赫赛汀赫赛汀 曲妥珠单抗曲妥珠单抗药药药药品品品品概概概概述述述述性性性性状状状状溶溶溶溶剂剂剂剂药药药药理作用理作用理作用理作用临临临临床床床床疗疗疗疗效效效效药药药药代代代代动动动动力力力力学学学学适适适适应应应应症症症症用法用量用法用量用法用量用法用量 电话电话电话电话：18245879821182458798211824587982118245879821不良反不良反不良反不良反应应应应 单单单单独独独独使用赫使用赫使用赫使用赫赛赛赛赛汀汀汀汀 赫赫赫赫赛赛赛赛汀汀汀汀与与与与其其其其它它它它化化化化疗药疗药疗药疗药合用合用合用合用禁忌症禁忌症禁忌症禁忌症 注意事注意事注意事注意事项项项项 孕孕孕孕妇妇妇妇及哺乳期及哺乳期及哺乳期及哺乳期妇妇妇妇女用女用女用女用药药药药 儿儿儿儿童用童用童用童用药药药药 药药药药物相互作用物相互作用物相互作用物相互作用 药药药药物物物物过过过过量量量量 用用用用药须药须药须药须知知知知 贮贮贮贮藏藏藏藏/ / / /药品概述商品名： 赫赛汀 英文名：Herceptin 通用名：注射用曲妥珠单抗 赫赛汀赫赛汀英文名： Trastuzumab 赫赛汀（注射用曲妥珠单抗）HER2过度表达的转移性乳腺癌重组DNA衍生的人源化单克隆抗体 可单药使用,不良反应轻，耐受性好,可在门诊治疗 疗效显著，中位缓解时间长 性状本药每瓶含浓缩曲妥珠单抗曲妥珠单抗粉末440 mg，为白色至淡黄色冻干粉剂，配制成溶液后可供静脉输注。溶解后曲妥珠单抗的浓度为21 mg/mL。 溶剂灭菌注射用水，含1.1%苯乙醇作为防腐剂，为无色液体。赋形剂 ：L-盐酸组氨酸，L-组氨酸，,-双羧海藻糖，聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯20。 临床疗效总结于下表。免疫原性 两个主要试验中，除2例病人外，其它病人均接受了抗体的检测。只有1例病人体内检测到曲妥珠单抗的抗体，但该病人未产生过敏症状 药理作用曲妥珠单抗是一种重组曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于人表皮生长因子受体于人表皮生长因子受体-2(HER2)的细胞外部位。此抗体属的细胞外部位。此抗体属IgGl型，含型，含人的框架区，及能与人的框架区，及能与HER-2结合的鼠抗结合的鼠抗-p185 HER2抗体的互补决定抗体的互补决定区。区。 人源化的抗人源化的抗HER2抗体是由悬养于无菌培养基中的哺乳动物细胞抗体是由悬养于无菌培养基中的哺乳动物细胞(中中CHO)产生的，用亲合色谱法和离子交换法纯化，包括特殊的病毒产生的，用亲合色谱法和离子交换法纯化，包括特殊的病毒灭活的去除程序。国仓鼠卵巢细胞灭活的去除程序。国仓鼠卵巢细胞 HER2原癌基因或原癌基因或C-erbB2编码一个单一的受体样跨膜蛋白，分编码一个单一的受体样跨膜蛋白，分子量子量185kDa，其结构上与表皮生长因子受体相关。在原发性乳腺癌，其结构上与表皮生长因子受体相关。在原发性乳腺癌患者中观察到有患者中观察到有25%-30%的患者的患者HER2过度表达。过度表达。HER2基因扩增的基因扩增的结果是这些肿瘤细胞表面结果是这些肿瘤细胞表面HER2蛋白表达增加，导致蛋白表达增加，导致HER2受体活化。受体活化。 研究表明，研究表明，HER2过度表达的肿瘤患者较无过度表达的无病生存过度表达的肿瘤患者较无过度表达的无病生存期短。期短。HER2的过度表达可通过以下方法诊断：对肿瘤组织块以免疫的过度表达可通过以下方法诊断：对肿瘤组织块以免疫组化为基础的评价法，组织或血浆样品的组化为基础的评价法，组织或血浆样品的ELISA法或荧光原位杂交法法或荧光原位杂交法（FISH）。）。 曲妥珠单抗在体外及动物实验中均显示可抑制曲妥珠单抗在体外及动物实验中均显示可抑制HER2过度表达的过度表达的肿瘤细胞的增殖。另外，曲妥珠单抗是抗体依赖的细胞介导的细胞毒肿瘤细胞的增殖。另外，曲妥珠单抗是抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应（反应（ADCC）的潜在介质。在体外研究中，曲妥珠单抗介导的）的潜在介质。在体外研究中，曲妥珠单抗介导的ADCC被证明在被证明在HER2过度表达的癌细胞中比过度表达的癌细胞中比HER2非过度表达的癌细非过度表达的癌细胞中更优先产生。胞中更优先产生。 临床疗效本药已被用于临床试验，作为单药治疗本药已被用于临床试验，作为单药治疗HER2过度表达的转移性乳过度表达的转移性乳腺癌，这些患者曾接受过针对其转移灶腺癌，这些患者曾接受过针对其转移灶1个或个或1个以上化疗方案化疗个以上化疗方案化疗而失败。而失败。 本药在临床试验中还与紫杉醇或蒽环类药物（阿霉素或表阿霉本药在临床试验中还与紫杉醇或蒽环类药物（阿霉素或表阿霉素）加环磷酰胺合用作为一线药物，治疗素）加环磷酰胺合用作为一线药物，治疗HER2过度表达的转移性过度表达的转移性乳腺癌。乳腺癌。 既往未接受化疗的转移性乳腺癌用蒽环类药物（阿霉素既往未接受化疗的转移性乳腺癌用蒽环类药物（阿霉素60 mg/m2或表阿霉素或表阿霉素75 mg/m2 ）加环磷酰胺（）加环磷酰胺（600 mg/m2 ）加）加（本品（本品+AC）或不加（单）或不加（单AC）本品治疗。）本品治疗。 以前接受过以蒽环类药为基础的辅助化疗的病人用紫杉醇以前接受过以蒽环类药为基础的辅助化疗的病人用紫杉醇（175 mg/m2，3小时输入）加（本品小时输入）加（本品+P）或不加（单）或不加（单P）本药治）本药治疗。病人可用本药治疗直到病情进展。疗。病人可用本药治疗直到病情进展。 临床疗效总结于下表。临床疗效总结于下表。 免疫原性免疫原性 两个主要试验中，除两个主要试验中，除2例病人外，其它病人均接受了例病人外，其它病人均接受了抗体的检测。只有抗体的检测。只有1例病人体内检测到曲妥珠单抗的抗体，但该病例病人体内检测到曲妥珠单抗的抗体，但该病人未产生过敏症状。人未产生过敏症状。 药代动力学药物清除药物清除 对转移性乳腺癌的研究表明，短时间对转移性乳腺癌的研究表明，短时间静脉输入静脉输入10，50，100，250和和500 mg 曲妥珠单曲妥珠单抗每周抗每周1次的药代动力学呈剂量依赖性。随剂量水次的药代动力学呈剂量依赖性。随剂量水平的提高，平均半衰期延长，清除率下降。在临平的提高，平均半衰期延长，清除率下降。在临床试验中，使用了曲妥珠单抗床试验中，使用了曲妥珠单抗4 mg/kg的首次负的首次负荷量和荷量和2 mg/kg每周维持量，观察到其平均半衰每周维持量，观察到其平均半衰期为期为5.8天（天（1-32天），在天），在16-32周之间，曲妥珠周之间，曲妥珠单抗的血浆浓度达到稳定状态，平均谷浓度约单抗的血浆浓度达到稳定状态，平均谷浓度约75 ug/mL。 特殊临床情况下的药物动力学特殊临床情况下的药物动力学 病人特性（如病人特性（如年龄，血浆肌酐浓度）对曲妥珠单抗分布的影响年龄，血浆肌酐浓度）对曲妥珠单抗分布的影响也进行了评价。数据显示，曲妥珠单抗的体内分也进行了评价。数据显示，曲妥珠单抗的体内分布在不同亚群病人中均无变化。布在不同亚群病人中均无变化。 适应症适用于治疗适用于治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌过度表达的转移性乳腺癌 ：作为：作为单一药物治疗已接受过单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性个或多个化疗方案的转移性乳腺癌乳腺癌 ；与紫杉类药物合用治疗未接受过化疗的转；与紫杉类药物合用治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌。移性乳腺癌。 用法用量作为单一药物或与其它化疗药合用时建议按下列初次负荷量和维持量给药。 初次负荷剂量 ：建议初次负荷量为4 mg/kg，90分钟内静脉输入。应观察病人是否出现发热，寒战或其它输注相关症状。停止输注可控制这些症状，待症状消失后可继续输注。 维持剂量 ：建议每周用量为2 mg/kg。如初次负荷量可耐受，则此剂量可于30分钟内输完。 请勿静推或静脉冲入。 疗程 本药可一直用到疾病进展。根据国外市场调查资料显示：接受治疗的患者平均约连续使用24至26周 减量 临床试验中未减量使用过本药。在可逆的化疗导致的骨髓抑制过程中患者仍可继续使用，是否减少或持续使用化疗药剂量需特别指导。 特殊患者 ：数据显示不同年龄或血浆肌酐浓度对本药的分布无影响。临床试验中，年老患者并未减量使用。 不良反不良反应所有不良事件的数据均由临床试验得到，本药均按推荐剂所有不良事件的数据均由临床试验得到，本药均按推荐剂量单药或与化疗药（蒽环类量单药或与化疗药（蒽环类阿霉素或表阿霉素阿霉素或表阿霉素加环磷酰加环磷酰胺或紫杉醇）合用。胺或紫杉醇）合用。 单独使用赫独使用赫赛汀汀有有HER2过度表达的转移癌患者，已对进行过过度表达的转移癌患者，已对进行过1或多个方案化疗无效者单独使用本药。或多个方案化疗无效者单独使用本药。 213例患者，下列不良反应发生率例患者，下列不良反应发生率 (greater than or equal to) 5% ： 整体整体 ：腹痛，意外损伤，乏力，背痛，胸痛，寒战，发热，感冒样症状，头痛，感染，颈痛，疼：腹痛，意外损伤，乏力，背痛，胸痛，寒战，发热，感冒样症状，头痛，感染，颈痛，疼痛。痛。 心血管心血管 ：血管扩张。：血管扩张。 消化消化 ：厌食，便秘，腹泻，消化不良，胃肠胀气，呕吐和恶心。：厌食，便秘，腹泻，消化不良，胃肠胀气，呕吐和恶心。 代谢代谢 ：周围水肿，水肿。：周围水肿，水肿。 肌肉骨骼肌肉骨骼 ：关节痛，肌肉疼痛。：关节痛，肌肉疼痛。 神经系统神经系统 ：焦虑，抑郁，眩晕，失眠，感觉异常，嗜睡。：焦虑，抑郁，眩晕，失眠，感觉异常，嗜睡。 呼吸呼吸 ：哮喘，咳嗽增多，呼吸困难，鼻出血，肺部疾病，胸腔积液，咽炎，鼻炎，鼻窦炎。：哮喘，咳嗽增多，呼吸困难，鼻出血，肺部疾病，胸腔积液，咽炎，鼻炎，鼻窦炎。 皮肤皮肤 ：瘙痒，皮疹。：瘙痒，皮疹。 输液相关症状输液相关症状 ：第一次输注本药时，约：第一次输注本药时，约40%患者会出现通常包括寒战和患者会出现通常包括寒战和/或发热等的症候群。这或发热等的症候群。这些症状一般为轻或中度，很少需停用，可用解热镇痛药如对乙酰氨基酚或抗组织胺药如苯海拉明治疗。些症状一般为轻或中度，很少需停用，可用解热镇痛药如对乙酰氨基酚或抗组织胺药如苯海拉明治疗。其它症状和其它症状和/或体征包括：恶心，呕吐，疼痛，寒战，头痛，眩晕，呼吸困难，低血压，皮疹和乏力。或体征包括：恶心，呕吐，疼痛，寒战，头痛，眩晕，呼吸困难，低血压，皮疹和乏力。这些症状在以后的输入本药过程中很少出现。这些症状在以后的输入本药过程中很少出现。 心脏毒性心脏毒性 ：临床试验中观察到使用本药治疗的患者中有心功能不全的表现。在单独使用赫赛汀治：临床试验中观察到使用本药治疗的患者中有心功能不全的表现。在单独使用赫赛汀治疗的患者中，中至重度心功能不全（疗的患者中，中至重度心功能不全（NTHA分级分级III / IV）的发生率为）的发生率为5%。 血液毒性血液毒性 ：单独使用本药治疗的患者中，血液学毒性反应很少出现。：单独使用本药治疗的患者中，血液学毒性反应很少出现。WHO分级分级III级的白细胞减级的白细胞减少，血小板减少和贫血的发生率少，血小板减少和贫血的发生率1%。未见。未见WHO IV级的血液学毒性反应。级的血液学毒性反应。 肝肾毒性肝肾毒性 ：在单独使用本药治疗的患者中观察到有：在单独使用本药治疗的患者中观察到有12%发生了发生了WHO III或或IV级肝毒性反应，级肝毒性反应，60%的患者其肝毒性与肝转移瘤进展相关，未见的患者其肝毒性与肝转移瘤进展相关，未见WHO III或或IV级肾毒性反应。级肾毒性反应。 腹泻腹泻 ：单独使用本药治疗的患者中：单独使用本药治疗的患者中27%发生腹泻发生腹泻。 注意事项本药治疗必须在治疗癌症方面很有经验的内科医生的监测下开始进行。 在使用本药治疗的患者中观察到有心脏功能减退的症状和体征，如呼吸困难，咳嗽增加，夜间阵发性呼吸困难，周围性水肿，S3奔马律或射血分数减低。与赫赛汀治疗相关的充血性心衰可能相当严重，并可引起致命性心衰、死亡、粘液栓子脑栓塞。特别在赫赛汀与蒽环类药（阿霉素或表阿霉素）和环磷酰胺合用治疗转移乳腺癌的患者中，观察到中至重度的心功能减退（纽约心脏学会（NYHA）分级的III/IV）。 在治疗前就有心功能不全的患者需特别小心。选择使用本药治疗的患者应进行全面的基础心脏评价，包括病史，物理检查和以下一或多项检查：EKG，超声心动图，MUGA扫描。目前尚无数据显示有合适的评价方法可确定病人有发生心脏毒性危险。在本药治疗过程中，左室功能应经常评估。若患者出现临床显著的左室功能减退应考虑停用赫赛汀。监测并不能全部发现将发生心功能减退的患者。 约2/3有心功能减退的患者因有症状被治疗，大多数治疗后症状好转。治疗通常包括利尿药，强心苷类药和/或血管紧张素转换酶抑制剂类药。 绝大多数用本药治疗临床有效的有心脏症状和表现的患者继续每周使用赫赛汀，并未产生更多的临床心脏情况。 在灭菌注射水中，苯乙醇作为防腐剂，它对新生儿和3岁以下的儿童有毒性。当本药用于已知对苯乙醇过敏的病人时，应用注射用水重新配制。 贮藏贮藏/有效期有效期 2-8C下贮存。 本药用配套提供的注射用灭菌水溶解后在2-8C冰箱中可稳定保存28天。配好的溶液中含防腐剂，因此可多次使用。28天后剩余的溶液应弃去。 如果注射用水中不含防腐剂，则配好的赫赛汀溶液应该马上使用。 不要把配的的溶液冷冻起来。 含0.9%NaCl的配好的赫赛汀输注液，可在聚氯乙烯或聚乙烯袋中2-8C条件下稳定保存24小时。30C条件下，稀释后的赫赛汀液最长可稳定保存24小时。但由于稀释后的赫赛汀不含有效浓度的防腐剂，配置和稀释后溶液最好还是保存在2-8C冰箱内。从微生物学角度看赫赛汀输注液应马上使用。除非稀释是在严格控制和证实为无菌条件下进行的，否则稀释后的溶液不能保存。 赫赛汀图片