山东省千佛山医院疼痛科山东省千佛山医院疼痛科 刘垒刘垒 NEUROLOGY 不宁腿综合征诊断与治疗不宁腿综合征诊断与治疗 Restless Legs Syndrome: A Real Discomfort 不宁腿综合征 当这些人躺在床上准备睡眠的时候，上下肢的肌腱跳跃抽动，肢体的每一部分都不安的抖动，就像他们处在巨大的痛苦之中一样。 Thomas Willis，The London Practice of Physick(1685) 概述 1、1672 年，英国医生Thomas Willis 首次描述了不安腿综合征(Restless legs Syndrome RLS)。 2、1945年，瑞典Ekbom报道了不宁腿综合征，该病又称为Ekbom综合征。 3、临床表现：通常为夜间睡眠时，双下肢出现极度的不适感，迫使患者不停地移动下肢或下地行走，导致患者严重的睡眠障碍。该病虽然对生命没有危害，但却严重影响患者的生活质量。 流行病学 1、欧洲和北美采用国际不宁腿综合征研究组的诊断标准进行流行病学调查，一般人群RLS患病率为7.211.5%。日本采用自制问卷方式调查，患病率5%。我国尚无RLS患病率资料，患病率大概为2%10%左右。 2、任何年龄均可发病，中老年常见，患病率随年龄增高趋势，严重病例多见于老年人，男女患者比例约1：2。该病是一种较常见的疾病，其发病率远远高于其他神经系统的疾病，如多发性硬化、帕金森病或者阿尔茨海默病。 3、不宁腿综合征在临床中认识不足，被长期漏诊、误诊，被归因为失眠、应激、肌肉痛性痉挛、关节炎及老年心理障碍等原因。 RLSRLS的危害的危害 影响患者睡眠（入睡困难，睡眠难以维持，睡眠质量差）影响患者睡眠（入睡困难，睡眠难以维持，睡眠质量差） 日间功能减退（疲惫乏力，工作易出差错等）日间功能减退（疲惫乏力，工作易出差错等） 患者容易出现抑郁，焦虑等情绪障碍患者容易出现抑郁，焦虑等情绪障碍 影响患者的生活质量影响患者的生活质量 健康状况恶化健康状况恶化 可发生认知功能障碍；已有疾病的难以控制（糖尿病，高血压等）等 妊娠妇女易出现并发症；尿毒症患者预后差的危险因素甚至可致死 病因 RLS可能是潜在的遗传因素和（或）环境因素作用的复杂疾病。 RLS分为遗传性、特发性和症状性。 1、大多数为特发性或病因不明。 2、50%以上RLS患者有家族史，呈常染色体显性遗传，可疑基因为12q、14q和19q，与CAG三核苷酸重复序列有关。儿童期发病者多有家族史。 病因 3、症状性RLS （1）可能与铁缺乏有关，如见于缺铁性贫血、妊娠期和尿毒症。 （2）多发性神经病、类风湿性关节炎、脊髓病变、甲状腺功能亢进或减退症、帕金森病、2型糖尿病和多发性硬化等合并RLS常见，其间是否存在病理生理联系尚不清。 （3）抗精神病药物（酚噻嗪、锂剂、三环类）、多巴胺受体阻滞剂、咖啡因等也可引起RLS。 根据对治疗的反应，推测根据对治疗的反应，推测RLS机制：机制： 铁代谢异常铁代谢异常 多巴胺功能异常多巴胺功能异常 RLSRLS发病机制发病机制 发病机制发病机制 缺铁时缺铁时RLSRLS症状明显加重，口服铁剂症状明显减轻症状明显加重，口服铁剂症状明显减轻 孕妇孕妇RLSRLS发病率增加可能与缺铁有关发病率增加可能与缺铁有关 6565脑脊液中铁含量减少而转铁蛋白增加脑脊液中铁含量减少而转铁蛋白增加3 3倍以上倍以上 特殊的特殊的MRIMRI和和PETPET A9(A9(黑质纹状体区黑质纹状体区) )、A11A11、A14A14区铁含量明显减少区铁含量明显减少 多巴胺能神经元铁转运和铁储备能力下降多巴胺能神经元铁转运和铁储备能力下降 铁缺乏对铁缺乏对RLSRLS具有重要影响具有重要影响 发病机制发病机制 铁是酪氨酸羟化酶的辅酶和多巴胺铁是酪氨酸羟化酶的辅酶和多巴胺D2D2受体的受体的辅助因子辅助因子 该酶控制酪氨酸代谢特别是线粒体中的氧化该酶控制酪氨酸代谢特别是线粒体中的氧化代谢，从而影响多巴胺的合成代谢，从而影响多巴胺的合成 铁铁摄取障碍可使脑摄取障碍可使脑黑质多巴胺能黑质多巴胺能神经元受损，从而神经元受损，从而影响影响多巴胺系统功能多巴胺系统功能 缺铁引起缺铁引起RLSRLS的可能机制的可能机制 影响多巴胺能神经元的代谢影响多巴胺能神经元的代谢 发病机制发病机制 中枢多巴胺能系统功能障碍中枢多巴胺能系统功能障碍 多巴胺受体阻断剂胃复安和抗精神病药多巴胺受体阻断剂胃复安和抗精神病药物可诱发物可诱发RLSRLS 美多芭与多巴胺美多芭与多巴胺D D2 2和和D D3 3受体激动剂可明显受体激动剂可明显缓解症状缓解症状 病理：人脑纹状体以外区域多巴胺能病理：人脑纹状体以外区域多巴胺能D D2 2D D3 3 神经元逐渐缺失神经元逐渐缺失 中枢多巴胺能系统障碍中枢多巴胺能系统障碍 证据证据 发病机制发病机制 周围神经异常：周围神经异常： 感觉和运动神经传导速度异常感觉和运动神经传导速度异常 多无神经体征和周围神经紊乱多无神经体征和周围神经紊乱 电镜没有发现神经末梢结构异常电镜没有发现神经末梢结构异常 血管因素血管因素 腿部代谢产物堆积，运动促进血液循环，症状减轻腿部代谢产物堆积，运动促进血液循环，症状减轻 血管扩张剂可以减轻症状血管扩张剂可以减轻症状 引起引起RLSRLS的其他可能机制的其他可能机制 临床表现 下肢 异常感觉和强迫动作异常感觉和强迫动作 睡眠障碍 睡眠中周期性腿动 临床表现 部位：发生于下肢的一种自发的、难以忍受的、痛苦的异常感觉，以腓肠肌最常见，大腿、足部或上肢偶尔也可以出现，通常为对称性。 异常感觉：下肢深部或骨头内撕裂、蠕动、刺痛、烧灼、瘙痒感。持续数秒或1分钟，反复发生。患者往往形容“没有一个舒适的地方可以放好双腿”。有一种急迫的强烈要运动的感觉。 强迫性动作：患者被迫踢腿、活动关节或者按摩腿部，并导致过度活动。休息时出现症状，活动可以部分或者完全缓解症状。一夜数次发生，具有典型的昼夜规律，多出现在晚上和上半夜，发作高峰在午夜与凌晨3点之间。 失眠是其必然的结果，对患者精神状态、认知功能及生活质量产生不良影响。 临床表现 睡眠中周期性肢动(PLM)：大多数患者伴发，发生在快速动眼相睡眠期的单侧或双侧下肢周期性反复出现刻板样不自主运动，形式多样。典型为大趾节律性背伸及踝部背曲，偶有髋膝屈曲，类似巴彬斯基征，可将患者惊醒。周期性肢动指数增高可支持RLS。 本病呈慢性病程，可长达数十年，病程中波动明显，多为良性过程。特发性RLS随年龄增长病情可加重或出现缓解后复发。 相关检查 神经系统检查无异常，偶可发现糖尿病性或尿毒症性周围神经病变等。 此病无特异性实验室检查，可明确继发性RLS病因。血常规、血清铁、血清铁蛋白、叶酸、维生素B12可了解是否存在缺铁性贫血或巨幼红细胞性贫血；肌酐可了解是否存在肾功衰竭；甲状腺功能检查了解是否甲状腺功能异常 多导睡眠图：可记录反映睡眠中下肢异常运动的肌电位变化，并可能出现睡眠潜伏期延长、夜间觉醒次数增多和睡眠率下降等特征。 暗示性制动试验：要求患者清醒睁眼在倾斜45度的床上双腿伸直。RLS患者1h内双侧胫前肌浅表肌电图可记录到醒时周期性肢体运动，同时使用100mm水平直观模拟标尺评价腿部不适感。 诊断标准 1 RLS的基本诊断标准 （1）活动双腿的强烈愿望，通常伴有腿部不适感或不愉快感引起（有时存在强烈的活动欲望而不伴不适感，有时除双腿也可累及上肢及身体其他部位）。 （2）在休息或不活动如卧位或直位时有强烈活动欲或不适感出现或加重。 （3）活动如行走或伸展，至少在活动继续时可部分或完全缓解强烈的活动欲或不适感。 （4）强烈的活动欲或不适感在晚上或夜间较白天加重，或仅发生在晚上或夜间（当症状非常严重时夜间加重可不被察觉，但以前必须出现过）。 诊断标准 2、支持性临床特点（协助诊断疑似病例） （1）家族史：RLS患者一级亲属患病率是正常人群的35倍。 （2）多巴胺能治疗有效：应用与帕金森病治疗剂量相比极小量的左旋多巴或多巴胺受体激动剂治疗RLS，几乎所有患者在早期有效。 （3）周期性肢动：至少85%的RLS患者出现睡眠中周期性肢动，但周期性肢动也经常见于其他疾病和老年人。 诊断标准 3相关的临床特点 （1）自然临床过程：本病的临床过程变化较大。发病年龄50岁，起病常较隐匿。50岁后起病，症状常较突然且严重。一些患者病程为间断性，可自发缓解。 （2）睡眠障碍：RLS睡眠障碍发病率较高，制定治疗方案时需特殊考虑，常为就诊主要原因。 （3）医学评价/体格检查通常正常，对诊断无帮助，除非RLS合并其他疾病或继发性RLS。应特别检查铁的情况，因为铁储备减少（血清铁蛋白50ug/L）是可处理的重要潜在危险因素。还应检查是否存在周围神经病和神经根病，这些疾病可能与RLS有关，尽管还不确定，可能需要不同治疗。临床疑似病例行多导睡眠图和暗示性制动试验。 诊断标准严重程度分级 鉴别诊断鉴别诊断 静坐不能（静坐不能（AkathisiaAkathisia） 均有用多巴胺能受体阻断剂的病史均有用多巴胺能受体阻断剂的病史 常有轻度锥体外系症状常有轻度锥体外系症状 内在的不安宁感内在的不安宁感 少有昼夜规律，睡眠也少有影响少有昼夜规律，睡眠也少有影响 常无家族史常无家族史 鉴别诊断鉴别诊断 常不出现坐立不安常不出现坐立不安 运动后症状不改善运动后症状不改善 没有明显的昼夜规律没有明显的昼夜规律 与与PLMsPLMs无关无关 睡眠障碍较睡眠障碍较RLSRLS少见少见 多发性周围神经病多发性周围神经病 肢体的感觉异常和疼痛肢体的感觉异常和疼痛 共性 不同 同一病人中同时出现同一病人中同时出现 鉴别诊断鉴别诊断 动脉供血不足动脉供血不足 症状在运动后加重，休息后减轻症状在运动后加重，休息后减轻 B B超、血管造影等有助于区分超、血管造影等有助于区分 鉴别诊断鉴别诊断 夜间腿肌痛性痉挛（夜间腿肌痛性痉挛（CrampCramp） 起病更突然起病更突然 常累及单侧肢体，呈局灶性常累及单侧肢体，呈局灶性 发病时常可触及肌肉的挛缩发病时常可触及肌肉的挛缩 共性 不同 通常也是夜间起病通常也是夜间起病 伸展腿部、站立、走动时症状缓解伸展腿部、站立、走动时症状缓解 有类似的昼夜规律，并干扰睡眠有类似的昼夜规律，并干扰睡眠 RLS病人就诊情况病人就诊情况-1 25 数据来源：调研问卷和数据来源：调研问卷和KOL的会议发言的会议发言 就诊原因就诊原因 失眠失眠, 睡眠不好，无法静坐 深挖原因深挖原因 腿部不舒服 (如麻麻、胀胀、紧紧、酸酸、痒痒、灼热灼热、蚂蚁爬蚂蚁爬感） 腿不舒服,像虫子爬,不能坐， 不能躺 腿麻,腿胀, 晚上睡不着觉 腿不舒服,既不是皮肤不舒服, 也不是骨头不舒服, 讲不清楚 Implication 睡眠为“刚性”需求，由于RLS对生活的影响主要表现在睡眠障碍，进而会导致患者焦虑，严重时影响患者的家庭生活。因此患者一旦确诊为RLS后，会表现出对治疗的高顺应性 RLS病人就诊情况病人就诊情况-2 就诊的科室就诊的科室 RLS病人首诊的科室分布非常广泛，病人首诊的科室分布非常广泛，其中骨科、肾脏科、血液科、心理科(精神科)、普通神经内科、神经内科、疼痛科、睡眠门诊专家提及率最高。专家提及的科室还有：血管外科、风湿免疫科、口腔科、康复科等。 某些专家：神经内科接受到的原发性RLS转诊病人的比例高达50%。 疼痛科疼痛科往往是RLS病人寻求治疗的最后途径，因而对疾病诊断和治疗对疾病诊断和治疗水平的提升起着重要的作用。水平的提升起着重要的作用。 26 就诊率就诊率 由于由于RLS的知晓率较低，据估计，仅有的知晓率较低，据估计，仅有20% - 30%的的RLS病人去医院就病人去医院就诊。诊。 38%的的RLS患者首发症状早于患者首发症状早于20岁，大多数患者在岁，大多数患者在40岁之后还未寻求治岁之后还未寻求治疗，平均就诊年龄为疗，平均就诊年龄为51岁岁 数据来源：调研问卷和数据来源：调研问卷和KOL的会议发言的会议发言 RLS病人诊断病人诊断-1 27 数据来源：数据来源：调研问卷和KOL的会议发言 临床症状临床症状/ /指征指征 RLS 病人一般没有病人一般没有临床体征，实验室指标检查也没有异常。 临床依据临床依据/ /感觉感觉 临床上，医生一般按照病人主诉病人主诉感觉结合自身经验自身经验进行诊断 诊断性治疗诊断性治疗是目前确诊RLS的主要有效手段 医生会通过血液常规、铁蛋白和肾功能等检查区分原发/继发RLS 临床依据临床依据 支持诊断证据支持诊断证据 1.1.阳性家族史者阳性家族史者 2.2.周期性肢体运动周期性肢体运动(PLM(PLM） 3.3.诊断性治疗：诊断性治疗：多巴胺能药物多巴胺能药物治疗有效治疗有效 1.因腿部不适引发的腿部活动因腿部不适引发的腿部活动 2.休息后（坐和躺）可使症状出现或加重休息后（坐和躺）可使症状出现或加重 3.持续活动可使症状部分或全部缓解持续活动可使症状部分或全部缓解 4.夜间症状加重夜间症状加重 没有体征，只有感觉，没有体征，只有感觉，吃颗药就好的，就是这吃颗药就好的，就是这个病个病 看似复杂，实际诊断的看似复杂，实际诊断的时候还是比较简单的时候还是比较简单的 RLS病人诊断病人诊断-2 28 诊断率诊断率 专家估计，约有专家估计，约有20% - 50%的的RLS就诊病人可以被正确诊断。就诊病人可以被正确诊断。 影响医生诊断的因素： 医生的低知晓率低知晓率是影响疾病诊断的主要原因，即使在神内科也有很多医生不了解该疾病。 病人往往不会主动提及腿部不适不会主动提及腿部不适，而是叙述其它症状如睡眠不好，需要医生追问后才能发现该疾病。但如果医生不知晓该疾病又往往不会追问，这种情况在神内科以外的初诊科室非常普遍 数据来源：调研问卷和数据来源：调研问卷和KOL的会议发言的会议发言 误诊误诊 目前，RLS误诊的现象比较严重，主要也是因为医生对RLS的知晓率低所导致 RLS被误诊的疾病主要有：糖尿病周围神经病变糖尿病周围神经病变、坐骨神经痛坐骨神经痛、下肢斑块下肢斑块、静脉曲张等静脉曲张等。 缓解缓解RLSRLS症状是成功治疗症状是成功治疗RLSRLS的关键！的关键！ RLSRLS Sleep disturbance 睡眠障碍睡眠障碍 Sensory symptoms 感觉症状感觉症状 Daytime symptoms 日间症状日间症状 Mood & depression 情绪障碍和抑郁情绪障碍和抑郁 RLSRLS的治疗的治疗 一般治疗：一般治疗：改善睡眠卫生习惯，建立规则的睡眠模式，避免接触影改善睡眠卫生习惯，建立规则的睡眠模式，避免接触影响睡眠的因素如酒精和咖啡，适度运动，松弛疗法，按摩，生物电响睡眠的因素如酒精和咖啡，适度运动，松弛疗法，按摩，生物电反馈等反馈等 原发性原发性RLS药物治疗：药物治疗： 多巴胺能药物多巴胺能药物 多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂 继发性继发性RLS的治疗的治疗 如血清铁蛋白如血清铁蛋白50.2g/L50.2g/L或铁饱和度或铁饱和度16%16%可诊断铁缺乏，给予硫酸亚可诊断铁缺乏，给予硫酸亚铁和维生素铁和维生素c c 口服，直到血清铁蛋白升至口服，直到血清铁蛋白升至50.2g/L50.2g/L或铁饱和度或铁饱和度20%20%时停止补铁。补充时停止补铁。补充VB12VB12和叶酸治疗巨幼细胞性贫血。治疗甲状腺功和叶酸治疗巨幼细胞性贫血。治疗甲状腺功能异常等。能异常等。 RLSRLS的治疗的治疗 对于重度的、药物治疗无效的、不能耐受药物治疗的RLS患者，我们选择硬膜外腔阻滞或腰交感神经节阻滞或者射频治疗。 RLS药物药物治疗情况治疗情况-1 治疗率治疗率 专家认为，确诊为专家认为，确诊为RLS的病人对治疗的接受度非常高的病人对治疗的接受度非常高 由RLS引起的睡眠障碍会严重影响到病人的日常生活，病人主观意愿表现为迫切需要接受治疗 目前用于治疗RLS的药物(专家特别提到Sifrol)效果好，对症状有明显改善，患者能明显感受治疗益处， 治疗RLS所需的药物剂量低，病人的花费不高，不会产生经济压力， 治疗治疗 专家认为目前治疗RLS主要是控制症状控制症状，提高病人的生活质量。提高病人的生活质量。 药物是最主要的控制症状方式，药物是最主要的控制症状方式，当然需要排除禁忌症(如妊娠) 在治疗的过程中，医生不会根据患者的特征、疾病的严重程度、发作频率医生不会根据患者的特征、疾病的严重程度、发作频率等进行分类等进行分类，而是直接选择药物。 目前RLS的治疗尚不成熟，没有规范的治疗模式 目前可用于治疗RLS的药物非常有限，选择余地小 对原发性和继发性的原发性和继发性的RLS在症状治疗模式上没有差别。在症状治疗模式上没有差别。 32 数据来源：调研问卷和KOL的会议发言 RLS药物药物治疗情况治疗情况-2 治疗药物治疗药物 目前用于控制RLS症状的药物主要有以下五类。 在与会专家的心目中，多巴胺受体激动剂最为有效多巴胺受体激动剂最为有效，森福罗优于泰舒达。 专家都提及到左旋多巴使用一段时间后会导致症状加重提及到左旋多巴使用一段时间后会导致症状加重，都很关注患者长期治疗效果。 专家们倾向于单药治疗单药治疗。 对于症状控制不好的患者，往往先增加剂量增加剂量，仍无效时不同类别的药物交替处方不同类别的药物交替处方。 药物类别药物类别 医生的评估医生的评估 多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂 首选药物 使用最为广泛（处方给74%的患者） 疗效确切，有效性达到95% 安全性好、起效快 左旋多巴 使用率达到10%（处方给10%的患者) 使用初期疗效确切，但一年半后症状比治疗前加重54%。 镇静剂：氯硝西泮 使用率达到10% 价格便宜 疗效较好 抗癫痫药物：加巴喷丁 使用率达到6% 效果不明显 单片剂量偏小，需服用多片 阿片类 处方权限受到控制 几乎不使用该类药物，缺乏处方经验 33 数据来源：数据来源：调研问卷和KOL的会议发言 RLS药物药物治疗情况治疗情况-3 选择因素选择因素 在选择不同的治疗药物时，与会专家们比较关注的药物特性有以下几个方面（按重要性排序）。 专家们对森福罗森福罗也给予了高度的评价，认为森福罗具备了疗效确切疗效确切、起效起效快快、安全性好安全性好和服用方便服用方便的特性。 34 数据来源：数据来源：调研问卷和KOL的会议发言 高 低 疗效确切疗效确切 起效快起效快 安全性好安全性好 疗效持久疗效持久 服用方便服用方便 价格合理价格合理 服用后就能见效,能够控制症状,病人能睡好觉 当天服用，当天晚上就能改善症状 没有恶心、呕吐等副作用 对于有些严重的病人需长效的药物控制其夜间睡眠时产生的症状 非麦角类多巴胺非麦角类多巴胺D2/D3受体激动剂受体激动剂 对D2受体有高度的特异性和完全的内在活性 对D3受体的亲和力大于对D2或D4受体的亲和力 吸收迅速：吸收迅速：Tmax 2h 生物利用度：生物利用度：90% 半衰期：半衰期：8-12h 普拉克索药理学特点普拉克索药理学特点 治疗中度至极重度RLS患者安全安全/有效有效 无论在夜间或是日间均能获得全面改善：全面改善： -RLS症状的严重程度 -睡眠质量（主客观的评价指标） -日间症状 -疾病相关的情绪障碍 -生活质量 快速起效：快速起效：以最低的剂量在用药1周时即可有效 使用方便：使用方便：Qn 口服,伴或不伴食物均可，睡前2h服用 耐受性好耐受性好 普拉克索治疗普拉克索治疗RLSRLS疗效和安全性疗效和安全性 腰交感神经节阻滞、射频治疗 （1）应用解剖 腰交感神经节，位于脊椎椎体前外侧，一般每侧有4个，借节间支连成腰交感神经干，上接胸交感神经干；下行于腰椎椎体前外侧与腰大肌之间，经髂总血管的后方入盆腔与盆交感神经干相连；右侧位于下腔静脉外侧或部分被下腔静脉覆盖；左侧位于腹主动脉外侧。较胸部的交感干更接近正中线。 交感神经节阻滞 操作技术应在影像显示器引导下进行。体表定位：病人取穿刺侧向上侧卧位，确定相应穿刺棘突上缘，正中线旁开68cm作局麻皮丘并逐层浸润。用12cm长，7号穿刺针，与皮肤呈60度角，朝脊柱中线方向进针。推进约34cm左右，可能针尖触及腰1椎体横突，或推进67cm针尖触及椎体外侧缘。通过影像显示器显示穿刺针的位置，再次调整穿刺针的进针方向、深度，直至确认针尖触及到椎体前外侧的交感神经节，不需寻找异感。注射造影剂可见椎体旁显示为线样分布影像，不随腹腔脏器移动。 注射空气阻力消失试验为阳性，回吸无血，无脑脊液，注射局麻药810ml，患者即可感觉腹腔内有发热感觉。注射药液后采取患侧向上侧卧位，以便使药液浸到腰交感神经节所在的位置。患者如果需要应用该法进行长期治疗，穿刺成功后，放置一根应膜外导管，即可进行连续腰交感神经阻滞 适应证 适用于以疼痛为主的疾病包括肾绞痛、交感性神经疼痛（SMP）如灼性神经痛、幻肢痛等。用于治疗血管痉挛性疾病如雷诺氏病（Raynauds disease）；血栓闭塞性脉管炎（Buergers）、糖尿病末梢神经痛、缺血性坏死、下肢溃疡、冻伤后疼痛等症。此外亦有用于扩张下肢血管，增加末梢流量，促进末梢静脉回流，改善下肢水肿。注射神经毁损药可治疗恶性或癌性交感神经痛。 并发症及其防治 误刺入蛛网膜下腔和硬膜外，注药后引起广泛阻滞而导致呼吸循环障碍。反复穿刺损伤神经导致神经痛；亦有损伤大血管或刺破腰椎间盘的机率，术中应格外小心。尽管治疗中注射药物到位，疗效明显，还应注意可能出现的血压下降 患者 谢谢！