第第42章章 抗真菌药抗真菌药1 1抗真菌药物(antifungal agents)是指具有抑制或杀死真菌生长或繁殖的药物。根据化学结构的不同可分为: 抗生素类抗真菌药：两性霉素B、制霉菌素、灰黄霉素唑类抗真菌药：酮康唑、伊曲康唑、氟康唑丙烯胺类抗真菌药：特比萘芬 嘧啶类抗真菌药：氟胞嘧啶 2 2根据作用部位的不同可分为: 1、深部真菌深部真菌致病有白色念珠菌、新形隐球菌等，多致病有白色念珠菌、新形隐球菌等，多侵犯深部组织和内脏器官。侵犯深部组织和内脏器官。 两性霉素两性霉素B、 酮康唑、酮康唑、 氟康唑、伊曲康唑、氟康唑、伊曲康唑、 氟胞嘧啶氟胞嘧啶 2、浅部真菌浅部真菌致病以各种癣菌为常见，多侵犯皮肤、毛发、致病以各种癣菌为常见，多侵犯皮肤、毛发、指（趾）甲和黏膜等部位。指（趾）甲和黏膜等部位。 灰黄霉素、灰黄霉素、 制霉菌素、制霉菌素、 特比萘芬、特比萘芬、 克霉唑克霉唑3 3一、抗生素类抗真菌药 两性霉素B(amphotericin B) 【抗菌谱】 广谱 对所有真菌均有抗菌活性，为广谱抗真菌药。对新隐球菌、白色念珠菌、芽生菌、荚膜组织胞浆菌、粗球孢子菌、孢子丝菌等有较强抑菌作用，高浓度时有杀菌作用。 【机制】两性霉素B可选择性与真菌细胞膜中的麦角固醇结合，从而改变膜通透性，引起真菌细胞内小分子物质(如氨基酸、甘氨酸等)和电解质(特别是钾离子)外渗，导致真菌生长停止或死亡。l细菌细胞膜不含固醇，故对细菌无作用。l哺乳动物红细胞、肾小管上皮细胞的浆膜含有固醇溶血、肾脏损害等。l对真菌的亲和力哺乳动物。 4 4【临床应用】 l静脉滴注用于治疗深部真菌感染。 l真菌性脑膜炎时，除静脉滴注外，还需鞘内注射。口服仅用于肠道真菌感染。 l局部应用治疗皮肤、指甲及粘膜等表浅部真菌感染。【不良反应】 较多，常见寒战、发热、头痛、呕吐、厌食、贫血、低血压、低血钾、低血镁、血栓性静脉炎、肝功能损害、肾功能损害等。 如事先给予解热镇痛抗炎药、抗组胺药及糖皮质激素，可减少治疗初期寒战、发热反应的发生。 应定期进行血尿常规、肝肾功能和心电图等检查以便及时调整剂量。 5 5制霉菌素抗真菌作用和机制与两性霉素B相似，对念珠菌属的抗菌活性较高，且不易产生耐药性。 制霉菌素主要局部外用治疗皮肤、粘膜浅表真菌感染。口服吸收很少，仅适于肠道白色念珠菌感染。注射给药时制霉素毒性大，故不宜用做注射。 局部应用时不良反应少见。口服后可引起暂时性恶心、呕吐、食欲不振、腹泻等胃肠道反应。 6 6灰黄霉素(grifulvin，grisactin) l杀灭或抑制各种皮肤癣菌如表皮癣菌属、小芽胞菌属和毛菌属，对生长旺盛的真菌起杀灭作用，而对静止状态的真菌只有抑制作用。对念珠菌属以及其他引起深部感染的真菌没有作用。 l灰黄霉素可沉积在皮肤、毛发及指(趾)甲的角蛋白前体细胞中，干扰侵入这些部位的敏感真菌的微管蛋白聚合成微管，抑制其有丝分裂。l主要用于各种皮肤癣菌的治疗。对头癣疗效较好，指(趾)甲癣疗效较差。7 7二、唑类抗真菌药 唑类(azoles)抗真菌药可分成咪唑类(imidazoles)和三唑类(triazoles)。 l咪唑类包括：酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑等，酮康唑等可作为治疗表浅部真菌感染首选药。 l三唑类包括：伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑等，可作为治疗深部真菌感染首选药。 8 8 【作用机制】 可干扰真菌细胞中麦角固醇的生物合成，使真菌细胞膜缺损，增加膜通透性，进而抑制真菌生长或使真菌死亡。 9 9酮康唑(ketoconazole) l酮康唑是第一个广谱口服抗真菌药，口服可有效地治疗深部、皮下及浅表真菌感染。亦可局部用药治疗表浅部真菌感染。 l 与食品、抗酸药或抑制胃酸分泌的药物同服可降低酮康唑的生物利用度。 l口服酮康唑不良反应较多。常见胃肠道刺激症状，皮疹、头晕、畏光、等，偶见肝毒性和内分泌异常。1010咪康唑(miconazole) 广谱抗真菌药 口服时生物利用度很低 目前临床主要局部应用治疗阴道、皮肤或指甲的真菌感染。 因皮肤和粘膜不易吸收，无明显不良反应。 1111克霉唑克霉唑(clotrimazole) 广谱抗真菌药广谱抗真菌药 口服不易吸收，血药峰口服不易吸收，血药峰 浓度较低，代谢产物大部分由胆浓度较低，代谢产物大部分由胆汁排出，汁排出，1%由肾脏排泄。由肾脏排泄。t1/2均为均为3.55.5h。 局部用药治疗各种浅部真菌感染。局部用药治疗各种浅部真菌感染。 1212伊曲康唑(itraconazole) 伊曲康唑抗真菌谱较酮康唑广，体内外抗真菌活性较酮康唑强5100倍，可有效治疗深部、皮下及浅表真菌感染，已成为治疗罕见真菌如组织胞浆菌感染和芽生菌感染的首选药物。 口服吸收良好，生物利用度约55%。 不良反应发生率低，主要为胃肠道反应、头痛、头昏、低血钾、高血压、水肿和皮肤瘙痒等。1313氟康唑(fluconazole) 氟康唑具有广谱抗真菌包括隐球菌属、念珠菌属和球孢子菌属等作用。 是治疗艾滋病患者隐球菌性脑膜炎的首选药，与氟胞嘧啶合用可增强疗效。口服和静脉给药均有效。 不良反应发生率低，常见恶心、腹痛、腹泻、胃肠胀气、皮疹等。因氟康唑可能导致胎儿缺陷，禁用于孕妇。 1414伏立康唑(voriconazole，UK-109496) 伏立康唑为广谱抗真菌药，对多种条件性真菌和地方流行性真菌均具有抗菌活性，抗真菌活性为氟康唑的10-500倍。 对多种耐氟康唑、两性霉素B的真菌深部感染有显著治疗作用。 不良反应主要为胃肠道反应，其发生率较氟康唑低，患者更易耐受。 1515三、丙烯胺类抗真菌药 特比萘芬(terbinafine) 特比萘芬对曲霉菌、镰孢和其他丝状真菌具有良好抗菌活性。 可以外用或口服治疗甲癣和其他一些浅表部真菌感染。对深部曲霉菌感染、侧孢感染、假丝酵母菌感染和肺隐球酵母菌感染并非很有效，但若与唑类药物或两性霉素B合用，可获良好结果。 不良反应轻微，常见胃肠道反应，较少发生肝炎和皮疹。 1616四、嘧啶类抗真菌药 氟胞嘧啶(flucytosine） l氟胞嘧啶是人工合成的广谱抗真菌药。 氟胞嘧啶是通过胞嘧啶透性酶作用而进入敏感真菌的细胞内，在胞嘧啶脱氨酶的作用下，脱去氨基而形成抗代谢物5-氟尿嘧啶。后者再由尿苷-5-磷酸焦磷酸化酶转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷，抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阻断尿嘧啶脱氧核苷转变为胸腺嘧啶核苷，影响DNA的合成。 主要用于隐球菌感染、念珠菌感染和着色霉菌感染，疗效不如两性霉素B。由于易透过血脑屏障，对隐球菌性脑膜炎有较好疗效，但不主张单独应用，常与两性霉素B合用。1717氟胞嘧啶 氟胞嘧啶口服吸收良好，生物利用度为82%。血浆蛋白结合率不到5%，广泛分布于深部体液中。口服2h后血中浓度达高峰，90%通过肾小球滤过由尿中排出。t1/2为3.5h。在肾功能衰竭时t1/2可延长至200h。 不良反应为恶心、呕吐、腹泻、皮疹、发热、转氨酶升高、黄疸、贫血、白细胞减少、血小板减少、尿素氮升高等。用药期间注意检查血象和肝、肾功能，如有异常立即停药，孕妇禁用。 1818