EB病毒1;.EBV感染流行病学无种族、性别、地域差异，儿童多见发展中国家 80100% 36岁儿童已感染，临床无症状或轻微岁儿童已感染，临床无症状或轻微我国 35岁儿童岁儿童95%已血清转化已血清转化2EBV感染临床症状儿童非特异症状 长时间低热，伴有或不伴有淋巴结肿大长时间低热，伴有或不伴有淋巴结肿大 咳嗽咳嗽 流涕流涕 咽炎咽炎3EBV相关疾病传染性单核细胞增多症 （Infectious mononucleosis，IM）慢性活动性EB病毒感染 （Chronic active EBV infection，CAEBV）EB病毒相关性嗜血细胞综合征 （EBV-associated hemophagocytic syndrome, EBVAHS)4EBV相关疾病伴性淋巴增殖综合征 （X-linked lymphoproliferative syndrom）鼻咽癌 （Nasopharyngeal carcinoma）Burkitts 淋巴瘤 （Burkitts lymphoma）霍奇金淋巴瘤 （Hodgkins lymphoma）5EBV的结构图 6EBV双链DNA病毒 疱疹病毒科，疱疹病毒科， 亚科；亚科； 基因组基因组Genome: 172282 bp； 有环状和线性两种形式。有环状和线性两种形式。7电镜下电镜下EBV呈球形，直径约呈球形，直径约150180nm EBV: 外层外层 囊膜囊膜 最内层最内层 核膜核膜 衣壳衣壳 大分子双链大分子双链DNA五种抗原：五种抗原：VCA,EA, LYDMA, EBNA, MA8EBV传染性潜伏期：30-50天，儿童较短（5-15天）传染源：患者和隐性感染者口腔分泌：口-口传播是重要的传播途径宫内感染：少见，即使感染也不会致胎儿异常，未见EBV病毒传染胎儿的报道9EBV排泌1971, Chang and Golden : 发现 在口咽分泌物中有淋巴细胞转变抗原 “leukocyte-transforming agent” 健康人群研究发现 多数曾患IM儿童口咽分泌物中有EBV排出 620%无症状者口咽分泌物排泌EBV 可间断或持续 口腔分泌物中浓度与外周血B淋巴细胞EBV含量相关 10EBV复制人类是唯一宿主 感染后12-18月可在唾液中检出EBV 病毒复制 网状内皮系统网状内皮系统 肝脏、脾脏肝脏、脾脏 外周血外周血B淋巴细胞中淋巴细胞中 异形淋巴细胞：宿主对EBV感染的反应11EBV潜伏 在潜伏感染阶段，EBV以细胞核附加体形式存在于淋巴细胞和口咽部上皮在潜伏感染细胞中，病毒处于低水平再活化状态 潜伏感染的上皮细胞是新病毒的主要来源 在潜伏感染的个体，可从20-30%口腔分泌物中分离出病毒 潜伏感染的淋巴细胞核内皮细胞不易清除12EBV感染的检测指标EBV抗体 EBV衣壳抗原（VCA）抗体VCA-IgM新近感染标志VCA-IgG EBV早期抗原（EA）抗体EA-IgGEBV活跃增殖标志 EBV核心（EBNA）抗体EBNA-IgG既往感染标志对于免疫功能低下或接受免疫球蛋白治疗的患儿，凭EB病毒抗体检测难以确诊 13EBV感染的检测指标14EBV感染的检测指标15EBV感染的检测指标16EBV感染的检测指标EB病毒载量：实时定量PCR法，作为治疗效果的监测指标EB病毒感染细胞类型：活检组织原位杂交EBER17EBV感染的预防无需隔离：飞沫传播虽有可能但并不重要 避免接触唾液（亲吻孩子） 良好卫生习惯、避免共用玩具 输血、骨髓移植可传播EBV感染 疫苗：在研制中，用以预防IM，并考虑用于非洲儿童恶性淋巴瘤和鼻咽癌的免疫预防 18Infectious MononucleosisInfectious Mononucleosis 传染性单核细胞增多症传染性单核细胞增多症传染性单核细胞增多症传染性单核细胞增多症19;.由由EB病毒病毒(EpsteinBarrvirus，EBV)感染所致的单核一巨噬细胞系统急性感染所致的单核一巨噬细胞系统急性传染病传染病发热、咽峡炎、淋巴结及肝脾肿大发热、咽峡炎、淋巴结及肝脾肿大外周血中淋巴细胞增加，外周血中淋巴细胞增加， 异型淋巴细胞出现为其特征异型淋巴细胞出现为其特征 定义定义20流行病学流行病学发病情况：多散发，小规模流行发病情况：多散发，小规模流行传染源传染源 ：患者、隐性感染者：患者、隐性感染者传播途径传播途径: : 口口- -口传播，偶而输血传播口传播，偶而输血传播好发季节：初春，晚秋好发季节：初春，晚秋21基本病理特征：淋巴细胞的良性增生基本病理特征：淋巴细胞的良性增生病理表现：全身淋巴组织增生（淋巴结、扁桃体、肝脾），呈局灶性及血管周围的异常病理表现：全身淋巴组织增生（淋巴结、扁桃体、肝脾），呈局灶性及血管周围的异常淋巴细胞浸润淋巴细胞浸润 病理病理22潜伏期潜伏期Prodrome非典型症状期非典型症状期Atypical Symptoms典型症状期典型症状期Typical Symptoms5-15days1 weekweeks病程病程23临床表现临床表现 1 2 3 4 5 6 weeks 潜伏期潜伏期发热，咽峡炎发热，咽峡炎皮疹皮疹淋巴结肿大淋巴结肿大肝脾大肝脾大其他其他70%10%60%20%90%24临床表现临床表现1.1.发热：发热：38.5-40 38.5-40 ，伴全身不典型症状，伴全身不典型症状25临床表现临床表现2.2.皮疹：皮疹：1-21-2周，多形性，丘疹，斑丘疹周，多形性，丘疹，斑丘疹26PharyngitisWhite patches临床表现临床表现3. 咽峡炎：可伴溃疡和伪膜咽峡炎：可伴溃疡和伪膜274.4.淋巴结肿大：淋巴结肿大：70%70%，颈部最常见，持续数周，颈部最常见，持续数周临床表现临床表现28临床表现临床表现5.5.肝大：肝大：20-60%20-60%，伴肝功异常，轻度黄疸，伴肝功异常，轻度黄疸295.5.脾大：偶尔脾破裂脾大：偶尔脾破裂 warn！splenomegalyAvoid excessive physical activity (risk for splenic rupture）临床表现临床表现30临床表现临床表现其他：眼睑浮肿其他：眼睑浮肿 blepharoedema各系统表现：心血管，神经，消化，泌尿，等各系统表现：心血管，神经，消化，泌尿，等31血常规：重要特征血常规：重要特征 淋巴细胞升高为主，并出现异型淋巴细胞（淋巴细胞升高为主，并出现异型淋巴细胞（1 13 3周）周） 异型淋巴细胞超过异型淋巴细胞超过10%10%或其绝对值超过或其绝对值超过1.0101.0109 9/L/L PLT PLT实验室检查实验室检查 I型型: 泡沫型泡沫型IIII型型: :不规则型不规则型IIIIII型型: :幼稚型幼稚型32血清学检查血清学检查 ：嗜异凝集试验：嗜异凝集试验病原学检查病原学检查 ：1 1）EBVEBV特异性抗体检测特异性抗体检测 血清中血清中VCA-IgMVCA-IgM ， EA-IgGEA-IgG2 2）EBV-DNAEBV-DNA检测：检测：PCR:PCR:核酸核酸 早期诊断早期诊断 14 14天天(-)(-)3 3）病毒分离：）病毒分离： 耗时长，费用昂贵。耗时长，费用昂贵。实验室检查实验室检查33 抗原抗原antigen antigen 抗体抗体antibodyantibody 衣壳抗原（衣壳抗原（VCAVCA） IgMIgM抗体急性期诊断的重要指标。抗体急性期诊断的重要指标。 IgG IgG抗体在抗体在2 2周达高峰，周达高峰， 流行病学调查。流行病学调查。 早期抗原（早期抗原（EAEA） 急性期（急性期（80%80%的阳性率）的阳性率） 活跃增殖的标志活跃增殖的标志 核心抗原（核心抗原（EBNAEBNA） 既往感染标志既往感染标志 淋巴细胞决定的膜抗原（淋巴细胞决定的膜抗原（LYDMALYDMA） 既往感染标志既往感染标志 膜抗原（膜抗原（MAMA） 中和抗体中和抗体病原学病原学341.1.临床症状：至少临床症状：至少3 3项以上阳性项以上阳性 发热发热 咽炎、扁桃体炎咽炎、扁桃体炎 颈部淋巴结肿大颈部淋巴结肿大(1cm(1cm以上）以上） 肝大（肝大（4 4岁以下：岁以下：2cm2cm以上；以上；4 4岁以上：可触及）岁以上：可触及） 脾大（可触及）脾大（可触及）2.2.外周血象：白细胞分类外周血象：白细胞分类 淋巴细胞总数高于淋巴细胞总数高于5105109 9/L /L 比例比例50%50%或或异型淋巴细胞总数高于异型淋巴细胞总数高于1.0101.0109 9/L/L 比例比例10%10%诊断标准诊断标准35诊断标准诊断标准3.3.病原学检查：病原学检查：急性期急性期核心抗原核心抗原EBNAEBNA抗体阴性，以下抗体阴性，以下1 1项为阳性项为阳性 EAEA抗体一过性升高抗体一过性升高 双份血清双份血清VCA-IgGVCA-IgG抗体滴度抗体滴度4 4倍以上升高倍以上升高 VCA-IgMVCA-IgM抗体初期为阳性，以后转阴抗体初期为阳性，以后转阴 VCA-IgGVCA-IgG抗体初期阳性；抗体初期阳性；EBNAEBNA抗体后期阳转抗体后期阳转361.1.化脓性扁桃体炎：化脓性扁桃体炎： 渗出物呈黄白色，渗出物呈黄白色， 咽拭子涂片见脓细胞，咽拭子涂片见脓细胞， 培养有细菌培养有细菌 淋巴结肿大仅局限于颈部，淋巴结肿大仅局限于颈部， 血象以中性粒细胞增多血象以中性粒细胞增多 青霉素治疗效果好青霉素治疗效果好鉴别诊断（难点）鉴别诊断（难点）372.2.急性淋巴细胞白血病：急性淋巴细胞白血病： 传单病程缓和传单病程缓和 出血、贫血不重出血、贫血不重 外周血主要是异型淋外周血主要是异型淋 巴细胞而不是幼稚淋巴细胞巴细胞而不是幼稚淋巴细胞 骨髓检查可鉴别骨髓检查可鉴别鉴别诊断鉴别诊断383.3.病毒性肝炎：病毒性肝炎： 少：少： 发热发热 咽峡炎咽峡炎 淋巴结肿大淋巴结肿大 短：外周血淋巴细胞增多持续时间短短：外周血淋巴细胞增多持续时间短 小：异型淋巴细胞比例小于小：异型淋巴细胞比例小于10%10%， 阴：嗜异凝集试验及阴：嗜异凝集试验及EBVEBV抗体（抗体（- -） 阳：相关的肝炎病毒抗体阳：相关的肝炎病毒抗体 （+ +）鉴别诊断鉴别诊断39传单为自限性疾病，传单为自限性疾病， 本病除免疫缺陷病人有严重并发症外，大多预后良好。本病除免疫缺陷病人有严重并发症外，大多预后良好。 病死率为病死率为1 12%2%，常因并发中枢或周围神经麻痹致呼吸衰竭死亡，少数死于脾破裂、心，常因并发中枢或周围神经麻痹致呼吸衰竭死亡，少数死于脾破裂、心肌炎或弥漫性淋巴增生疾病。肌炎或弥漫性淋巴增生疾病。EBEB病毒疫苗正在研制中病毒疫苗正在研制中预后及预防预后及预防40恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤鼻咽癌鼻咽癌噬血细胞综合征噬血细胞综合征多发性硬化多发性硬化白血病白血病 与与EBVEBV感染感染 相关的疾病相关的疾病新进展新进展41慢性活动性慢性活动性EBV感染感染(CAEBV) 原原发发感感染染后后EBVEBV进进入入潜潜伏伏感感染染状状态态，机机体体保保持持健健康康或或亚亚临临床床状状态态。少少数数无无明明显显免免疫疫缺缺陷陷的的个个体体，原原发发EBVEBV感感染染后后病病毒毒持持续续活活动动性性复复制制、不不进进入入潜潜伏伏感感染染状状态态，或或处处于于潜潜伏伏感感染染状状态态下下的的EBVEBV可可再再次次激激活活并并且且大大量量复复制制、机机体体再再次次进进入入病病理理状状态态，表表现现为为症症状状持持续续存存在在或或退退而而复复现现，伴伴发发多多脏脏器器损损害害或或间间质质性性肺肺炎炎、视视网网膜膜眼眼炎炎等等严严重重并并发发症症，称称为为CAEBVCAEBV。CAEBVCAEBV预预后后较较差差，部部分分最最后后并并发发淋淋巴巴瘤瘤。北北京京儿儿童童医医院院曾曾报报道道5353例例儿儿童童慢慢性性活活动动性性EBVEBV感感染病例的临床特征，随访的染病例的临床特征，随访的4242例患者中，例患者中，26.226.2(11/42)(11/42)在发病后在发病后7 7个月至个月至3 3年内死亡。年内死亡。42临床特点：临床特点：CAEBVCAEBV的临床表现多种多样，主要有发热、肝脏肿大、脾脏肿大、肝功能异的临床表现多种多样，主要有发热、肝脏肿大、脾脏肿大、肝功能异常、血小板减少症、贫血、淋巴结病、蚊虫过敏、皮疹、皮肤牛痘样水疱、腹泻及视网常、血小板减少症、贫血、淋巴结病、蚊虫过敏、皮疹、皮肤牛痘样水疱、腹泻及视网膜炎。病程中可出现严重的合并症，包括膜炎。病程中可出现严重的合并症，包括噬血淋巴组织细胞增多症噬血淋巴组织细胞增多症HLHHLH、恶性淋巴瘤、恶性淋巴瘤、DICDIC、肝功能衰竭、消化道溃疡或穿孔、冠状动脉瘤、中枢神经系统症状、心肌炎、间、肝功能衰竭、消化道溃疡或穿孔、冠状动脉瘤、中枢神经系统症状、心肌炎、间质性肺炎及白血病。质性肺炎及白血病。43诊断指南：诊断诊断指南：诊断CAEBV可参考如下标准：可参考如下标准：1 1、持续或反复发作的传染性单核细胞增多症类似症状和体征：一般来说，下述症状持、持续或反复发作的传染性单核细胞增多症类似症状和体征：一般来说，下述症状持续续3 3个月以上方可诊断个月以上方可诊断CAEBVCAEBV，包括发烧、持续性肝功能损害、多发性淋巴结病、肝脾肿，包括发烧、持续性肝功能损害、多发性淋巴结病、肝脾肿大、全血细胞减少、视网膜炎、间质性肺炎、牛痘样水疱及蚊虫过敏等，大、全血细胞减少、视网膜炎、间质性肺炎、牛痘样水疱及蚊虫过敏等，2 2、EBVEBV病感染及引起组织病理损害的证据：下述标准病感染及引起组织病理损害的证据：下述标准l l条即可诊断条即可诊断CAEBVCAEBV：(1)(1)血清血清EBVEBV抗体滴度异常增高，包括抗抗体滴度异常增高，包括抗VCA-IgGl:640VCA-IgGl:640或抗或抗EA-IgGl:160EA-IgGl:160，VCA/EA-IgAVCA/EA-IgA阳性：阳性：（2 2）在感染的组织或外周血中检测出）在感染的组织或外周血中检测出EBER-lEBER-l阳性细胞；（阳性细胞；（3 3）受累组织中）受累组织中EBV-EBEREBV-EBERS S原原位杂交或位杂交或EBV-LMPlEBV-LMPl免疫组化染色阳性：免疫组化染色阳性：（4 4）SouthernSouthern杂交在组织或外周血中检测出杂交在组织或外周血中检测出EBV-DNAEBV-DNA：3 3、排除目前已知疾病所致的上述临床表现。、排除目前已知疾病所致的上述临床表现。44EBV相关噬血淋巴组织细胞增多症相关噬血淋巴组织细胞增多症(EBv-HLH) 以发热、肝脾肿大、血细胞减低、高甘油三脂及低纤维蛋白原血症为特点的一组临床综以发热、肝脾肿大、血细胞减低、高甘油三脂及低纤维蛋白原血症为特点的一组临床综合征，是一种严重威胁患儿生命的过度炎症反应性疾病。本病曾经的合征，是一种严重威胁患儿生命的过度炎症反应性疾病。本病曾经的5 5年生存率仅年生存率仅2222，近年免疫化疗的采用已使该病近年免疫化疗的采用已使该病3 3年生存率上升至年生存率上升至6060。HLHHLH分为两种类型：遗传性分为两种类型：遗传性HLHHLH和和继发继发HLHHLH。遗传性。遗传性HLHHLH又包括：又包括：1 1）原发）原发HLHHLH又称家族性又称家族性HLH(familial hemophagocytic lymphohistiocytosis, FHL)HLH(familial hemophagocytic lymphohistiocytosis, FHL)，通常，通常发生在婴幼儿发生在婴幼儿2 2）先天免疫缺陷病相关的）先天免疫缺陷病相关的HLHHLH，包括，包括X X连锁淋巴组织增殖综合征、格里塞利综合征连锁淋巴组织增殖综合征、格里塞利综合征2 2型等。型等。继发性继发性HLHHLH是指继发于感染、肿瘤、结缔组织疾病等多种疾病。是指继发于感染、肿瘤、结缔组织疾病等多种疾病。45临床特点：临床特点：EBV-HLHEBV-HLH的主要临床表现有持续性发热，以高热为主，有肝脾淋巴结肿大、黄疸、肝功异常、的主要临床表现有持续性发热，以高热为主，有肝脾淋巴结肿大、黄疸、肝功异常、水肿、胸腔积液、腹水、血细胞减少、凝血病及中枢神经系统症状，包括惊厥，昏迷及水肿、胸腔积液、腹水、血细胞减少、凝血病及中枢神经系统症状，包括惊厥，昏迷及脑病的表现，严重者可出现颅内出血。脑病的表现，严重者可出现颅内出血。NKNK细胞淋巴瘤合并细胞淋巴瘤合并EBV-HLHEBV-HLH时有对蚊虫过敏史，时有对蚊虫过敏史，表现为被蚊子叮咬后持续数天的发烧，皮肤红斑及随后的水痘和溃疡形成，鼻腔淋巴瘤表现为被蚊子叮咬后持续数天的发烧，皮肤红斑及随后的水痘和溃疡形成，鼻腔淋巴瘤则表现为鼻塞、哐下肿胀等。则表现为鼻塞、哐下肿胀等。46诊断指南：EBV-HLHEBV-HLH的诊断包括的诊断包括噬血淋巴组织细胞增多症噬血淋巴组织细胞增多症HLHHLH的诊断和的诊断和EBVEBV感染两个方面。感染两个方面。 （1 1）HLHHLH诊断标准：依据诊断标准：依据HLH-2004HLH-2004方案，以下方案，以下8 8条有条有5 5条符合即可诊断条符合即可诊断HLHHLH：发烧；发烧；脾脏增大；脾脏增大；外周血至少两系减少，血红蛋白外周血至少两系减少，血红蛋白90g/L90g/L，血小板，血小板100109/L100109/L，中性粒细胞，中性粒细胞110109/L110109/L；高甘油三酯血症和高甘油三酯血症和/ /或低纤维蛋白原血症：或低纤维蛋白原血症：骨髓、脾脏或淋巴结中有噬血现象；骨髓、脾脏或淋巴结中有噬血现象；NKNK细胞活力降低或缺乏；细胞活力降低或缺乏；血清铁蛋白血清铁蛋白500mg/L500mg/L：可溶性可溶性CD25(SIL-2R)2400U/mlCD25(SIL-2R)2400U/ml。(2)EBV(2)EBV感染的证据：下列二条之一，感染的证据：下列二条之一，血清学抗体检测提示原发性急性血清学抗体检测提示原发性急性EBVEBV感染或活动感染或活动性感染；性感染；分子生物学方法包括分子生物学方法包括PCRPCR、原位杂交和、原位杂交和SouthernSouthern杂交从患者血清、骨髓、淋杂交从患者血清、骨髓、淋巴结等受累组织检测巴结等受累组织检测EBVEBV阳性。阳性。47Thank you sincerely!48