类风湿关节炎的分层达标治疗类风湿关节炎的分层达标治疗从从CREMERA研究探讨早期研究探讨早期RA的治疗策略的治疗策略2013-11比较益赛普联合比较益赛普联合MTX与传统与传统DMARD联合方案联合方案治疗预后不良的早期治疗预后不良的早期RA临床和影像学疗效临床和影像学疗效随机多中心研究随机多中心研究A Randomized Multicenter Comparative Study on Clinical and Radiological Efficacy of Etanercept (YISAIPU) Combined with MTX versus Traditional DMARDs Regimen for Patients of Early Rheumatoid Arthritis with poor prognosisCREMERACREMERA2参加单位参加单位北京协和医院北京大学第一医院吉林大学中日联谊医院白求恩国际和平医院南京鼓楼医院中山大学第二医院四川大学华西医院CREMERA3理理 念念CREMERA4 目标：改善症状和控制炎症，达到并维持临床缓解状态或低疾病活动度，预防预防和阻止关节损害和变形，提和阻止关节损害和变形，提高患者远期社会功能和生活高患者远期社会功能和生活质量。质量。 密切监测病情，每1-3个月随诊评估病情，根据病情需要及时调整治疗方案。Ann Rheum Dis 2010;69:631637理理 念念CREMERA5策策 略略CREMERA6CREMERA7策策 略略2012ACR指南强调指南强调RA分层治疗分层治疗CREMERA8策策 略略低高有无DMARD单药治疗DMARD联合(二或三联)治疗DMARD单药 或HCQ+MTX有无中预后不良因素疾病活动度预后不良因素TNF拮抗剂+/-MTX或DMARD联合(二联或三联) 治疗CREMERA9以达到低疾病活动度或者缓解为目标早期RA (6个月)策策 略略实实 践践比较比较益赛普联合益赛普联合MTXMTX的不同疗程组之间与的不同疗程组之间与以以MTXMTX为基础的为基础的DMARDsDMARDs经验联合治疗经验联合治疗之间的临床疗效及放射学进展的影响之间的临床疗效及放射学进展的影响主要指标主要指标2424thth周、周、5252thth周达到周达到低活动度率低活动度率2424thth周、周、5252thth周周 mTSSmTSSCREMERA10入组标准入组标准符合符合19871987年年ACRACR分类标准或分类标准或20102010年年ACRACR分类标准分类标准病程病程6 6月月，33年年筛选期和基线期筛选期和基线期肿胀关节数肿胀关节数(SJC)(SJC)6 6，同时触痛关节数，同时触痛关节数(TJC)(TJC)8 8ESR28mm/hESR28mm/h，或，或CRP20mg/LCRP20mg/L且双手且双手/ /腕腕X X线摄片发现线摄片发现1 1个骨侵蚀灶个骨侵蚀灶基线期用药基线期用药未使用其他生物制剂未使用其他生物制剂如使用如使用MTXMTX以外的以外的DMARDsDMARDs药物，停用药物，停用4 4周以上周以上口服激素口服激素( (强的松强的松10 mg/d)10 mg/d)和和NSAIDsNSAIDs，剂量稳定至少，剂量稳定至少4 4周以上周以上CREMERA11试验设计试验设计CREMERA12013245236A组：n=30，益赛普25mgBW+MTX x 52周B组： n=30，24周益赛普25mgBiW+MTX 停益赛普，MTX联合DMARDs x 28周C组： n=30 ，MTX 联合DMARDs x 52周ERA伴骨侵蚀伴骨侵蚀周44th 周，MTX加至15 mg/周 A组组B组组C组组 P值值 病例（脱落，病例（脱落，n） 323026 年龄（岁，年龄（岁，SD） 40.78（13.35）44.67（11.73）43.31（9.93）0.4283病程（月，病程（月，SD） 10.73（9.92）7.63（9.14）7.10（7.66）0.2155性别（女，性别（女，%） 28（87.50）22（73.33）22（84.62）0.3235晨僵时间（分钟）晨僵时间（分钟）91.29（92.47）111.33（87.05）101.15（136,55）0.3829DAS28(CRP4) 4.94（0.82）5.15（0.82）4.88（0.91）0.4367SDAI 36.26（12.49）39.40（12.56）35.77（13.21）0.3506CDAI 33.10（11.61）35.56（11.52）29.65（11.45）0.0766HAQ 1.62（0.76）1.52（0.56）1.20（0.59）0.0351压痛关节数压痛关节数(TJC66，n) 19.06（13.30）17.67（10.77）13.96（7.15）0.2084肿胀关节数肿胀关节数(SJC66，n) 11.59（9.10）11.60（6.56）10.92（6.74）0.5953压痛关节数压痛关节数(TJC28，n) 12.16（5.86）12.87（6.87）10.50（5.56）0.2687肿胀关节数肿胀关节数(SJC28，n) 9.14（5.44）9.66（5.05）8.30（5.35）0.3612PtG （VAS，cm）6.441（1.692）6.763（1.653）6.038（1.854）0.2987PhG （VAS，cm）6.419（1.566）6.597（1.434）5.769（1.768）0.1847ESR(mm/hr) 51.59（21.94）56.13（29.20）63.00（35.17）0.6073CRP(mg/dl) 3.16（2.81）3.97（3.17）6.12（4.15）0.0166CREMERA13基线特征（基线特征（ 52周，周， FAS集）集）基线特征（基线特征（ 52周，周， PPS集）集） A组组B组组C组组 P值值 病例（脱落病例（脱落/剔除，剔除，n） 25（1/6）17（2/11）15（2/9）年龄（岁，年龄（岁，SD） 40.78（13.35）44.67（11.73）43.31（9.93）0.4283病程（月，病程（月，SD）10.73（9.92）7.63（9.14）7.10（7.66）0.2155性别（女，性别（女，%） 28（87.50）22（73.33）22（84.62）0.3235晨僵时间（分钟）晨僵时间（分钟）84.17（98.95）103.53（87.96）106.33（166.70）0.5388DAS28(CRP4) 4.79（0.76）5.29（0.90）4.74（0.67）0.4367SDAI 33.86（10.59）41.30（14.23）33.62（9.33）0.1263CDAI 30.98（10.36）36.93（12.61）27.10（7.15）0.0328HAQ 1.49（0.74）1.63（0.58）1.08（0.51）0.0503压痛关节数压痛关节数(TJC66，n) 18.92（13.72）19.76（12.00）12.40（6.32）0.0466肿胀关节数肿胀关节数(SJC66，n) 11.36（9.41）12.65（7.08）9.13（5.49）0.1004压痛关节数压痛关节数(TJC28，n) 11.60（5.80）13.94（6.47）9.40（4.12）0.0687肿胀关节数肿胀关节数(SJC28，n) 8.41（4.04）10.50（5.30）7.31（3.73）0.1159PtG （VAS，cm）6.064（1.627）6.671（1.729）5.867（1.369）0.3224PhG （VAS，cm）6.167（1.465）6.435（1.497）5.500（1.615）0.2106ESR(mm/hr) 50.80（23.62）56.82（32.65）57.53（30.83）0.8053CRP(mg/dl) 2.88（2.38）4.65（3.60）6.52（4.70）0.0238CREMERA14CREMERA15PPS数据集DAS28(CRP)临床缓解率临床缓解率 p=0.0452益赛普益赛普+MTX与与DMRAD联合组比较联合组比较52周周DAS28缓解率显著提高缓解率显著提高CREMERA16益赛普益赛普+MTX与与DMRAD联合组比较联合组比较52周周DAS28持续缓解率显著提高持续缓解率显著提高*A组 vs. C组，P=0.01# A组 vs. B组，P=0.02持续临床缓解：连续24周、52周达到临床缓解指标CREMERA17A vs B p=0.0265PPS数据集益赛普益赛普+MTX与与DMRAD联合组比较联合组比较52周周SDAI缓解率显著提高缓解率显著提高CREMERA18p=0.0076p=0.0455PPS数据集持续低疾病活动度：连续24周、52周达到临床低疾病活动度指标益赛普益赛普+MTX与与DMRAD联合组比较联合组比较52周周SDAI低疾病活动度率显著提高低疾病活动度率显著提高CREMERA19Wald卡方值卡方值P值值OR值值(95CI)中心9.850.1313以A组为对照组 B组-A组1.110.29260.34(0.05,2.51) C组-A组4.780.02880.10(0.01,0.79)以B组为对照组 A组-B组1.110.29262.90(0.40,21.09) C组-B组1.520.21750.30(0.04,2.04)以C组为对照组 A组-C组4.780.02889.69(1.26,74.27) B组-C组1.520.21753.34(0.49,22.70)治疗后52周3组DAS28低活动度率的LOGISTIC回归不考虑交互作用指标赋值情况（高活动度为0，低活动度为1）益赛普益赛普+MTX与与DMRAD联合组比较联合组比较提高提高ERA达到低疾病活动度达到低疾病活动度几几率率9.7倍倍 骨侵骨侵蚀评蚀评分分A组B组C组0.02.04.06.08.010.012.0骨侵蚀评分组内比较骨侵蚀评分组内比较基线24周52周CREMERA20PPS数据集p=0.0078p=0.0156p=1益赛普益赛普+MTX与与DMRAD联合组比较联合组比较显著抑制显著抑制ERA关节骨侵蚀进展关节骨侵蚀进展 mTSS基线24周52周0.00.51.01.52.02.53.03.54.0-0.5-1.00-0.350.0500.470.9302.553.42A组B组C组CREMERA21PPS数据集P= 0.0625*P= 0.0078*P= 0.0079益赛普益赛普+MTX与与DMRAD联合组比较联合组比较显著抑制显著抑制ERA关节影像学进展关节影像学进展CREMERA22PPS数据集影像学缓解率： mTSS年平均进展0.5的比率益赛普益赛普+MTX与与DMRAD联合组比较联合组比较有助于提高有助于提高ERA影像学缓解率影像学缓解率CREMERA23p=0.012p=0.0019p=0.0017p=0.0022p=0.011PPS数据集益赛普益赛普+MTX与与DMRAD联合组比较联合组比较显著改善显著改善ERA关节功能关节功能不良反应不良反应A+B组组 C组组感染5（8.33%）0确诊结核1（1.67%）0疑似结核2（3.33%）0尿路感染2（3.33%）0腮腺炎1（1.67%）0局部注射部位反应2（3.33%）0肝功能异常2（3.33%）1（5.88%）胃肠道反应1（1.67%）0白细胞下降01（5.88%）失眠1（1.67%）0合计，n (%)12（20.00%）2（11.76%）24实实 践践回顾回顾ReABLECREMERA与与ReABLE研究研究基线特征比较基线特征比较CREMERA26项目项目ReABLECREMERA-A组组性别（女性%）24（80%）28（87.5%）年龄(岁;均值SD)49.412.0 40.7813.35病程(月;均值SD)79.269.610.739.92中位病程（月，范围）66（12-360）6（1.0-34）基线DAS28 (SD) 6.4 0.64.940.82肿胀关节数(n，均值SD)14.1 6.911.599.10压痛关节数(n，均值SD)27.1 14.119.0613.30HAQ平均值(SD)1.25 0.521.620.76CREMERA中A组的治疗方案与ReABLE给药方案一致CREMERA与与ReABLE研究研究益赛普益赛普+MTX方案持续规范治疗方案持续规范治疗12个月个月更多患者达到更多患者达到ACR70CREMERA27C-ACRn：CREMERA；Re-ACRn：ReABLECREMERA与与ReABLE研究研究益赛普益赛普+MTX对于早期对于早期RA比长病程比长病程RA更容易达到临床缓解，临床缓解率提高更容易达到临床缓解，临床缓解率提高3倍倍CREMERA28CREMERA29CREMERA与与ReABLE研究研究益赛普益赛普+MTX 对于早期对于早期RA比长病程比长病程RA更好抑制影像学进展更好抑制影像学进展重视重视预后不良因素预后不良因素1 or more1 or more2008-ACR1基线期有骨侵蚀RF或抗CCP抗体阳性功能受限关节外表现2012-ACR2基线期有骨侵蚀RF或抗CCP抗体阳性功能受限关节外表现EULAR3高疾病活动度肿胀关节数CRPRF、抗CCP抗体基线期有骨侵蚀1.Saag KG, et al. A&R. 2008;59(6):762.2.JASVINDER A. SINGH,et.al. Arthritis Care & Research; 2012, 64(5),6256393.Josef S Smolen et al. Ann Rheum Dis 2010;69:964975基线骨侵蚀的最新定义基线骨侵蚀的最新定义3个骨侵蚀关节个骨侵蚀关节骨侵蚀：骨皮质不连续3个独立的关节中出现近端指间关节掌指关节腕关节（算一个关节）跖趾关节CREMERA31Dsire van der Heijde et al. Ann Rheum Dis 2013;72:479481抗抗CCP抗体抗体200u/ml是强预后不良因素是强预后不良因素抗抗CCP抗体滴度与骨侵蚀关系抗体滴度与骨侵蚀关系抗抗CCP抗体高滴度骨侵蚀发生抗体高滴度骨侵蚀发生风险是阴性的风险是阴性的=9.86倍倍抗抗CCP抗体滴度抗体滴度与抗体阴性与抗体阴性患者骨侵蚀患者骨侵蚀进展进展OR（未（未调整）调整）与抗体阴性与抗体阴性患者骨侵蚀患者骨侵蚀进展进展OR（调（调整）整）与抗体滴度与抗体滴度200U/ml患患者骨侵蚀进者骨侵蚀进展展OR抗体阴性(200U/ml）13.299.866.32精确性64.778.479.2特异性75.778.486.5敏感性71.278.468.6CREMERA32* 组间p正常上限正常上限3倍倍 【抗CCP抗体强阳性200u/ml，是强应用指征，是强应用指征】 32.RF正常上限正常上限3倍倍 【RF强阳性200u/ml，是强应用指征，是强应用指征】 4341 Dsire van der Heijde et al. Ann Rheum Dis 2013;72:4794812 van der Heijde D, et al. Rheumatology (Oxford). 1999 Oct; 38(10):941-73 S W Syversen et al. Ann Rheum Dis 2008;67:212217.4 Nathan Vastesaeger et al. Rheumatology 2009;48:11141121低高有无DMARD单药治疗DMARD联合(二或三联)治疗DMARD单药 或HCQ+MTX有无中预后不良因素疾病活动度预后不良因素TNF拮抗剂+/-MTX或DMARD联合(二联或三联) 治疗伴有预后不良因素的高活动早期RA益赛普+MTX方案是优选治疗方案CREMERA35早期RA (6个月)策策 略略对于伴有基线骨侵蚀的对于伴有基线骨侵蚀的ERA，益赛普，益赛普+MTX方案比方案比DMARDs联合方案联合方案更持久维持ERA持续低疾病活动度。显著提高ERA达到低疾病活动度的比例，是DMARDs联合方案的9.7倍更好抑制ERA影像学进展更好改善ERA关节功能CREMERA36结结 论论益赛普+MTX是治疗伴有预后不良因素的高活动ERA的一线治疗方案根据疾病活动度和预后不良因素进行RA分层治疗，有利于达到疾病缓解或低活动度的RA治疗目标CREMERA37结结 论论北京协和医院风湿免疫科 赵岩教授及其团队北京大学第一医院风湿免疫科，张卓莉教授及其团队中国人民解放军白求恩国际和平医院风湿科，李振彬教授及其团队吉林大学中日联谊医院风湿免疫科，毕黎琦教授及其团队南京鼓楼医院风湿免疫科，孙凌云教授及其团队中山大学第二附属医院风湿免疫科，戴冽教授及其团队四川大学华西医院风湿科，刘毅教授及其团队CREMERA38致谢