Contents欧盟概况1欧盟药品审评及检查2欧盟GMP基本要求13附录1 无菌药品的生产4欧盟概况简史体制机构制药业1951-7-25 欧洲煤钢共同体欧洲煤钢共同体1958-1-1 欧洲经济共同体欧洲经济共同体 欧洲原子能共同体欧洲原子能共同体1967-7-1 欧洲共同体欧洲共同体1993-11-1 欧共体更名欧盟欧共体更名欧盟截止截止2004年年1月月 25成员国，成员国，4.56亿人亿人EU欧洲联盟欧洲联盟European Council欧洲理事会欧洲理事会Council of Ministers 欧盟理事欧盟理事会会Commission of EU 欧盟委员会欧盟委员会European Parliament欧洲议欧洲议会会Court of justice欧欧洲法院洲法院经济领域经济领域公共卫生公共卫生社会方针和政策社会方针和政策科研科研消费者和环保消费者和环保合作程序（共同合作程序（共同决定程序）决定程序）条约条约法令、法法令、法规指指导方方针、指南指南支柱产业之一支柱产业之一占全球占全球40%欧盟委员会企业理欧盟委员会企业理事会下属药品部事会下属药品部EMEA EDQM欧盟药品审评及检查药品安全性评价药品有效性评价药品质量技术评价EMEAEMEA使命使命使命使命European Agency for the Evaluation of Medicinal Products欧盟药品审评及检查处理人用药品注册审评中的处理人用药品注册审评中的各种科学及技术问题各种科学及技术问题CHMP处理兽药注册审评中的处理兽药注册审评中的各种科学及技术问题各种科学及技术问题CVMP负责全面审核创新药品申请的审评，负责全面审核创新药品申请的审评，提供制订罕用药物政策的建议、提供制订罕用药物政策的建议、起草指导方针起草指导方针COMP（2001）处理草药注册审评中的处理草药注册审评中的各种科学及技术问题各种科学及技术问题HMPC（2004）4个专家委员会个专家委员会人用药品委员会人用药品委员会兽药委员会兽药委员会罕用药品委员会罕用药品委员会草药委员会草药委员会欧盟药品审评及检查法令法令 法规法规药品注册监督管理程序药品注册监督管理程序GMP指南指南技术性指南技术性指南技术注释技术注释欧盟药事法规三层次欧盟药事法规三层次DirectivesRegulations由欧盟议会和欧盟由欧盟议会和欧盟理事会颁布实施，理事会颁布实施，少部分由欧盟委员少部分由欧盟委员会颁布实施会颁布实施由欧盟委员会依据由欧盟委员会依据有关法令和法规而有关法令和法规而颁布实施的药品注颁布实施的药品注册监督管理程序和册监督管理程序和GMP指南指南由由EMEA颁布实施颁布实施的一些技术性指南的一些技术性指南（Guidelines）和）和对一些法规条款所对一些法规条款所做出的技术注释做出的技术注释（Notes）欧盟药品审评及检查QP 是国家药品监督管理部门认可，负责确保每批药品已经按国家相关法律法规生产、检验和放行的人员。QPQualified Person法规保证法规保证 2001/83/EC 第48、49、51、52条。既强化了企业对药品质量的个人责任，也有助于保证产品相关信息的可追溯性。产品放行责任人产品放行责任人欧盟药品审评及检查COS（Certification of suitability to the monographs of the European Pharmacopoeia）合成、提取或发酵获得的有机合成、提取或发酵获得的有机或无机原料药（活性成分）或组分或无机原料药（活性成分）或组分在药品生产或制备过程中，使用有传染在药品生产或制备过程中，使用有传染性克雅氏症病原体风险的任何产品性克雅氏症病原体风险的任何产品任何草药相关的制剂任何草药相关的制剂对专论控制原料药化学纯度对专论控制原料药化学纯度和微生物质量适用性的评估和微生物质量适用性的评估根据新的通则，根据新的通则，对降低对降低TSE风险进行评估风险进行评估或对以上二方面同时评估或对以上二方面同时评估EDMF欧洲药品主档案文件欧洲药典欧洲药典适用性认证适用性认证欧盟常用网址一览表网址欧洲药品管理局 http:/www.emea.eu.int药品检查合作组织PIC/S http:/www.picscheme.org欧洲药品质量理事会 http:/www.pheur.org http:/book.pheur.org美国FDA http:/www.fda.gov/美国注射剂协会 http:/www.pda.org/国际制药工程协会 http:/www.ispe.org/药品注册标准技术要求国际协调会ICH http:/www.ich.org/世界卫生组织WHO http:/www.who.int/EU-GMP目录TextText 欧盟欧盟GMP附录附录附录1 无菌药品的生产附录2 人用生物制品的生产附录3 放射性药品生产附录4 兽用非免疫药品的生产附录5 免疫类兽药制品的生产附录6 医用气体生产附录7 草药制剂的生产附录8 原辅包装材料的取样附录9 液剂霜剂和油膏的生产附录10 定量吸入式气雾剂的生产 欧盟欧盟GMP附录附录附录11 计算机系统附录12 药品生产中电离辐射的应用附录13 临床试验用药的生产附录14 人血液或血浆制品的生产附录15 确认和验证附录16 药品放行责任人签发证书和 放行批产品附录17 参数放行附录19 对照样品和留样附录20 质量风险管理 基本要求1 人用药品及兽药制剂生产质量管理规范基本要求2 原料药生产质量管理规范欧盟欧盟GMP基本要求1 目录第一章第一章 质量管理 Quality Management第四章第四章 文件和记录 Documentation第五章第五章 生产Production第六章第六章 质量控制Quality Control第七章第七章 委托生产和委托检验Contract Manufacture and Analysisv 人用药品及兽药生产质量管理规范（基本要求人用药品及兽药生产质量管理规范（基本要求1）2005年年10月月3日日第二章第二章 人员 Personnel第三章第三章 厂房与设备 Premises and Equipment第八章第八章 投诉和药品召回Complaints and Product Recall第九章第九章 自检Self Inspection基本要求1 质量管理共同承担义务共同承担义务质量保证系统质量保证系统足够配备资源足够配备资源达到这一质量目标是高级达到这一质量目标是高级管理层的责任，但它要求管理层的责任，但它要求企业内部各部门不同层次企业内部各部门不同层次的人员以及供应商、经销的人员以及供应商、经销商共同参与并承担各自的商共同参与并承担各自的义务。义务。为了切实实现这一目标，为了切实实现这一目标，药品生产企业必须建立药品生产企业必须建立涵盖涵盖GMP以及质量控制以及质量控制（QC）在内的全面的质）在内的全面的质量保证系统（量保证系统（QA）。药）。药品生产企业应以完整的品生产企业应以完整的文件形式明确规定质量文件形式明确规定质量保证系统，并监控其有保证系统，并监控其有效性。效性。质量保证系统的各个方面质量保证系统的各个方面均均 应配备足够的称职的人应配备足够的称职的人员、厂房、设备和设施。员、厂房、设备和设施。药品生产企业及产品放行药品生产企业及产品放行责任人（责任人（QP）还有其他法）还有其他法律责任。律责任。原则：药品生产企业必须确保所生产的产品适用于预定的用途，符合药品注册批准的要求，并不使患者承担安全、质量和疗效的风险。基本要求1 质量管理质量风质量风险管理险管理质量保证质量保证GMP质量控制质量控制产品质量产品质量回顾审核回顾审核质量管理质量管理2008年年2月月14日修订日修订版，版，7月月1日正式生效日正式生效质量保证、质量保证、GMP、QC和质量风险管理和质量风险管理有着密切的内在联系有着密切的内在联系质量保证是一个广义的概念，它包括影响产品质量的所有单个因素或综合因素。质量保证是一个广义的概念，它包括影响产品质量的所有单个因素或综合因素。质量证是指为了确保产品符合预定用途所需质量要求的有组织的、有计划的全质量证是指为了确保产品符合预定用途所需质量要求的有组织的、有计划的全部活动总和。质量保证包含部活动总和。质量保证包含GMP以及本指南之外的其他因素。以及本指南之外的其他因素。GMP是是QA的一部分，的一部分，它确保按产品预定用它确保按产品预定用途持续稳定控制生产途持续稳定控制生产过程，保证产品符合过程，保证产品符合药品注册证或产品质药品注册证或产品质量标准的要求。量标准的要求。应定期对所有注册的药品进行回顾审核，以确应定期对所有注册的药品进行回顾审核，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。及工艺改进的方向。QRM是药品质量风险评是药品质量风险评估、控制、沟通和审核的估、控制、沟通和审核的一个系统程序。可以采用一个系统程序。可以采用前摄性或回顾性的方式。前摄性或回顾性的方式。应根据科学知识和工艺经应根据科学知识和工艺经验进行，应与最终保护患验进行，应与最终保护患者的目标相关联。者的目标相关联。投入水准、形式和文件应投入水准、形式和文件应与风险级别相适应。与风险级别相适应。基本要求1 人员每个人每个人承担的承担的职责不职责不宜过多宜过多卫生卫生培训培训关键人员关键人员原则：建立、保持良好的质量保证系统，正确生产药品都取决于人，因此，应配备足够数量并具有适当资质的人员去完成各项操作。应明文规定每个人的职责，所有人员应明确理解自己的职责，熟悉与之相关的GMP原则，并接受必要的培训，包括初级、继续培训及卫生方面的培训。生产负责人 质量控制负责人 QP所有因工作需要进行生产区、质量控制实验的人员（包括技术、维护和清洁人员）以及可能影响产品质量的其他人员GMP理论、实践基础岗位培训和继续培训高污染风险区人员专门培训卫生规程：人员健康 卫生习惯 人员着装健康检查/定期再次体检应指导员工使用洗手设施基本要求1 厂房与设备辅助区辅助区质量控制区质量控制区仓储区仓储区生产区生产区原则：厂房和设备的选址、原则：厂房和设备的选址、设计、建造、改造和维护设计、建造、改造和维护必须符合药品生产要求。必须符合药品生产要求。为避免交叉污染、积尘以为避免交叉污染、积尘以及对产品质量的不良影响，及对产品质量的不良影响，厂房和设备的设计和布局厂房和设备的设计和布局应能最大限度降低发生差应能最大限度降低发生差错的风险，有利于清洁和错的风险，有利于清洁和维护。维护。特殊药品不共用生产设施，或阶段性生产尽可能在生产区外部进行维护防止混淆，避免交叉污染、遗漏或差错称量室专门设计足够空间 良好的仓储条件收发区应能保护物料和产品免受外界气候影响不合格、退回或召回的物料或产品应隔离存放高活性物料或产品应存放在安全的区域内印刷包装材料应特注意安全贮存通常应与生产区分开应确保其适用于预定的用途，避免混淆和交叉污染。专门的仪器室处理生物或放射性样品等特殊物品的实验应符合特殊要求休息室/茶点室应与其他区域分开更衣室 和盥洗室应方便出入，与人数相适应，不得与生产区仓储区直接相连维修间应尽可能与生产区分开。动物房应与其他区域严格分开，并设立专门的动物通道厂房厂房基本要求1 厂房与设备1设计、选址、维护应确保其适用于预定用途维修和维护不应危害产品质量便于彻底清洁洗涤、清洁设备的选择和使用应避免形成污染源2设备安装应有利于防止差错或污染设备不应对产品有任何危害校准 检查固定管线标识.3工艺用水管路消毒，微生物污染的纠偏限度及措施可能时，应将有故障的设备搬出生产和质量控制区，或至少应贴上醒目的标志。设备设备基本要求1 文件和记录原则：良好的文件和记录是质量保证系统的基本要素。表达原则：良好的文件和记录是质量保证系统的基本要素。表达清晰的文件能够避免由口头传达所引起的差错，并有助于追溯清晰的文件能够避免由口头传达所引起的差错，并有助于追溯每批产品的历史情况。必须有内容正确的书面质量标准、生产每批产品的历史情况。必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和指令、规程以及记录。文件表述的清晰易懂极为重要处方和指令、规程以及记录。文件表述的清晰易懂极为重要文件不应手工书写文件不应手工书写字迹清晰、易读，不易擦掉字迹清晰、易读，不易擦掉任何更改都应有签名并注明日期，原有信息仍清晰可读，必要时说明更改的理由任何更改都应有签名并注明日期，原有信息仍清晰可读，必要时说明更改的理由生产过程中的每项活动完成时均应记录，以便追溯所有重要的药品生产活动生产过程中的每项活动完成时均应记录，以便追溯所有重要的药品生产活动记录记录规程规程生产和包装指令生产和包装指令生产处方生产处方概述概述不合格、回收不合格、回收退回物料退回物料原辅料原辅料 中间产品中间产品包材包材 成品成品防止生产过程中的防止生产过程中的交叉污染交叉污染验证验证基本要求1 生 产原则原则必须根据GMP，严格按照明确的规程进行生产操作，以确保产品达到必需的质量标准，并符合药品生产许可和药品注册批准的要求称职的人员称职的人员所有物料及产品的处理按规程所有物料及产品的处理按规程/指令，并记录指令，并记录所有到货物料或成品在接收或所有到货物料或成品在接收或生产后立即按待验存放生产后立即按待验存放防止混淆和交叉污染防止混淆和交叉污染生产的每阶段，防止微生生产的每阶段，防止微生物和其他污染物和其他污染物料、设备、容器、管道物料、设备、容器、管道标识标识偏差调查偏差调查人员进出控制人员进出控制收率和物料平衡收率和物料平衡物料、产品、设备表面残留物、工作服可致偶发性的交叉污染物料、产品、设备表面残留物、工作服可致偶发性的交叉污染应采取措施防止：隔离区（阶段性生产）；设置气闸和排风；降低空应采取措施防止：隔离区（阶段性生产）；设置气闸和排风；降低空气循环利用风险；穿防护服；采用已知效果的清洁和去污染规程；密气循环利用风险；穿防护服；采用已知效果的清洁和去污染规程；密闭系统生产；对残留物进行检测并使用设备清洁状态标识；闭系统生产；对残留物进行检测并使用设备清洁状态标识；定期检查防止交叉污染的措施及其有效性。定期检查防止交叉污染的措施及其有效性。验证应起加强验证应起加强GMP的作用的作用采用新的生产处方或生产方法前，采用新的生产处方或生产方法前，应验证其对常规生产的适用性；验应验证其对常规生产的适用性；验证应能证明，使用指定物料和设备证应能证明，使用指定物料和设备时，预定工艺能持续稳定地生产出时，预定工艺能持续稳定地生产出符合质量要求的产品。符合质量要求的产品。生产工艺的重大变化，包括可能影响产品生产工艺的重大变化，包括可能影响产品质量或工艺重现性的设备或物料的变化，质量或工艺重现性的设备或物料的变化，都应进行验证都应进行验证关键的工艺和规程应定期进行再验证，关键的工艺和规程应定期进行再验证，确保其仍可达到预定结果。确保其仍可达到预定结果。向合格供应商（生产商）购买向合格供应商（生产商）购买按生产商批次分批验收按生产商批次分批验收适当标识适当标识/QA批准使用批准使用精确称量、独立复核精确称量、独立复核生产操作前清场生产操作前清场/适当贮运适当贮运包材应封闭贮运包材应封闭贮运/专人发放专人发放降低交叉污染、混淆差错降低交叉污染、混淆差错风险风险醒目标志，单独存放醒目标志，单独存放回收应对相关的质量风险进行适当评估后按规程处理并记录回收应对相关的质量风险进行适当评估后按规程处理并记录对返工处理或回收合并的成品，对返工处理或回收合并的成品，QC应考虑进行额外的检验应考虑进行额外的检验从市场上退回并已脱离药品生产企业控制的产品应予销毁从市场上退回并已脱离药品生产企业控制的产品应予销毁基本要求1 质量控制质量控制涉及取样、质量标准、检验、组织机构、文件质量控制涉及取样、质量标准、检验、组织机构、文件以及物料或产品的放行，它确保完成必要及相关的检验，以及物料或产品的放行，它确保完成必要及相关的检验，确保质量判定为不合格的物料或产品不能放行使用或销确保质量判定为不合格的物料或产品不能放行使用或销售。质量控制并不只限于实验室工作，必须涉及与产品售。质量控制并不只限于实验室工作，必须涉及与产品质量相关的所有决策。质量控制独立于生产是质量控制质量相关的所有决策。质量控制独立于生产是质量控制良好运作的基本原则。良好运作的基本原则。 独立的独立的QC部门。负责人应具有相当的资质和经验，有权管辖部门。负责人应具有相当的资质和经验，有权管辖整个实验室。整个实验室。质量控制配备足够的资源。质量控制配备足够的资源。成品质量评价应包括所有相关因素，包括生产条件、中间控成品质量评价应包括所有相关因素，包括生产条件、中间控制结果、生产（包括包装）文件的审核、是否符合成品质量标制结果、生产（包括包装）文件的审核、是否符合成品质量标准及最终包装的检查。准及最终包装的检查。QC人员有权进入生产区进行取样及调查。人员有权进入生产区进行取样及调查。实验室的厂房和设备应符合质量控制的要求实验室的厂房和设备应符合质量控制的要求文件：应符合第四章的要求；宜采用便于趋势分析的方法保文件：应符合第四章的要求；宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据；除批记录相关资料外，还应保存其他原始资料存某些数据；除批记录相关资料外，还应保存其他原始资料取样：规程；代表性，监控最重要环节；标明内容物。取样：规程；代表性，监控最重要环节；标明内容物。检验：方法验证；结果记录并复核，所有计算应严格核对；检验：方法验证；结果记录并复核，所有计算应严格核对；所有中间控制均所有中间控制均 应按质量控制批准的方法进行。应按质量控制批准的方法进行。持续稳定性考察计划持续稳定性考察计划QC 原则原则 概述概述 GLP基本要求1 委托生产和委托检验原则原则概述概述委托双方委托双方/合同合同为避免因误解而影响产为避免因误解而影响产品或工作质量，委托生品或工作质量，委托生产或检验必须正确界定、产或检验必须正确界定、经双方同意并严格控制。经双方同意并严格控制。委托方和受托方必须签委托方和受托方必须签订书面合同，明确规定订书面合同，明确规定各方的职责。合同必须各方的职责。合同必须明确说明产品放行责任明确说明产品放行责任人在批准放行销售每一人在批准放行销售每一批产品时，如何履行其批产品时，如何履行其全部职责。全部职责。应有书面合同，阐明应有书面合同，阐明委托生产和委托生产和/或检验的或检验的内容及相关的技术事内容及相关的技术事项。项。委托生产与检验的所委托生产与检验的所有活动，包括在技术有活动，包括在技术或其他方面拟采取的或其他方面拟采取的任何变更，均任何变更，均 应符合应符合有关药品注册批准的有关药品注册批准的要求。要求。委托方：对受托方进行评估；向受委托方：对受托方进行评估；向受托方提供所必要的资料，以使受托托方提供所必要的资料，以使受托方能够按药品注册批准和其他法定方能够按药品注册批准和其他法定要求正确实施所委托的操作；委托要求正确实施所委托的操作；委托方应确保药品合格或由方应确保药品合格或由QP放行。放行。受托方；具备条件；确保产品和物受托方；具备条件；确保产品和物料适用于预定用途；转托第三方时料适用于预定用途；转托第三方时经委托方评价与批准；不得从事任经委托方评价与批准；不得从事任何可能对委托生产或检验产品质量何可能对委托生产或检验产品质量有不利影响的活动。有不利影响的活动。合同：详细规定各自的产品生产和合同：详细规定各自的产品生产和控制职责；详细规定控制职责；详细规定QP放行方式；放行方式；明确采购、检验、批准放行、生产明确采购、检验、批准放行、生产和质量控制、取样和检验；允许委和质量控制、取样和检验；允许委托方对受托方进行视察；接受监管。托方对受托方进行视察；接受监管。基本要求1 投诉和药品召回原则原则投诉投诉药品召回药品召回应根据书面规程，必须详应根据书面规程，必须详细审核所有的投诉以及有细审核所有的投诉以及有关产品潜在质量缺陷的其关产品潜在质量缺陷的其他信息。为按他信息。为按2001/83/EC号法令要求应对所有突发号法令要求应对所有突发事件，企业应建立一个系事件，企业应建立一个系统，以便必要时可迅速、统，以便必要时可迅速、有效地从市场上召回有质有效地从市场上召回有质量缺陷或怀疑有质量缺陷量缺陷或怀疑有质量缺陷的所有产品。的所有产品。应指定专人及足够的辅助人员负责处理应指定专人及足够的辅助人员负责处理投诉并决定所采取的措施。投诉并决定所采取的措施。应有书面规程，详细阐述措施。应有书面规程，详细阐述措施。所有产品缺陷的投诉都应详细记录投诉所有产品缺陷的投诉都应详细记录投诉的各个细节，并彻底调查。的各个细节，并彻底调查。发现或怀疑某批产品存在缺陷，应考虑发现或怀疑某批产品存在缺陷，应考虑检查其他批次。检查其他批次。因投诉所做出的决定和措施应记录并注因投诉所做出的决定和措施应记录并注明相关批记录信息。明相关批记录信息。应定期检查投诉记录，及时发现问题。应定期检查投诉记录，及时发现问题。因生产失误、产品变质或其他严重质量因生产失误、产品变质或其他严重质量问题，企业正考虑采取措施时，应向监问题，企业正考虑采取措施时，应向监管部门报告。管部门报告。专人负责召回及协调相关工作。药品召专人负责召回及协调相关工作。药品召回负责人独立于销售和市场部门。回负责人独立于销售和市场部门。制定规程，定期检查必要时修订。制定规程，定期检查必要时修订。随时能启动并迅速实施。随时能启动并迅速实施。如因产品有缺陷或怀疑有缺陷而拟从市如因产品有缺陷或怀疑有缺陷而拟从市场召回时，应立即向监管部门通报。场召回时，应立即向监管部门通报。召回人员能迅速查阅到药品发放记录，召回人员能迅速查阅到药品发放记录，发放记录有批发商和直销客户的详细信发放记录有批发商和直销客户的详细信息。息。已召回药品做好标识，单独贮放在安全已召回药品做好标识，单独贮放在安全区域，等待最终处理决定。区域，等待最终处理决定。进展过程有报告并有最终报告。进展过程有报告并有最终报告。应经常对召回工作的有效性进行评价。应经常对召回工作的有效性进行评价。基本要求1 自检123应进行自检，以监控应进行自检，以监控GMP的实施情况，评估企业是否符合的实施情况，评估企业是否符合GMP要求，并提出必要的整改措施。要求，并提出必要的整改措施。应按预定的计划，定应按预定的计划，定期检查人员、厂房、期检查人员、厂房、设备、文件、生产、设备、文件、生产、质量控制、药品发运、质量控制、药品发运、投诉、药品召回及自投诉、药品召回及自检情况，以确认其符检情况，以确认其符合质量保证的要求。合质量保证的要求。应由生产企业指定的应由生产企业指定的主管人员独立、细致主管人员独立、细致地进行自检。此外，地进行自检。此外，外部专家的独立质量外部专家的独立质量审计也是一种有益的审计也是一种有益的形式。形式。所有自检情况应有记所有自检情况应有记录。自检报告应包括录。自检报告应包括自检过程中观察到的自检过程中观察到的所有情况，以及提出所有情况，以及提出整改措施的建议。此整改措施的建议。此外，后续的整改措施外，后续的整改措施也应有相应的记录。也应有相应的记录。基本要求1 文件结构质量管理厂房与设备（硬件）人员（湿件）文件和记录（软件）生产管理自检质量控制委托生产委托生产和委托检验和委托检验投诉和投诉和药品召回药品召回附录1 无菌药品的生产微粒、浮游菌和表面微生物测试方法微粒、浮游菌和表面微生物测试方法参阅欧洲标准或国际标准（参阅欧洲标准或国际标准（CEN/ISOCEN/ISO）及）及药典资料药典资料生产必须在洁净区内进行，人、生产必须在洁净区内进行，人、设备、物料必须经缓冲进入。设备、物料必须经缓冲进入。洁净度保持适当的洁净度。洁净度保持适当的洁净度。原料配制、产品加工和灌装在隔原料配制、产品加工和灌装在隔离的单独区域内进行。离的单独区域内进行。按所需环境的特点确定无菌产品按所需环境的特点确定无菌产品的洁净级别（静态和动态）的洁净级别（静态和动态）降低微生物、微粒和热原降低微生物、微粒和热原污染的风险，特殊要求。污染的风险，特殊要求。生产人员的技能、所接受生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度。的培训及其工作态度。无菌药品的生产必须严格无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的按照精心制订并经验证的方法及规程进行。方法及规程进行。产品的无菌或其他质量特产品的无菌或其他质量特性绝不能仅依赖于任何形性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验式的最终操作或成品检验2009年年3月月1日生效（冻干瓶轧盖条款自日生效（冻干瓶轧盖条款自2010年年3月月1日开始实施）日开始实施）原原则则注注总则总则附录1 无菌药品的生产静 态动态级别0.5m5m0.5m5mA352020352020B3520293520002900C3520002900352000029000D352000029000未规定未规定洁洁净净区区和和洁洁净净空空气气设设施施的的级级别别附录1 无菌药品的生产1.1.A A和和B B级区中，级区中，5.05.0m尘粒的浓度计数是早期诊断系统失灵的重要手段。尘粒的浓度计数是早期诊断系统失灵的重要手段。2.电子噪声、光散射及偶发因素等影响，可能会偶尔导致电子噪声、光散射及偶发因素等影响，可能会偶尔导致5.05.0m尘粒的虚假计数。尘粒的虚假计数。3.连续或有规律地出现少量的计数可能是污染事件的征兆，预示连续或有规律地出现少量的计数可能是污染事件的征兆，预示HVAC系统故障、灌装设备系统故障、灌装设备的问题，也可用以判断设备安装调试不当和常规操作的不良习惯。的问题，也可用以判断设备安装调试不当和常规操作的不良习惯。1.1.A A级区，在关键工艺（包括设备组装）全过程中，应对尘粒进行连续监测。级区，在关键工艺（包括设备组装）全过程中，应对尘粒进行连续监测。2.2.监测频率和采样量应能检出对环境的所有干扰、瞬时的事件和任何系统的损坏，并在超监测频率和采样量应能检出对环境的所有干扰、瞬时的事件和任何系统的损坏，并在超过警戒限时启动报警。过警戒限时启动报警。3.3.B B级区采用相似的监测系统，但采样频率可以降低。级区采用相似的监测系统，但采样频率可以降低。1.1.应根据正式的风险分析确定的监控点位置应根据正式的风险分析确定的监控点位置2.2.根据确定的洁净区根据确定的洁净区/ /洁净空气设施级别所获得的结果，进行常规的动态监控。洁净空气设施级别所获得的结果，进行常规的动态监控。1.1.应按照质量风险管理原则，对应按照质量风险管理原则，对C C和和D D级区进行动态监测。级区进行动态监测。2.2.应根据所从事操作的性质来确定监控要求以及警戒应根据所从事操作的性质来确定监控要求以及警戒/ /纠偏措施，但应能达到建议的自净期纠偏措施，但应能达到建议的自净期3.3.温度、湿度等指标取决于产品及操作的性质，不应对规定的洁净度造成不良影响。温度、湿度等指标取决于产品及操作的性质，不应对规定的洁净度造成不良影响。洁净区和洁净空气设施级别的监测洁净区和洁净空气设施级别的监测附录1 无菌药品的生产Restricted Restricted Access Barrier Access Barrier SystemsSystems限制进入障碍系限制进入障碍系统统IsolatorIsolator：隔离：隔离器器AutomationAutomation：自：自动化动化Robotics:Robotics:机器人机器人吹吹/ /灌灌/ /封技术封技术一套专用机械设备一套专用机械设备自身装有自身装有A A级风淋级风淋RABSRABSIsolatorIsolatorAutomatin&RoboticsAutomatin&RoboticsBlow/fill/sealBlow/fill/sealEU-GMP推崇的三种技术推崇的三种技术附录1 无菌药品的生产最大污染源最大污染源严控人数严控人数更衣和洗手更衣和洗手高标准个人卫生及清洁高标准个人卫生及清洁及时报告污染情况及时报告污染情况定期健康检查定期健康检查禁戴首饰禁用化妆品禁戴首饰禁用化妆品纪律教育纪律教育 培训指导培训指导着装和洁净服着装和洁净服清洗清洗人人 员员附录1 无菌药品的生产应按照书面规程应按照书面规程, ,对洁净区进行必要的清洁和消毒对洁净区进行必要的清洁和消毒. .所采用的消毒剂的种类应多于一种所采用的消毒剂的种类应多于一种. .为及时发现是否出现耐受性菌株及其蔓延情况为及时发现是否出现耐受性菌株及其蔓延情况, ,应应定期进行环境监测定期进行环境监测. .应监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况应监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况. .稀释液应存放在事先清洁过的容器内稀释液应存放在事先清洁过的容器内, ,存放期不得存放期不得超过规定超过规定( (经灭菌的除外经灭菌的除外).).A A级和级和B B级区应使用无菌的消毒剂和清洁剂级区应使用无菌的消毒剂和清洁剂. .洁净区的熏蒸可能有助于降低洁净区的熏蒸可能有助于降低死角的微生物污染死角的微生物污染. .洁净区的洁净区的卫生特别卫生特别重要重要卫卫 生生附录1 无菌药品的生产生产工艺生产工艺1、生产加工的每个阶段（包括灭菌前和各阶段）都必须采取预防措施，以尽可能降低污染、生产加工的每个阶段（包括灭菌前和各阶段）都必须采取预防措施，以尽可能降低污染2、活微生物类产品的配制或灌装不得在其它药品生产的洁净区内进行。、活微生物类产品的配制或灌装不得在其它药品生产的洁净区内进行。3、无菌生产工艺的验证应当包括培养、无菌生产工艺的验证应当包括培养基的模拟试验（基的模拟试验（Process Simulation Test）。应根据产品的剂型、培养基的）。应根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌适用性要选择性、澄清度、浓度和灭菌适用性要选择培养基。选择培养基。9、特别注意，任何验证活动均不得危及、特别注意，任何验证活动均不得危及生产的安全。生产的安全。4、应尽可能模拟常规的无菌生产工艺，、应尽可能模拟常规的无菌生产工艺，并包括所有对结果有影响的关键生产工序。并包括所有对结果有影响的关键生产工序。此外，还应考虑正常生产中已出现过的各此外，还应考虑正常生产中已出现过的各种偏差及最差情况。种偏差及最差情况。5、培养基模拟试验、培养基模拟试验(PST)的初始验证每班的初始验证每班需需3个连续合格试验（个连续合格试验（three consecutive satisfactory simulation tests）。）。6、规定的间隔，及、规定的间隔，及HVAC、设备、工艺及、设备、工艺及班次数有重要的变更后重复进行，班次数有重要的变更后重复进行，PST每每班每工艺每年进行班每工艺每年进行2次。次。7、PST试验样品量应足以保证评价的有效性：试验样品量应足以保证评价的有效性：5000瓶以上。瓶以上。PST应以不长菌为目标。应以不长菌为目标。8、任何批量的生产，断续地出现微生物污染可能是、任何批量的生产，断续地出现微生物污染可能是低水平污染的象征，应对此进行调查。明显失败的调低水平污染的象征，应对此进行调查。明显失败的调查应包括对上一次成功的查应包括对上一次成功的PST以来所生产的所有批次以来所生产的所有批次无菌保证的潜在影响无菌保证的潜在影响10、水源、水处理设施及水的化学和微生物污、水源、水处理设施及水的化学和微生物污染状况应定期监测，必要时还应监测细菌内毒染状况应定期监测，必要时还应监测细菌内毒素。应保存监测结果及所采取的纠偏措施的相素。应保存监测结果及所采取的纠偏措施的相关记录。关记录。11、当无菌操作正在进行时，应特别、当无菌操作正在进行时，应特别注意减少洁净区内的各种活动。人员注意减少洁净区内的各种活动。人员走动应有控制并应十分小心，以避免走动应有控制并应十分小心，以避免剧烈活动散发过多的微粒和微生物。剧烈活动散发过多的微粒和微生物。工作服具有不透气性，环境温湿度不工作服具有不透气性，环境温湿度不宜过高。宜过高。12、应尽可能减少起始原料的微生物污染程度。、应尽可能减少起始原料的微生物污染程度。13、洁净区内应可能不存放易产纤维的容器和物料。、洁净区内应可能不存放易产纤维的容器和物料。14、必要时，应采取措施减少终端产品的微粒污染。、必要时，应采取措施减少终端产品的微粒污染。15、最终清洗后的物料、容器和设备的处理应能避免再次污染。、最终清洗后的物料、容器和设备的处理应能避免再次污染。16、时限控制。规定贮存条件下的时限控制标准。、时限控制。规定贮存条件下的时限控制标准。17、应监控灭菌前产品的微生物污染水平。、应监控灭菌前产品的微生物污染水平。18、无菌操作所需的物料、容器、设备和其他物品均、无菌操作所需的物料、容器、设备和其他物品均应灭菌并以无菌方式进入无菌区。应灭菌并以无菌方式进入无菌区。19、任何新的工艺都须验证其有效性，并进行再验证。、任何新的工艺都须验证其有效性，并进行再验证。所有的灭菌工艺都应验证；尽量采用热力灭菌法。所有的灭菌工艺都应验证；尽量采用热力灭菌法。任何灭菌工艺在投入使用前，都必须通过物料检测手段和必要时的生物指示剂试验，任何灭菌工艺在投入使用前，都必须通过物料检测手段和必要时的生物指示剂试验，来验证其对产品的适用性及灭菌效果。来验证其对产品的适用性及灭菌效果。应对工艺的有效性定期进行再验证（一年至少一次）。应对工艺的有效性定期进行再验证（一年至少一次）。所有的被灭菌品均须按规定的要求处理，以获得良好的灭菌效果，灭菌程所有的被灭菌品均须按规定的要求处理，以获得良好的灭菌效果，灭菌程序的设计应确保灭菌完全。序的设计应确保灭菌完全。应通过验证确立所有灭菌程序的装载方式。应通过验证确立所有灭菌程序的装载方式。应将生物指示剂作为灭菌监控的补充手段。应将生物指示剂作为灭菌监控的补充手段。应明确区别已灭菌产品和未灭菌产品的方法。应明确区别已灭菌产品和未灭菌产品的方法。每一个灭菌批次都应有灭菌记录（放行依据）每一个灭菌批次都应有灭菌记录（放行依据）灭灭菌菌附录1 无菌药品的生产灭菌柜腔室内的空气应循环并保持灭菌柜腔室内的空气应循环并保持正压，以阻止非无菌空气进入。正压，以阻止非无菌空气进入。进入腔室的空气应经过进入腔室的空气应经过HEPAHEPA过滤。过滤。去热原时，验证应包括内毒素挑战试去热原时，验证应包括内毒素挑战试验。验。监控参数：灭菌温度和压力。监控参数：灭菌温度和压力。程序控制仪通常应独立于监控及记录仪。程序控制仪通常应独立于监控及记录仪。自控和监测系统应经验证。自控和监测系统应经验证。定期将独立温显读数与灭菌过程中记录获定期将独立温显读数与灭菌过程中记录获得的图谱对照。得的图谱对照。腔室底部有排水口的，需测定记录该点在腔室底部有排水口的，需测定记录该点在灭菌全程中的温度。灭菌全程中的温度。有抽真空操作，应经常作检漏。有抽真空操作，应经常作检漏。每次热力灭菌均应用适当大每次热力灭菌均应用适当大小的记录纸记录灭菌过滤的小的记录纸记录灭菌过滤的时间时间/ /温度曲线。温度曲线。应通过验证确定监控和应通过验证确定监控和/ /或或记录灭菌温度探头的位置。记录灭菌温度探头的位置。可能的条件下，在验证过程，可能的条件下，在验证过程，应在同一部位安放另一支独应在同一部位安放另一支独立的测温探头作对照。立的测温探头作对照。可使用化学或生物指示剂，可使用化学或生物指示剂，但它们不能替代物理测试。但它们不能替代物理测试。应留有足够时间保证所有被应留有足够时间保证所有被灭菌品都达到设定的灭菌温灭菌品都达到设定的灭菌温度后，才开始计算灭菌时间。度后，才开始计算灭菌时间。每种装载方式的升温时间均每种装载方式的升温时间均须测定。须测定。应有措施防止冷却过程中已应有措施防止冷却过程中已灭菌品遭受污染，任何与产灭菌品遭受污染，任何与产品相接触的冷却用液休或气品相接触的冷却用液休或气体都应是灭菌过滤的，除非体都应是灭菌过滤的，除非能证明任何渗漏的容器不可能证明任何渗漏的容器不可能被批准投放市场。能被批准投放市场。热力热力灭菌灭菌干热灭菌干热灭菌湿热灭菌湿热灭菌www.themegallery.com