2019中国CKD-MBD指南循证与解读1主要内容重点一：CKD-MBD的目标管理CKD-MBD的目标管理不应止于生化指标重点二：强调SHPT的核心地位重点三：强调VD一线治疗地位2依赖RRT的尿毒症患者死亡原因中，心脑血管并发症占到了第一位。水负荷过重、高血压、贫血、CKD-MBD、尿毒症患者特有的炎症状态都是其重要的危险因素，需要合理控制。合理管控CKD-MBD是达到最终目标的重要一环。一、降低死亡率和提高生活质量通过对血清钙、磷、PTH等的近期管理，以减少骨折、心脑血管合并症发生，从而达到提高患者生活质量和降低死亡率的远期目标。二、血清生化异常的管理被监测指标的变化趋势甚至比目标值更重要，应根据其变化趋势及时采取措施。根据患者不良预后发生的病生机制，合理搭配磷结合剂、活性维生素D或其类似物、拟钙剂等三、血清钙、磷、甲状旁腺激素的目标值CKD-MBD的目标管理不应止于生化指标慢性肾脏病矿物质与骨异常的管理目标(第一章第二节P5-8)CKD-MBD管理的终极目标是：生活质量的提高和生存率的改善。这个目标是通过对患者进行全方位的综合管理来达到，而不是某一项目标值。3主要内容重点一：CKD-MBD的目标管理重点二：强调SHPT的核心地位控制SHPT是治疗CKD-MBD的核心SHPT是血磷控制的核心：磷管理由3D升级为4DSHPT反映肾性骨病的类型和严重程度SHPT增加血管钙化风险重点三：强调VD一线治疗地位4控制SHPT是治疗CKD-MBD的核心3.1CKDG3a-G5D期患者，CKD-MBD治疗应基于对钙、磷及PTH的综合评估。（未分级）(第三章总论P25)新增推荐3.1，这一推荐是强调CKD-MBD实验室参数的复杂性及其相互关联。对钙、磷、甲状旁腺激素PTH而言，随着达标项数的增加，患者死亡风险随之降低。因此对MBD的生化指标管理应力求综合达标，避免过分关注或放大某一指标。CKD-MBD治疗措施降低高血磷维持正常血钙控制SHPT预防和治疗血管钙化5MBD生化指标综合达标的死亡相对风险最低Danese MD et al. Clin J Am Soc Nephrol 3: 14231429, 2008 22937例新入HD患者的队列研究显示：不同的实验室指标达标程度，对应的死亡风险不同相对风险三个目标值（对照）二个目标值一个目标值无目标值全部（12%）指标组群达标的比例无（15%）3项不达标的人群死亡风险增加512项不达标的人群死亡风险增加35391项不达标的人群死亡风险增加15216降低高血磷、维持正常血钙饮食控制，限制磷的摄入透析方案的调整药物治疗（磷结合剂）控制继发性甲状旁腺功能亢进3.1.10CKDG3a-G5D期患者，对血清钙、磷管理的同时，应重视对SHPT的控制。（未分级）（第三章第一节P48）SHPT是血磷控制的核心：磷管理由3D升级为4D新增推荐3.1.10这一推荐是考虑了PTH与骨代谢之间存在的紧密联系，新发表的数据也表明，高PTH与骨骼的高转化和骨磷释放有关，高PTH作为高磷血症的显著、独立预测因子，需要被临床更加给予重视。7 Li J et al,. Nephrol Dial Transplant. 2013 Jun;28(6):1516-25.对106760例HD患者随访8年发现，与iPTH100200pg/ml相比，高水平的PTH患者发生高磷血症的风险更高，PTH在600700pg/ml、700800pg/ml或800pg/ml的患者发生高磷的风险分别增加122%、153%和243%。还发现高PTH的患者同时伴随高ALP血症，并推测上述改变与PTH相关的骨骼高转化、骨磷释放有关高PTH患者高磷血症风险升高2倍82.2.3对于CKDG3aG5期患者，建议用血清iPTH和ALP来评价骨病的严重程度，上述指标显著升高或降低可以预测可能的骨转化类型。（2B）(第二章第二节P19)SHPT反映肾性骨病的类型和严重程度Danese等对9007例患者研究提示：低或者高PTH均可导致骨折风险增加；多项研究发现：在MHD患者中，血清iPTH作为一项无创性检查用来预测肾性骨病的价值大于非透析者Blayney等对12个国家的29000余例HD患者的前瞻性观察提示：血清ALP升高和高住院风险与高死亡率相关9SHPT反映肾性骨病的类型和严重程度一项对42例成人HD患者的研究发现：bALP20ng/ml结合iPTH200pg/ml，阳性预测值可达94。iPTH200pg/ml且bALP1提示高或者正常骨转化（敏感性100），比值1则提示低转化骨病的可能性大（敏感性87.5）Eur J Clin Chem Clin Biochem 1996; 34: 755759PTH是含84个aa的多肽激素，在血循环中存在四种不同形式：1.全段PTH(1-84PTH)2.氨基端片段PTH3.中间段PTH4.羧基端片段PTH后两者无生物学活性PTH变化趋势比单个数值更有意义PTHratio=活性片段/非活性片段CN-ZEMP-190038SHPT增加血管钙化的风险血管钙化的防治防治高磷血症避免高钙血症防治继发性甲状旁腺功能亢进或低下控制SHPT，维持合理的骨转化状态有助于防治血管钙化，骨和血管钙化的关系密不可分高转化状态下，破骨细胞的骨吸收作用超过成骨细胞的骨形成作用导致多余的钙和磷从骨释放到细胞外液，增加血管钙化风险低转化状态下，骨矿化受损导致多余的钙和磷释放到细胞外液，增加血管钙化的风险(第三章第三节P77)13血管钙化发生概率随着PTH水平增加而升高通过X线腹部侧位片对177例MHD患者进行腹主动脉钙化（AAC）评分，通过Logistic回归分析AAC的相关危险因素，并比较不同PTH水平组患者AAC的发生率。高PTH是血透患者腹主动脉钙化的独立危险因素白建梅，张凌，金承刚，等.规律血液透析患者甲状旁腺激素水平对腹主动脉钙化的效应分析.中国动脉硬化杂志，2015，5：448-452CN-ZEMP-190038主要内容重点一：CKD-MBD的目标管理重点二：强调SHPT的核心地位重点三：强调VD一线治疗地位中国指南更强调VD核心治疗地位帕立骨化醇是SHPT综合管理的核心15中国指南更强调VD核心治疗地位VSVS3.3.4建议治疗继发性甲状旁腺功能亢进并防止甲状旁腺功能低下，合理使用活性维生素D及其类似物、拟钙剂，或实施甲状旁腺切除手术。治疗过程中应监测血钙和血磷水平，避免高钙血症和高磷血症。(第三章第三节P77)由于尚缺乏对CKD终点事件影响的证据力度很强的临床研究，因此KDIGO工作组未推荐SHPT治疗的最优药物；将2009版所有可接受的治疗药物，按字母顺序列出：拟钙剂（西那卡塞）、活性维生素D、维生素D类似物均可作为治疗SHPT的一线治疗药物。2019版中国指南2017版KDIGO指南16选择性VDRA临床应用证据Stuart M, et al. Kidney International, 2003, 63:14831490lPTH较基线降低50%：帕立骨化醇组15周vs骨化三醇组23周l从治疗第18周开始，帕立骨化醇治疗组中位PTH即进入100-300pg/mL范围帕立骨化醇可有效降低CKD伴SHPT患者的iPTH，且效果优于骨化三醇一项随机、对照、双盲研究，纳入263例患者，比较帕立骨化醇与骨化三醇治疗SHPT患者的安全性与有效性CN-ZEMP-190038选择性VDRA临床应用证据帕立骨化醇可有效降低SHPT患者的PTH及bALP水平Coyne，Nephrol Dial Transplant (2013) 28: 226022682期RCT研究VITAL的事后分析，分析了帕立骨化醇对钙和磷代谢和骨标记物的影响和关系。该研究纳入281例伴糖尿病肾病的CKD2-4期患者，随机接受安慰剂或帕立骨化醇（1或2g/天）帕立骨化醇显著降低PTH水平，并呈剂量依赖性帕立骨化醇显著降低bALP水平，在停药后持续60天bALP仍显著降低（与安慰剂组相比P0.001）。CN-ZEMP-190038Monier-Faugere MC et al.Clin J Am Soc Nephrol 2007. 2(6): 12551260提示相比骨化三醇，帕立骨化醇在抑制PTH的同时，其诱导低转运骨病的发生风险更低骨化三醇骨化三醇洗脱帕立骨化醇洗脱帕立骨化醇黑人白人有糖尿病无糖尿病帕立骨化醇治疗PTH-(1-84)/C-PTH比值更高一项纵向研究,31例HD分别接受静脉骨化三醇(n=8)治疗6-8周，洗脱期6-8周后转为等效剂量的帕立骨化醇治疗6-8周；而23例HD接受静脉帕立骨化醇，按同样的方案，在洗脱期后转为骨化三醇治疗接受帕立骨化醇治疗患者PTH-(1-84)/C-PTH比值显著高于洗脱期，而接受骨化三醇治疗PTH-(1-84)/C-PTH比值显著低于洗脱期，p600pg/ml平均iPTH下降率为48.6%26.8%帕立骨化醇一般到第8周即可达稳定治疗剂量（0.11g/kg）德国奥地利真实世界研究，1313例MHD患者iPTH从第2周即迅速下降，并在第2个月至第6个月持续下降帕立骨化醇周剂量中位值：从起始15ug降至6个月时的10ug肾脏病与透析肾移植杂志,2015,24(1):1-5Nephron Clin Pract 2014;126:3950选择性VDRA临床应用证据帕立骨化醇降低iPTH达标后，用药剂量可逐步降低CN-ZEMP-190038选择性VDRA的使用建议帕立骨化醇、度骨化醇、马沙骨化醇均是选择性VDRA，其对甲状旁腺亲和力高于肠道，因而对肠道钙磷吸收的影响更小。治疗过程中也可能会发生高钙、高磷血症，治疗期间必须定期监测钙磷水平血浆PTH水平（pg/mL）每次血液透析的帕立骨化醇的剂量(g)300PTH10005g/次起始，一周三次1000PTH150010g/次起始，一周三次1500PTH15g/次起始，一周三次帕立骨化醇调整剂量：剂量调整期间每月监测一次血浆PTH水平（pg/mL）每次血液透析的帕立骨化醇的调整剂量(g)PTH不变/上升，或降幅小于30%增加5-15g/周PTH降低接近至目标范围一周或两周减少5g，逐步减少剂量帕立骨化醇静脉给药起始剂量：CN-ZEMP-190038Teng M, et al. N Engl J Med, 2003, 349(5): 446-456Cochrane Database Syst Rev 2014; 12: CD006254一项回顾性队列研究，纳入接受长期血透患者共67399例，其中16483例患者在研究期间转换治疗，主要终点评估36个月的生存率帕立骨化醇治疗者3年生存优势较骨化三醇治疗者高16%，且从骨化三醇转换为帕立骨化醇治疗的患者生存获益也更高降低PTH不等同于降低全因死亡率和心血管死亡率帕立骨化醇降低死亡风险，而西那卡塞不降低死亡风险Cochrane系统性综述:18项研究共7446例患者数据显示：西那卡塞不能降低CKD全因或心血管死亡率西那卡塞+标准治疗VS安慰剂/标准治疗/安慰剂+标准治疗26拟钙剂临床应用证据需再次强调的是，无论使用以维生素D还是以拟钙剂为主的治疗方案均应定期检测患者血钙和血磷水平，避免患者血钙或血磷异常以拟钙剂为主的方案在防治血管钙化方面并无令人信服的研究证据(P78)ADVANCEEVOLVE研究设计国际多中心、开放标签、随机、IV期研究国际、多中心、双盲、III期、安慰剂对照试验干预西那卡塞+低剂量VDRAvs.VDRA（单药）西那卡塞（+VDRA）vs.安慰剂（+VDRA）主要终点采用Agatston法测定的CAC评分自基线至第52周的变化百分比患者抵达复合终点事件（全因死亡或非致命性心血管事件）的比例及其所耗费的时间研究结果西那卡塞+低剂量VDRA组Agatston法总CAC评分自基线至第52周的变化百分比中位值是24%，弹性剂量VDRA组为31%，但两组之间没有统计学显著性差异（p=0.073）。主要终点没有达到统计学显著性差异。没能提供西那卡塞延缓血管钙化强有力的直接证据，也没发现其在改善全因或心血管死亡方面的优势（P78）（终点事件率为48.2%vs49.2%，HR=0.93,0.85-1.02）Nephrol Dial Transplant (2011) 26 13271339N Engl J Med. 2012 Dec 27;367(26) 2482-94CN-ZEMP-190038拟钙剂临床应用证据ERA-EDTA不推荐常规使用西那卡塞治疗SHPTNephrol Dial Transplant(2015)0:1-3CN-ZEMP-190038加拿大警告：低血钙可导致心脏电生理改变，形成所谓的“QT段延长”或心律异常，严重的心律异常可能在某些案例中导致猝死拟钙剂临床应用证据美国、加拿大出具警告：低血钙可导致猝死2011年FDA对西那卡塞的安全性部分作出了更改，要求更严密的监测血钙，以防低钙及其并发症http:/www.nephrologynews.com/articles/sensipar-gets-a-label-changehttp:/healthycanadians.gc.ca/recall-alert-rappel-avis/hc-sc/2013/36267a-eng.phpCN-ZEMP-190038重点一：CKD-MBD的目标管理CKD-MBD的目标管理不应止于生化指标重点二：强调SHPT的核心地位控制SHPT是治疗CKD-MBD的核心SHPT是血磷控制的核心：磷管理由3D升级为4DSHPT反映肾性骨病的类型和严重程度SHPT增加血管钙化风险重点三：强调VD一线治疗地位VD及其类似物是CKD-MBD的一线治疗药物，中国指南更强调VD核心治疗地位帕立骨化醇有效降低PTH，改善高骨转运，避免低骨转运，抑制血管钙化，改善血透患者长期生存获益;帕立骨化醇是血透SHPT患者综合管理的基石小结30