急性心肌梗死心肌保护策略急性心肌梗死心肌保护策略黄岚黄岚黄岚黄岚 李佳蓓李佳蓓李佳蓓李佳蓓第三军医大学第三军医大学第三军医大学第三军医大学 新桥医院新桥医院新桥医院新桥医院全军心血管病研究所全军心血管病研究所全军心血管病研究所全军心血管病研究所2013201320132013年年年年7 7 7 7月月月月 全球致病、致死的主要原因全球致病、致死的主要原因 每年超过每年超过3百万例百万例STEMI 每年超过每年超过4百万例百万例NSTMI 发达国家患病率居高发达国家患病率居高 发展中国家患病率呈逐年上升趋势发展中国家患病率呈逐年上升趋势AMI流行病学流行病学1986年：年：静脉内溶栓重建阻塞冠脉血流静脉内溶栓重建阻塞冠脉血流近十年：药物治疗的发展（如抗血小板药物）近十年：药物治疗的发展（如抗血小板药物）1990s：经皮腔内冠状动脉成形术及支架置入经皮腔内冠状动脉成形术及支架置入AMI治疗发展治疗发展抗栓治疗抗栓治疗及时再灌注及时再灌注依据依据危险分层危险分层优质护理优质护理成功关键成功关键成功关键成功关键STEMI：PCI和纤溶和纤溶NSTEMI：有创治疗和血运重建有创治疗和血运重建维持冠脉通畅维持冠脉通畅显著改善显著改善AMI预后，但不能预后，但不能挽救缺血时间过长导致的挽救缺血时间过长导致的心肌细胞坏死心肌细胞坏死1980s1980s起，大量研究开始寻找提高心肌细胞起，大量研究开始寻找提高心肌细胞起，大量研究开始寻找提高心肌细胞起，大量研究开始寻找提高心肌细胞抵御缺血及再灌注损伤的能力抵御缺血及再灌注损伤的能力抵御缺血及再灌注损伤的能力抵御缺血及再灌注损伤的能力 广义：减轻缺血和再灌注所致所有损害广义：减轻缺血和再灌注所致所有损害（心律失常、心肌收缩功能受损、冠脉血流（心律失常、心肌收缩功能受损、冠脉血流受限、以及心肌梗死）受限、以及心肌梗死） 前三者可逆或不可逆，前三者可逆或不可逆，唯有心肌梗死不可唯有心肌梗死不可逆逆心肌保护（心肌保护（Cardioprotection）的定义）的定义 狭义：减少缺血和再灌注期间心肌细胞死狭义：减少缺血和再灌注期间心肌细胞死亡数量亡数量 包括药物或非药物治疗包括药物或非药物治疗心肌保护（心肌保护（Cardioprotection）的定义）的定义心肌梗死心肌梗死心肌梗死心肌梗死是心肌保护的最大终点是心肌保护的最大终点是心肌保护的最大终点是心肌保护的最大终点梗死梗死面积面积不良不良事件事件收缩收缩功能功能评价心肌保护的常用指标评价心肌保护的常用指标Yellon DM et al. N Engl J Med 2007;357:1121Yellon DM et al. N Engl J Med 2007;357:1121AMI心肌保护策略心肌保护策略Yellon DM et al. N Engl J Med 2007;357:1121Yellon DM et al. N Engl J Med 2007;357:1121无效无效争议争议有效有效面临的问题：何种策略？面临的问题：何种策略？ AMI心肌保护策略心肌保护策略并非所有策略临床有效并非所有策略临床有效并非所有策略临床有效并非所有策略临床有效证实无效的策略证实无效的策略（1）AMI心肌保护策略心肌保护策略 药物：药物：Eniporide， Na+/H+交交换抑制剂换抑制剂（Na+/H+ exchange inhibitor） 试验：试验：ESCAMI（2001） 结果：结果：治疗组和安慰剂组梗死范围无差异；临治疗组和安慰剂组梗死范围无差异；临床事件无差异床事件无差异Zeymer U et al. JACC, 2001;38:1644Zeymer U et al. JACC, 2001;38:1644证实无效的策略证实无效的策略（2）AMI心肌保护策略心肌保护策略 药物：药物：LeukoArrest，CD11/CD18白细胞整合素白细胞整合素受体抑制剂（受体抑制剂（CD11/CD18 leukocyte integrin receptor inhibitor） 试验：试验：HALT-MI（2002） 结果：结果：治疗组和安慰剂组梗死范围无差异；临治疗组和安慰剂组梗死范围无差异；临床事件无差异床事件无差异Faxon DP et al. JACC, 2002;40:1199Faxon DP et al. JACC, 2002;40:1199证实无效的策略证实无效的策略（3）AMI心肌保护策略心肌保护策略 药物：药物：葡萄糖葡萄糖-胰岛素胰岛素-钾钾（glucose-insulin-potassium，GIK） 试验：试验：GREAT-ECLA（2005） 结果：结果：治疗组和安慰剂组临床事件治疗组和安慰剂组临床事件无差异无差异Mehta SR et al. JAMA 2005;293:437Mehta SR et al. JAMA 2005;293:437证实无效的策略证实无效的策略（4）AMI心肌保护策略心肌保护策略 药物：药物：Caldaret， 细胞内细胞内Ca+-处理调制器处理调制器（Intracellular Ca2+-handling modulator） 试验：试验：CASTEMI（2006） 结果：结果：治疗组和安慰剂组梗死范围无差异；治疗组和安慰剂组梗死范围无差异；LVEF无差异（无差异（D7和和D30）Br FW et al. Eur Heart J 2006;27:2516Br FW et al. Eur Heart J 2006;27:2516证实无效的策略证实无效的策略（5）AMI心肌保护策略心肌保护策略 药物：尼可地尔药物：尼可地尔， K+通道开放剂通道开放剂/血管扩张剂血管扩张剂（Nicorandil，K+ channel opener/vasodilator） 试验：试验：J-WIND-KATP（2007） 结果：结果：治疗组和安慰剂组梗死范围无差异治疗组和安慰剂组梗死范围无差异Kitakaze M et al. Lancet 2007;370:1483Kitakaze M et al. Lancet 2007;370:1483证实无效的策略（证实无效的策略（6 6）AMI心肌保护策略心肌保护策略 药物：药物：Delcasertib，蛋白蛋白激酶激酶C抑制剂（抑制剂（-protein kinase C inhibitor） 试验：试验：PROTECTION-AMI（2011） 结果：结果：治疗组和安慰剂组梗死范围无差异；治疗组和安慰剂组梗死范围无差异；临临床事件无差异床事件无差异Lincoff AM et al. American College of Cardiology Meeting; April 25, Lincoff AM et al. American College of Cardiology Meeting; April 25, 2011; New Orleans, LA.2011; New Orleans, LA.证实无效的策略证实无效的策略（7）AMI心肌保护策略心肌保护策略 药物：药物：促红细胞生成素促红细胞生成素 试验：试验：REVEAL（2011） 结果：结果：治疗组和安慰剂组梗死范围无差异；治疗组和安慰剂组梗死范围无差异；7070岁接受促红素治疗患者梗死面积增加；接受促岁接受促红素治疗患者梗死面积增加；接受促红素治疗患者不良临床事件发生增加红素治疗患者不良临床事件发生增加Najjar SS, et al. JAMA 2011;305:1863Najjar SS, et al. JAMA 2011;305:1863缺血适应缺血适应远端缺血适应远端缺血适应药物药物腺苷、心房利钠肽、环孢素腺苷、心房利钠肽、环孢素其他其他降低体温、超饱和氧治疗降低体温、超饱和氧治疗有效有效有效有效AMI心肌保护策略心肌保护策略缺血适应（缺血适应（Ischemic conditioning） 缺血预适应（缺血预适应（Ischemic preconditioning） 缺血后适应（缺血后适应（Ischemic postconditioning）定义：定义：通过反复短暂的心肌缺血通过反复短暂的心肌缺血/ /再灌激活内再灌激活内源性保护机制，使心肌对之后更长时间缺血源性保护机制，使心肌对之后更长时间缺血的耐受性增强，限制梗死的发展的耐受性增强，限制梗死的发展 缺血预适应（缺血预适应（Ischemic preconditioning）1986年由年由Murry提出提出至今仍是评价心肌保护药物的金标准至今仍是评价心肌保护药物的金标准临床应用：临床应用：处理需在缺血事件之前，限制其处理需在缺血事件之前，限制其在在AMI中的临床应用；但在心脏手术或者中的临床应用；但在心脏手术或者PCI术中有效术中有效 缺血预适应（缺血预适应（Ischemic preconditioning）定义：定义：心肌持续缺血后心肌持续缺血后, ,在长时间的再灌注之在长时间的再灌注之前前, ,进行多次短暂的心肌缺血进行多次短暂的心肌缺血/ /再灌注再灌注, ,提高心提高心肌的适应能力，减少梗死面积肌的适应能力，减少梗死面积 缺血后适应（缺血后适应（Ischemic postconditioning）2003年由年由Zhao提出提出减少梗死效果与缺血预适应同等有效减少梗死效果与缺血预适应同等有效 缺血后适应（缺血后适应（Ischemic postconditioning）已被广泛用于临床研究！已被广泛用于临床研究！缺血后适应在缺血后适应在AMI中心肌保护效应中心肌保护效应Meta分析分析对心肌酶谱对心肌酶谱的影响（的影响（Tn、CK、CK-MB）Zhou C et al. Eur Heart J 2012;33:3070Zhou C et al. Eur Heart J 2012;33:3070缺血后适应在缺血后适应在AMI中心肌保护效应中心肌保护效应Meta分析分析对对LVEF的影响的影响Zhou C et al. Eur Heart J 2012;33:3070Zhou C et al. Eur Heart J 2012;33:3070缺血后适应试验缺血后适应试验（1）-Staat el al. 设计：设计：多中心随机对照研究多中心随机对照研究（RCT）（）（2005） 病例：病例：STEMI行行PCI术患者术患者 方案：方案：植入支架后回流植入支架后回流1分钟内重复分钟内重复4次次1m球囊球囊扩张，间隔扩张，间隔-1m 结果：结果：处理组处理组CK释放显著降低、显影级别增高释放显著降低、显影级别增高Staat P et al. Circulation 2005;112:2143Staat P et al. Circulation 2005;112:2143Staat P et al. Circulation 2005;112:2143Staat P et al. Circulation 2005;112:2143缺血后适应试验缺血后适应试验（2）-Laskey et al. 设计：设计：单中心随机对照研究单中心随机对照研究（RCT）（）（2005） 病例：病例：STEMI行行PCI术患者术患者 方案：方案：前壁心肌梗死前壁心肌梗死6h内重复内重复2次次90s球囊扩张，间球囊扩张，间隔隔35m后再灌注后再灌注 结果：结果：处理组处理组ST段恢复更快、远端冠脉血流速度参段恢复更快、远端冠脉血流速度参数改善更佳数改善更佳Laskey WK et al. Catheter Cardiovasc Interv 2005;65:361Laskey WK et al. Catheter Cardiovasc Interv 2005;65:361缺血后适应试验缺血后适应试验（3）-Ma et al. 设计：设计：单中心随机对照研究单中心随机对照研究（RCT）（）（2006） 病例：病例：94例例STEMI行行PCI术患者术患者 方案：方案：植入支架后回流植入支架后回流1分钟内重复分钟内重复3次次30s球囊扩张，球囊扩张，间隔间隔30s 结果：结果：处理组处理组CK峰值降低、丙二醛活性产物减少、峰值降低、丙二醛活性产物减少、室壁动度严重性评分指数变化更大室壁动度严重性评分指数变化更大Ma X et al. J Interv Cardiol 2006;19:367Ma X et al. J Interv Cardiol 2006;19:367缺血后适应试验缺血后适应试验（4）-Thibault et al. 设计：设计：单中心随机对照研究单中心随机对照研究（RCT）（）（2008） 病例：病例：STEMI行行PCI术患者术患者 方案：方案：植入支架后回流植入支架后回流1分钟内重复分钟内重复4次次1m球囊扩张，球囊扩张，间隔间隔1m 结果：结果：处理组梗死范围减小、处理组梗死范围减小、LVEF改善（改善（1y）Thibault H et al. Circulation 2008;117:1037Thibault H et al. Circulation 2008;117:1037缺血后适应试验缺血后适应试验（5）-Laskey et al. 设计：设计：单中心随机对照研究单中心随机对照研究（RCT）（）（2008） 病例：病例：STEMI行行PCI术患者术患者 方案：方案：重复重复2次次90s球囊扩张，间隔球囊扩张，间隔3m后再灌注后再灌注 结果：结果：处理组处理组CK峰值降低、峰值降低、ST段恢复更快、远端段恢复更快、远端冠脉血流速度参数改善更佳冠脉血流速度参数改善更佳Laskey WK et al. Catheter Cardiovasc Interv 2008;72:21220Laskey WK et al. Catheter Cardiovasc Interv 2008;72:21220远端远端缺血适应缺血适应（Remote ischemic conditioning）定义：对周围器官短暂的缺血定义：对周围器官短暂的缺血/ /再灌注处理，提再灌注处理，提高心肌适应能力，减少梗死面积高心肌适应能力，减少梗死面积 缺血预适应（缺血预适应（P Preconditioning） 缺血期适应缺血期适应 （Perconditioning） 缺血后适应（缺血后适应（Postconditioning）No ConditioningHeart Ischaemia ReperfusionConditionedIschaemic Postconditioning 1minIschaemic PreconditioningCABG surgeryElective PCICABG surgeryAMI AMI Remote Ischaemic PreconditioningRemote Ischaemic PerconditioningRemote Ischaemic Postconditioning机制：机制：不明，处理器官释放的激素影响心脏不明，处理器官释放的激素影响心脏？神经信号？神经信号？临床应用：临床应用：极具极具“吸引力吸引力”，血压袖带可执，血压袖带可执行行 远端缺血适应远端缺血适应（Remote ischemic preconditioning）远端缺血适应远端缺血适应- -Botker et al. 设计：设计：随机对照研究随机对照研究（RCT）（）（2010） 病例：病例：333例例STEMI行行PCI术患者术患者 方案：缺血期适应方案：缺血期适应-救护车上上肢用血压袖带升压至救护车上上肢用血压袖带升压至200mmHg，维持，维持5min，放气，放气5min，重复，重复4次次 结果：结果：处理组处理组30d心肌挽救指数（心肌挽救指数（SPECT评价）显评价）显著改善（著改善（P0.05），且梗死面积有减少趋势（），且梗死面积有减少趋势（P=0.10）Btker HE et al. Lancet 2010;375:727Btker HE et al. Lancet 2010;375:727药物药物模拟缺血适应药物模拟缺血适应药物 预适应：预适应：腺苷腺苷 后适应：后适应：环孢素环孢素其他药物：其他药物：心房利钠肽、心房利钠肽、beta-受体阻滞剂受体阻滞剂等等腺苷（腺苷（Adenosine） 机制机制：心肌细胞表达多种腺苷及其受体，例如：腺心肌细胞表达多种腺苷及其受体，例如：腺苷及其苷及其A1和和A3受体作用，通过抑制线粒体通透性转换受体作用，通过抑制线粒体通透性转换孔（孔（MPTP）形）形成，在缺血预适应中发挥重要作用。再成，在缺血预适应中发挥重要作用。再灌注早期钙超载和活性氧生成使灌注早期钙超载和活性氧生成使MPTP形形成，这是致死成，这是致死性再灌注损伤中重要部分性再灌注损伤中重要部分 临床应用：临床应用：静脉；冠脉内（结果有争议）静脉；冠脉内（结果有争议）腺苷腺苷AMISTAD I (Acute Myocardial Infarction Study of Adenosine) 设计：设计：多中心随机对照研究多中心随机对照研究（RCT）（）（1999） 病例：病例：236例例STEMI溶栓患者溶栓患者 结果：结果：前壁梗死患者中，腺苷治疗组较安慰剂组梗前壁梗死患者中，腺苷治疗组较安慰剂组梗死面积减少死面积减少33%；非前壁梗死患者，治疗组不良事件发；非前壁梗死患者，治疗组不良事件发生有减少趋势生有减少趋势腺苷腺苷AMISTAD II (Acute Myocardial Infarction Study of Adenosine) 设计：设计：多中心随机对照研究多中心随机对照研究（RCT）（）（2005） 病例：病例：2118例例STEMI行溶栓或行溶栓或PCI术患者术患者 方案：方案：PCI术前或溶栓前术前或溶栓前15min内静脉输入低剂量腺内静脉输入低剂量腺苷（苷（50ug/kg/min）、高剂量（）、高剂量（70ug/kg/min）或安慰剂）或安慰剂3h 结果：结果：6个月不良事件各组间无差异，但高剂量腺个月不良事件各组间无差异，但高剂量腺苷组梗死面积较对照显著减少苷组梗死面积较对照显著减少环孢素（环孢素（Cyclosporine） 机制机制：通过抑制线粒体通透性转换孔（通过抑制线粒体通透性转换孔（MPTP）形）形成，在缺血后适应中发挥重要作用成，在缺血后适应中发挥重要作用 临床应用：临床应用：静脉静脉环孢素环孢素Piot et al. 设计：设计：随机对照研究随机对照研究（RCT）（）（2008） 病例：病例：58例例STEMI行行PCI患者患者 方案：方案：PCI术前静脉团注环孢素（术前静脉团注环孢素（2.5mg/kg）或生）或生理盐水理盐水 结果：结果：处理组梗死面积显著减小，而处理组梗死面积显著减小，而TnI有下降趋有下降趋势；势；6个月后个月后MRI评价处理组梗死面积仍显著减小评价处理组梗死面积仍显著减小心房利钠肽（心房利钠肽（ Atrial natriuretic peptide，ANP）The J-WIND (Japan-Working Groups of Acute Myocardial Infarction for the Reduction of Necrotic Damage) trial 设计：设计：多中心随机对照研究多中心随机对照研究（RCT）（）（2007） 病例：病例：277例例STEMI行溶栓或行溶栓或PCI术患者术患者 方案：方案：PCI术后或溶栓后持续性静脉输入术后或溶栓后持续性静脉输入ANP或安或安慰剂慰剂3d 结果：结果：处理组处理组CK降低，梗死面积减少，且降低，梗死面积减少，且6-12个月个月后射血分数增加，随访后射血分数增加，随访2.7年后，心脏猝死和再住院率年后，心脏猝死和再住院率减少减少 受体阻滞剂受体阻滞剂作为心肌保护剂，对心肌梗死面积的影响，作为心肌保护剂，对心肌梗死面积的影响，具有争议具有争议 降低体温降低体温（Hypothermia）动物模型证实低温增强心肌保护动物模型证实低温增强心肌保护 轻度低温：轻度低温：32 35C 中度低温：中度低温：28 32C 重度低温：重度低温：20 28C 深度低温：深度低温： 20C临床试验有效临床试验有效需要设定条件需要设定条件！（1）COOL-MI (Cooling as an Adjunctive Therapy to Percutaneous Intervention in Patients With Acute Myocardial Infarction) 设计：设计：多中心多中心RCT 结果：结果：当前壁梗死患者再灌注前体温当前壁梗死患者再灌注前体温35时时（n=16），梗死面积较对照减少），梗死面积较对照减少 局限性：局限性：因为因为door-to-balloon时间很短，只有少部分时间很短，只有少部分患者体温达到设计要求患者体温达到设计要求临床试验有效临床试验有效需要设定条件需要设定条件！（2）RAPID-MI-ICE (Rapid Intravascular Cooling in Myocardial Infarction as Adjunctive to Percutaneous Coronary Intervention) 结果：结果：当体温当体温35时有效减小梗死面积，安全可靠时有效减小梗死面积，安全可靠超饱和氧治疗超饱和氧治疗（Supersaturated oxygen therapy） AMIHOT I/II (Acute Myocardial Infarction With Hyperoxemic Therapy I/II) 结果：结果：合并两次结果，治疗组梗死面积减少，心肌合并两次结果，治疗组梗死面积减少，心肌挽救指数更佳挽救指数更佳硝酸盐硝酸盐磷酸二酯酶磷酸二酯酶-5-5抑制剂抑制剂已有临床前研究证实心肌已有临床前研究证实心肌保护作用保护作用具有治疗前景的药物具有治疗前景的药物 GRACE 试验试验减少心肌梗死面积减少心肌梗死面积标准治疗标准治疗心肌保护心肌保护快速再灌注快速再灌注减少心肌细胞减少心肌细胞死亡死亡需要大量临床前研究和临床研究进一步需要大量临床前研究和临床研究进一步探讨心肌保护策略，改善探讨心肌保护策略，改善AMI预后预后AMI心心肌保护未来肌保护未来