细胞 松果体 褪色素下丘脑-垂体-性腺轴抑制素（inhibin）激活素（aitivin）卵泡抑素（follistatin） GnRH、激活素 （+） 垂体FSH亚基表达 抑制素、卵泡抑素、E、 P （）抑制素受体和FSH共定位在垂体促性腺激素细胞上排卵前LH分泌高峰机理雌激素抑制素：垂体GnRH受体数目上调激活素卵泡抑素：调节GnRH受体上激活（GARS）内分泌扩展2消化道激素：40余种胃泌素（胃泌素（gastringastrin）、）、抑胃肽、胃动素、胆囊收抑胃肽、胃动素、胆囊收缩素（缩素（CCKCCK）、）、生长抑素（生长抑素（SSSS）、）、血管活性肠肽、血管活性肠肽、胃泌素释放肽、胰高血糖素、胃泌素释放肽、胰高血糖素、ACTHACTH、TRHTRH消化道内分泌细胞：A、B、D、E、C、G、K、L、N 作用方式：内分泌或远距分泌、旁分泌、神经分泌、外分泌、内分泌或远距分泌、旁分泌、神经分泌、外分泌、自分泌自分泌内分泌扩展3肾脏内分泌： RASRAS系统系统激肽系统激肽系统EPOEPO 1,25(OH) 1,25(OH) 2 2D D3 3 PGPG 抗高血压物质抗高血压物质肾脏内分泌RASRAS系统系统 血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素 I I I I血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素 IIIIIIII替代途径替代途径替代途径替代途径( ( ( (胃促胰酶等胃促胰酶等胃促胰酶等胃促胰酶等) ) ) )ATATATAT1 1 1 1受体受体受体受体G G G G 蛋白质蛋白质蛋白质蛋白质生理反应生理反应生理反应生理反应ATATATAT2 2 2 2受体受体受体受体未知的转导未知的转导未知的转导未知的转导? ? ? ? 功能功能功能功能肾素肾素肾素肾素ACEACEACEACE血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素( ( ( (AT)AT)AT)AT)受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂(ARB)(ARB)(ARB)(ARB)缓激肽缓激肽缓激肽缓激肽无活性片断无活性片断无活性片断无活性片断xxx ACEI抑制抑制ACE后后1)Ang-(1-7)降解减少；降解减少；2)Ang I 水平升高，转水平升高，转化为化为 Ang-(1-7)增加增加ACEI升高Ang-(1-7)的两条途径血管紧张素原肾素血管紧张素 IAngIIAT1 受体受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管扩张抗增殖凋亡？血管完整性PAI-1PAI-1AT2受体受体AT3受体AT4受体ACE肽链内切酶肽链内切酶血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖无活性肽无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7) 受体受体ACE ATAT1 1 , AT , AT2 2 受体受体受体受体不同的介导作用不同的介导作用不同的介导作用不同的介导作用 血管血管血管血管收缩收缩收缩收缩 醛固酮分泌醛固酮分泌醛固酮分泌醛固酮分泌 水钠潴留水钠潴留水钠潴留水钠潴留 刺激生长刺激生长刺激生长刺激生长 对抗对抗对抗对抗凋亡凋亡凋亡凋亡 促进促进促进促进纤维化纤维化纤维化纤维化 促进促进促进促进血栓形成血栓形成血栓形成血栓形成 促促促促氧化作用氧化作用氧化作用氧化作用 血管血管血管血管舒张舒张舒张舒张 抑制抑制抑制抑制生长生长生长生长 促进促进促进促进凋亡凋亡凋亡凋亡 ? ? 纤维化纤维化纤维化纤维化 ? ? 血栓血栓血栓血栓形成形成形成形成 ? ? 氧化氧化氧化氧化还原作用还原作用还原作用还原作用ATAT11 受体受体受体受体ATAT22 受体受体受体受体ATAT1 1 受体受体受体受体 的作用的作用的作用的作用ATAT11 受体受体受体受体血管血管血管血管紧张素紧张素紧张素紧张素 IIII血管血管血管血管收缩收缩收缩收缩氧化氧化氧化氧化应激应激应激应激细胞细胞细胞细胞生长生长生长生长血管血管血管血管肥大肥大肥大肥大左左左左心室肥大心室肥大心室肥大心室肥大蛋白尿蛋白尿蛋白尿蛋白尿激肽释放酶激肽系统(KallikreinKinin System，KKS)激肽原激肽原激肽释放酶激肽释放酶缓激肽缓激肽(BK)BK B2 受体受体 血管舒张血管舒张一氧化氮一氧化氮前列腺素前列腺素EDHFtPA无活性肽无活性肽ACERAS系统全貌，及其与KKS系统的有机联系 肽链内切酶肽链内切酶血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖无活性肽无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7) 受受体体ACE激肽原激肽原激肽释放酶激肽释放酶缓激肽缓激肽(BK)BK B2 受体受体 血管舒张血管舒张一氧化氮一氧化氮前列腺素前列腺素EDHFtPA无活性肽无活性肽ACE血管紧张素原肾素血管紧张素 IAngIIAT1受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管扩张抗增殖凋亡？血管完整性PAI-1AT2受体AT3受体AT4受体肾脏内分泌EPO甲状腺激素甲状腺激素糖皮质激素糖皮质激素贫血、缺血贫血、缺血低氧血症低氧血症血管收缩药血管收缩药甲减、饥饿甲减、饥饿垂体切除垂体切除高氧症高氧症多血症多血症耗氧增加供氧减少耗氧减少供氧增加肾脏肾脏氧含量肾脏肾脏氧含量 EPO EPO 造血干细胞向造血干细胞向红细胞分化红细胞分化 造血干细胞向造血干细胞向红细胞分化红细胞分化 VDVD3 3 25(OH)-D 25(OH)-D 3 3 1,25(OH) 1,25(OH)2 2 D D3 3 肠腔小肠粘膜细胞小肠粘膜细胞血液CaCaNaCaNaCaCa- -蛋白结合钙蛋白结合钙1,25(OH)2 D31,25(OH)2 D3 蛋白结合钙蛋白结合钙蛋白蛋白结合钙结合钙特异蛋白合成特异蛋白合成线粒体线粒体DNA/DNA/蛋白质蛋白质RNARNA肝肝肾肾骨细胞骨细胞肾脏内分泌 1,25(OH) 1,25(OH) 2 2D D3 3 脱氢脱氢 紫外紫外线照射线照射胆固醇胆固醇 7 7脱氢胆固醇脱氢胆固醇 （皮肤）（皮肤） 1- 1-羟化羟化1.251.25二羟胆骨化醇二羟胆骨化醇 2525羟胆骨化醇羟胆骨化醇 （肾脏）（肾脏） 胆胆骨骨化化醇醇25-25-羟羟化化肝肝脏脏1 1，2525二羟胆骨化醇的形成过程二羟胆骨化醇的形成过程PTHPTH甲状旁腺素甲状旁腺素CTCT降钙素降钙素维生素D1,25(OH)2-D325-OH-D3低血钙高血钙肾脏：肾脏：CaCa+再吸再吸收收HPOHPO- -排出排出骨骼：骨骼：CaCa+再吸收再吸收小肠：小肠：CaCa+运转运转骨骼：骨骼：CaCa+再吸收再吸收小肠：小肠：CaCa+运转运转Ca+浓度浓度Ca+浓度浓度？钙代谢的激素调节钙代谢的激素调节基础内分泌学进展内分泌概念的发展与更新内分泌功能的调节及神经-内分泌-免疫网相互联系激素作用机制认识的深化内分泌功能调节及N-E-J网相互联系20世纪20年代以前：NS和ES彼此独立1928年，下丘脑神经细胞具有内分泌细胞特征50年代，下丘脑调控垂体功能假说7080年代，TRH、GnRH、RHRH、CRH分离纯化1998年，PRLRHN-E-J网络联系共享信息分子及其受体、信息转导相似免疫细胞可分泌经典概念的激素如GH、PRL，并存在GH及PRL受体环孢素拮抗PRL对T淋巴细胞作用，经典概念的免疫分子IL1、IL2具有调节内分泌系统功能基础内分泌学进展内分泌概念的发展与更新内分泌功能的调节及神经-内分泌-免疫网相互联系激素作用机制认识的深化激素作用机制认识的深化第二信使膜受体核受体信号转导特点细胞信号转导系统的网络概念第二信使：胞内信使Ca2环化核苷酸cAMP cGMP cADP核糖脂质信使：肌醇三磷酸（IP3）二酰甘油（DG）花生四烯酸（AA）神经酰胺（ceramide）气体性信使：NOCO受体分类1亲脂性激素：核受体亲水性激素：膜受体（按结构） 七穿膜受体（7TM）：受体蛋白弯曲如蛇，穿膜7次 四穿膜受体（4TM）：离子通道型，五聚体 单穿膜受体受体分类2膜受体分类（按功能） 离子通道型：一旦结合配体，通道即开放，离子顺浓度差进入胞内，如N-Ach受体，GABA 与G蛋白偶联的受体：cAMP、Ca、DAG为第二信使 具有内在酶活性的受体：一旦结合配体即具酶活性鸟苷酸环化酶受体：如ANP受体 丝氨酸/苏氨酸激酶：TGF-受体 酪氨酸蛋白激酶受体：大多数生长因子受体 磷酸酶受体膜受体信号转导信息途径cAMP信号转导途径DAGDAG、 IP IP3 3及及CaCa信号转导途径信号转导途径cAMP信号转导途径RHGTP调节蛋白ACATP5AMPcAMP2cAMP-cAMP -cAMP 无无活性活性PKC有有活性活性PKC蛋白质蛋白质磷蛋白磷蛋白PiH2O生理效应生理效应 PKC调节亚基PKC催化亚基cAMP生物效应效应：糖、脂代谢、酶的诱导、离子转运、分泌活动、糖、脂代谢、酶的诱导、离子转运、分泌活动、类固醇合成、基因调控、细胞生长及增殖等类固醇合成、基因调控、细胞生长及增殖等快速反应（核外反应） 糖原分解、糖原异生、脂肪分解等，只需激活原已存糖原分解、糖原异生、脂肪分解等，只需激活原已存在的酶蛋白，反应发生迅速在的酶蛋白，反应发生迅速核内效应：促进基因转录 PKAcAMP反应元件结合蛋白（反应元件结合蛋白（CRER）磷酸化磷酸化转移核内转移核内靶基因上游靶基因上游cAMP反应元件（反应元件（RE）转转录调控录调控GTP磷脂酶CPKCADPATPPSDGDGIP3PIP2CaCa蛋白激酶蛋白激酶（无无活性活性）ATPADP内质网内质网CaCa2 2CaM蛋白质蛋白质Ca2Ca2CaM CaCa蛋白激酶蛋白激酶（有有活性活性）蛋白质蛋白质蛋白质蛋白质蛋白质蛋白质PPDAGDAG、 IP IP3 3及及CaCa信号转导途径信号转导途径血小板表面的受体l黏附受体黏附受体lGPIb/IX-vWFGPIb/IX-vWF 受体，高剪切应力受体，高剪切应力lGPIa/IIaGPIa/IIa-胶胶原受体，低剪切应原受体，低剪切应力力lGPIVGPIV、GPVI -GPVI -胶原受体，低剪切胶原受体，低剪切应力应力l聚集受体聚集受体lGPIIb/IIIaGPIIb/IIIa-纤维蛋白原等受体纤维蛋白原等受体l激动剂受体激动剂受体l5-HT 5-HT 受体受体lADP ADP 受体受体l凝血酶受体凝血酶受体lTXA2 TXA2 受体受体l肾上腺素受体肾上腺素受体l花生四烯酸受体花生四烯酸受体抗血小板药物抗血小板药物 GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa血小板血小板5-羟色胺羟色胺肾上腺素肾上腺素PAF凝血酶凝血酶ADPTxA2胶原胶原纤维蛋白纤维蛋白原原GP IIb/IIIa拮抗剂拮抗剂抵克力得抵克力得氯吡格雷氯吡格雷ASPE 1腺苷腺苷ADPAMP前列环素前列环素潘生丁潘生丁摄取摄取酪氨酸激酶型受体的信号转导激素：Ins、IGF-1及多种生长因子激素受体（单穿膜）受体酪氨酸基磷酸化受体：胞外区为激素特异性结合区胞内区为酪氨酸蛋白激酶区细胞膜Tyr蛋白磷酸酶蛋白蛋白激激酶酶丝苏氨酸蛋白丝苏氨酸蛋白激激酶酶丝苏氨酸蛋白磷酸酶丝苏氨酸蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶Ser -Thr-Ser ThrSer -Thr-Tyr-Ser ThrTyrTyr-Tyr代谢细胞运输细胞周期转录翻译内吞粘附增殖分化凋亡机能维持Tyr蛋白激酶酪氨酸激酶偶联型受体的信号转导（TAKSTAT）激素： GH、PRL、EPO、Leptin、IL、INF等鸟氨酸环化酶型受体信号转导途径受体：单穿膜受体胞内区含鸟苷酸环化酶第二信使： cGMP激素 受体 鸟氨酸环化酶活化 GTP cGMP PKG激活 蛋白质磷酸化 生物学效应激素：心房利钠肽丝苏氨酸激酶型受体的信号转导途径活性分子：TGF、激活素、抑制素、骨形成蛋白（BMP）核受体（结构与功能）激素结合区：识别并结合激素识别并结合激素 受体的聚化受体的聚化 受体受体HSP90相互作用定位于核内相互作用定位于核内 激活转录激活转录DNA结合区（DBD）： 与与DNA结合，调控基因转录结合，调控基因转录转录激活区：与转录起始复合物互相作用调节转录与转录起始复合物互相作用调节转录 铰链区：受体定位受体定位 允许受体蛋白弯曲、变构允许受体蛋白弯曲、变构信号转导特点转导速率离子通道型受体：速度极快、瞬时、速度极快、瞬时、NS 配体配体+离子通道型受体离子通道型受体通道开放通道开放离子跨膜流离子跨膜流动转导信号动转导信号代谢性受体：较缓慢的生理反应较缓慢的生理反应 受体激活受体激活 G蛋白蛋白-效应酶效应酶-第二信使信号系统第二信使信号系统细胞信号转导系统的网络概念信号的发散 一种信号可以激活一种以上受体一种信号可以激活一种以上受体 一种信号可以激活多种细胞内信号转导通路一种信号可以激活多种细胞内信号转导通路 一种信号转导通路的成分可激活另一信号通路一种信号转导通路的成分可激活另一信号通路信号会聚、整合信号转导通路间相互协同信号转导通路间相互拮抗临床内分泌学进展内分泌疾病病因及发病机制内分泌疾病诊断及方法学进展内分泌疾病治疗进展内分泌疾病病因及发病机制糖尿病 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 胰岛胰岛B细胞功能减退细胞功能减退磺脲类药物受体及其临床意义磺脲类药物受体及其临床意义Graves甲状腺功能亢进定义定义胰岛素抵抗发生机制胰岛素抵抗发生机制胰岛素抵抗与型糖尿病的关系胰岛素抵抗与型糖尿病的关系胰岛素抵抗与代谢综合征胰岛素抵抗与代谢综合征治疗治疗胰岛素抵抗概述胰岛素抵抗概述胰岛素抵抗: 定义胰岛素敏感性胰岛素敏感性胰岛素降低游离葡萄糖浓度的能力胰岛素降低游离葡萄糖浓度的能力刺激葡萄糖的利用刺激葡萄糖的利用: : 肌肉与脂肪肌肉与脂肪抑制葡萄糖生成抑制葡萄糖生成: : 肝脏肝脏胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素敏感性降低胰岛素敏感性降低2-DM:胰岛素抵抗和细胞功能障碍导致葡萄糖和脂质代谢异常 胰腺胰腺 -细胞细胞 胰岛素胰岛素抵抗抵抗 高高血糖血糖 胰岛胰岛 -细胞细胞去去颗粒颗粒化化减少胰岛素含量减少胰岛素含量脂肪脂肪组织组织 减少葡萄糖转运减少葡萄糖转运，降低降低GLUT4活性活性 脂脂溶解增加溶解增加 +-血浆胰岛素血浆胰岛素水平降低水平降低 增加葡萄糖输出增加葡萄糖输出 增加增加 TNF Resistin? 血浆血浆FFA升高升高 Inspp激活Tyr-KIRS-1p+SH2(PI3-K)IRS-2p+细胞代谢和生长细胞代谢和生长需更多的需更多的InsTyr-K:络氨酸激酶络氨酸激酶IRS:胰岛素受体底物胰岛素受体底物SH 2 :信号蛋白信号蛋白PI3-K:磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇3激酶激酶: 胰岛素抵抗发生机理胰岛素抵抗发生机理GluGlut4转移转移Glut4脂肪组织脂肪组织源性源性TNF 脂肪组织脂肪组织源性源性TNF IR的病因的病因基因突变（基因突变（10%）胰岛素受体胰岛素受体GLUT4信号传导障碍信号传导障碍常见型（常见型（90%）未定未定少动少动饮食（高脂、高热）饮食（高脂、高热）吸烟吸烟肥胖肥胖老龄老龄 妊娠妊娠药物药物血糖血糖 IR 遗传因素遗传因素 环境因素环境因素组织器官水平的组织器官水平的IRIR表现表现骨骼肌骨骼肌脂肪脂肪肝脏肝脏血管内皮血管内皮糖利用糖利用脂肪脂肪/生酮生酮糖异生糖异生糖酵解糖酵解NO，内皮素内皮素亚细胞及分子水平的IR胰岛素受体前水平抵抗胰岛素受体前水平抵抗胰岛素受体水平抵抗胰岛素受体水平抵抗胰岛素受体后水平抵抗胰岛素受体后水平抵抗:占占90%以上以上 胰岛素胰岛素受体前抵抗受体前抵抗 胰岛素抗体胰岛素抗体 胰岛素胰岛素分子结构异常分子结构异常 胰岛素胰岛素降解加速降解加速 胰岛素胰岛素拮抗激素，如糖皮质激素拮抗激素，如糖皮质激素 图：胰岛素受体基因突变的类型及其与受体功能的关系。图：胰岛素受体基因突变的类型及其与受体功能的关系。内质网内质网体体溶酶体溶酶体内小体内小体胞饮，再生，胞饮，再生，降解降解跨膜信号跨膜信号胰岛素结合胰岛素结合向质膜移位向质膜移位受体合成受体合成突变类型突变类型xxxxx12345胰岛素受体异常致胰岛素抵抗胰岛素受体异常致胰岛素抵抗胰岛素作用：受体后事件胰岛素作用：受体后事件（IRS 下游）下游）胰岛素受体胰岛素受体基因表达基因表达葡萄糖摄取葡萄糖摄取糖原合成糖原合成糖氧化糖氧化蛋白质合成蛋白质合成DNA合成合成氨基酸摄取氨基酸摄取脂肪酸合成脂肪酸合成离子转运离子转运底物磷酸化底物磷酸化胰岛素释放胰岛素释放抗脂解抗脂解抗凋亡抗凋亡胰岛素受体后抵抗胰岛素受体后抵抗细胞内信号复合体细胞内信号复合体组装组装细胞内组件的效能细胞内组件的效能生物作用生物作用shcGRB-2SOSRas顺式、反式作用因子顺式、反式作用因子基因表达基因表达PEPCK糖原异生糖原异生肝脏、肾脏肝脏、肾脏GLUT4易位易位葡萄糖摄取葡萄糖摄取骨骼肌、脂肪组织、心脏骨骼肌、脂肪组织、心脏糖原合成糖原合成IRSPI-3KIRSs-PI-3K GLUT4 功能障碍功能障碍葡萄糖葡萄糖摄取摄取 葡萄糖利用下降葡萄糖利用下降新新合成合成 文迪雅文迪雅 转转位位 胰岛素胰岛素葡萄糖葡萄糖Young et al, 1995, Diabetes, 44, 1087-1092文迪雅增强脂肪细胞中Ins刺激的GLUT- 4转位4003002001000血糖代谢率血糖代谢率(mg/min/m )2正常正常糖尿病糖尿病血糖控制不良血糖控制不良糖尿病糖尿病血糖控制良好血糖控制良好继发性胰岛素抵抗：糖毒性继发性胰岛素抵抗：糖毒性Garvey TW et al. Diabetes. 1985;34:222-234.2 型糖尿病自然病程餐后血糖空腹血糖胰岛素抵抗胰岛素分泌血浆血浆葡萄糖葡萄糖水平水平相应的相应的 细胞细胞功能功能126 mg/dL患糖尿病的年数患糖尿病的年数AdaptedfromInternationalDiabetesCenter(IDC),Minneapolis,Minnesota.局部脂肪代谢IGG过多过多的的脂肪酸脂肪酸过多过多的的游离脂肪酸游离脂肪酸IIGGG 脂肪脂肪体积体积皮下皮下脂肪组织脂肪组织内脏内脏的脂肪组织的脂肪组织AfterP.Arner 脂肪脂肪体积体积 脂肪脂肪分解率分解率肌肉肌肉肌肉肌肉肝脏肝脏肝脏肝脏游离游离脂肪脂肪酸氧化酸氧化 游离游离脂肪脂肪酸氧化酸氧化 糖异生糖异生 葡萄糖葡萄糖利用利用高血糖高血糖高血糖高血糖脂肪脂肪脂肪脂肪 脂肪分解脂肪分解 游离游离脂肪酸动员脂肪酸动员BodenG.Proc Assoc Am Physicians1999.游离脂肪酸在高血糖中的作用易易位位游离脂肪酸对糖代谢的作用PKC 葡萄糖葡萄糖FFAFAcylFAcyl- -CoACoA丝丝氨酸磷酸化氨酸磷酸化GLUT4mRNADresnerAetal.J Clin Invest1999;103:253259;ClineGWetal.N Engl J Med1999;341:240246.酪氨酸磷酸化IRSp110p85胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素受体受体ATP(-)(-)(-)(-)(-)(-)双重双重受损受损2 型糖尿病胰岛素胰岛素作用下降作用下降胰岛素胰岛素抵抗抵抗 细胞细胞功能下降功能下降 胰岛素胰岛素分泌功能性缺陷分泌功能性缺陷2 型糖尿病的阶段 细胞功能细胞功能(%)餐后餐后高血糖高血糖糖耐糖耐量量异常异常-DM第一阶段第一阶段-DM第二阶段第二阶段-DM第三阶段第三阶段2510075050-12 -10-6-20261014离离确诊时间（年）确诊时间（年）LebovitzH.Diabetes Review1999;7:139153. 细胞细胞功能受损功能受损型糖尿病胰岛素胰岛素分泌分泌第一第一时相分泌消失时相分泌消失 胰岛素胰岛素分泌延迟分泌延迟进行进行性胰岛素反应下降相关的胰岛素产生减少性胰岛素反应下降相关的胰岛素产生减少相对于相对于胰岛素作用胰岛素反应下降胰岛素作用胰岛素反应下降0-3030-30030分钟分钟10060402080 =静脉注射静脉注射20克克葡萄糖葡萄糖Pfeifer MA et al. Am J Med 1981;70:578588.型糖尿病胰岛型糖尿病胰岛 细胞功能减退细胞功能减退静脉静脉注射葡萄糖后的快速胰岛素反应注射葡萄糖后的快速胰岛素反应血浆胰岛素血浆胰岛素 (mU/mL)2型糖尿病对照0Palmer et al. J Clin Invest 1976;58:565570.2型糖尿病胰腺型糖尿病胰腺 细胞功能下降细胞功能下降静脉静脉注射葡萄糖和精氨酸产生的快速胰岛素反应注射葡萄糖和精氨酸产生的快速胰岛素反应分钟分钟血浆胰岛素血浆胰岛素 (m mU/mL)-202468 1001020304050-202468 1001020304050对照对照l2型糖尿病型糖尿病精精氨酸氨酸葡萄糖葡萄糖磺脲类药物受体及其临床意义磺脲类药物受体及其临床意义磺脲类药物及其受体的磺脲类药物及其受体的历史回顾历史回顾19841984：膜片钳技术确定磺脲类药物阻断：膜片钳技术确定磺脲类药物阻断细胞细胞膜的膜的ATPATP敏感性钾离子通道（敏感性钾离子通道（K KATPATP）19951995：发现人心肌发现人心肌/ /心血管平滑肌细胞上有心血管平滑肌细胞上有SUR-SUR-2A, 2B2A, 2B胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂-化学结构与功能的关系化学结构与功能的关系磺脲类基团磺脲基团和苯氨酸基团SUR1SUR1SUR2SUR2BBBSSSSSSKir6.2Kir6.2Kir6.2Kir6.2BBBAshcroft FM Diabetologia 1999格列苯脲格列苯脲格列苯脲格列苯脲瑞格列奈瑞格列奈瑞格列奈瑞格列奈格列美脲格列美脲格列美脲格列美脲OOHNHNOSOOOOHOOHNHNHNOCIND-860D-860OSOOHNHNOSOOOHNHNBSBSSBB瑞易宁瑞易宁瑞易宁瑞易宁（格列吡嗪）（格列吡嗪）（格列吡嗪）（格列吡嗪）OHNOSOOHNHN胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂-化学结构与功能的关系化学结构与功能的关系磺脲类药物受体存在的部位磺脲类药物受体存在的部位SUR1/Kir 6.2胰岛胰岛细胞细胞SUR2A/Kir 6.2心脏心脏SUR2B/Kir 6.2血管平滑肌血管平滑肌From Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-153.Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-919.K KATPATP 通道的生理作用通道的生理作用存在部位存在部位胰岛胰岛 细胞细胞心肌细胞心肌细胞血管平滑肌细血管平滑肌细胞胞刺激状态刺激状态血糖浓度增加时血糖浓度增加时关闭关闭缺血和缺氧状态缺血和缺氧状态下开放下开放作用作用胰岛素分泌胰岛素分泌1. 减少心肌耗能减少心肌耗能2. 潜在心律失常潜在心律失常缺血预适应缺血预适应血管扩张血管扩张From Gross GJ, Fryer RM. Circ Res. 1999;84:973-979. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Circulation. 1986;74:1124-1136.ORourke B. Circ Res. 2000;87:845-855.K KATPATP通道的通道的基础状态基础状态开放开放关闭关闭关闭关闭缺血和缺氧状态缺血和缺氧状态下开放下开放缺血预适应现象缺血预适应现象心外膜心外膜上一根动脉的长时间堵塞上一根动脉的长时间堵塞造成心肌梗塞造成心肌梗塞同一血管反复短暂的堵塞使得心肌在之后同一血管反复短暂的堵塞使得心肌在之后的长时间堵塞中形成较小的梗塞灶（缺血的长时间堵塞中形成较小的梗塞灶（缺血预适应现象）预适应现象） u IP IP 是一种强力的内源性机制，心脏保是一种强力的内源性机制，心脏保 护自身免于致死性的缺血。护自身免于致死性的缺血。u 当发生轻度心肌缺血，心脏当发生轻度心肌缺血，心脏K KATPATP 通道通道 自动开放时，出现自动开放时，出现IP IP u 抑制心脏抑制心脏 K KATPATP 通道开放的药物对缺血的通道开放的药物对缺血的 心肌可能有害，因为心肌可能有害，因为 K KATP ATP 通道开放是产通道开放是产 生生IPIP反应的基础反应的基础Brady et al. J Am Coll Cardiol 1998;31(5):950.缺血预适应现象缺血预适应现象 (IP)(IP)磺脲类药物对不同亚型受体的亲和力磺脲类药物对不同亚型受体的亲和力 ( (on SUR) ICon SUR) IC5050格列齐特格列齐特甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲氯茴苯酸氯茴苯酸格列苯脲格列苯脲格列美脲格列美脲瑞易宁瑞易宁 （格列吡（格列吡嗪控释片）嗪控释片）50 nM10 M260 nM3 nM 3nM98nMSUR1SUR2A480 nM27 nM3nM无效无效无效无效无效无效From Stephen J Tucker. 5th IDF-WPR Congress, May 6th, 2002, Beijing International Convention CenterDorschner H, Brekardin E, Uhde I, et al. Molec Pharmacol. 1999;55:1060-1066.Hu S, Wang S, Fanelli B, et al. J Pharmacol & Exper Ther. 1999;293:444-452.1、遗传因素、遗传因素v 家族聚集性家族聚集性v 孪生子共显率：同卵孪生子共显率：同卵/异卵异卵-3060%/39%v HLA抗原相关性：抗原相关性：B8、DR3、DR5等等v 易并发其它自身免疫性疾病等易并发其它自身免疫性疾病等。Graves病的病因及发病机制2、自身免疫、自身免疫v体液免疫异常：体液免疫异常： TRAb（TSAb和和TSBAb）v细胞免疫异常：活化细胞免疫异常：活化T细胞增多、细胞因子细胞增多、细胞因子 网络紊乱网络紊乱vHLA-DR抗原异常抗原异常v粘附分子异常：粘附分子异常：ICAM、VCAM等等3、应激、应激 应激使机体免疫功能失常，尤其是细胞应激使机体免疫功能失常，尤其是细胞 因子异常，导致因子异常，导致Ts细胞功能进一步低下，细胞功能进一步低下， TRAB生成增多生成增多 。4、感染、感染 应激应激+共同抗原。共同抗原。5、细胞凋亡、细胞凋亡 Fas介导的细胞凋亡被抑制。介导的细胞凋亡被抑制。 关关 键键 环环 节节 环环境境因因素素+ +遗遗传传背背景景-抑抑制制性性T T细细胞胞功功能能低低下下-细细胞胞因因子子网网络络紊紊乱乱-TSAbTSAb生生成成-后后者者与与TSHTSH受受体体结结合合，通通过过cAMPcAMP和和PLCPLC途途径径，导导致致甲甲状状腺腺激激素素合合成成与与分泌增加分泌增加-引起甲亢。引起甲亢。TSHTSH作用机制作用机制TSH + TSHRTSH + TSHR（甲状腺上皮细胞膜）甲状腺上皮细胞膜） G G 蛋白活化蛋白活化腺苷酸环化酶激活腺苷酸环化酶激活 效应效应：碘摄取和释放碘摄取和释放 TPOTPO产生产生 TGTG某一片断有机化某一片断有机化 甲状腺激素合成和释放甲状腺激素合成和释放 甲状腺细胞生长和分化甲状腺细胞生长和分化 cAMPcAMP蛋白质合成蛋白质合成激活甲状腺激素激活甲状腺激素合成酶合成酶 ATPATP免疫功能紊乱免疫功能紊乱自身抗体自身抗体TSAbTRAB+TSHRTSH样作用样作用甲状腺组织增生甲状腺组织增生 功能亢进功能亢进通过胎盘通过胎盘新生儿甲亢新生儿甲亢Graves病发病机理病发病机理谢谢！