1吗吗啡啡15：00 给药镇给药镇痛作用最弱痛作用最弱 21：00 给药镇给药镇痛作用最痛作用最强强。赛赓赛赓定定抗抗组组胺作用在胺作用在7：00给药给药，疗疗 效可持效可持续续1517h， 19：00给药则给药则只能只能维维持持68h。给药时间给药时间与与疗疗效有密切关系效有密切关系2 哌哌替替啶啶o早晨早晨6：00肌注，比晚上肌注，比晚上18：0023：00肌注的肌注的药药物吸收率高出物吸收率高出3.5倍。倍。o6：00肌注肌注药药物的半衰期物的半衰期为为6.46h1.97h、总总清除清除率率为为605236ml/min。o18:0023:00肌注肌注药药物的半衰期物的半衰期为为3.46h0.8h、总总清除率清除率为为1029226ml/min。药药物物动动力学随力学随“生物生物节节律律”发发生周期性生周期性变变化化3o消炎痛消炎痛19：00服服药药的达峰的达峰时间时间比比7：00服服药药的达峰的达峰时时间间延延长长40。o青霉素青霉素皮皮试试每日每日节节律律为为，阳性反，阳性反应应率在率在7：0011：00最低，最低，23：00最高。最高。o胰胰岛岛素素糖尿病病人糖尿病病人对对胰胰岛岛素的敏感素的敏感时间时间在在4：00左右，左右，若此若此时给时给予最低用量，可予最低用量，可获获得得满满意的意的疗疗效。效。o强强心心甙甙心心脏脏病人病人对对强强心心甙甙的敏感性以的敏感性以4：00时为时为最高，最高，比其他比其他时间时间用用药药高出高出40倍。倍。药药物的感受性随物的感受性随“生物生物节节律律”发发生周期性生周期性变变化化 什么是时辰药理学什么是时辰药理学这个概念什么时候提出的这个概念什么时候提出的? ?对医对医/ /药学有什么指导意义药学有什么指导意义? ?怎么指导临床合理用药怎么指导临床合理用药? ?Question概概 述述时辰药理学时辰药理学又称为时间药理学又称为时间药理学u20世纪世纪50年代开始研究的一门年代开始研究的一门边缘学科边缘学科u70年代年代-医学界所重视医学界所重视u近近20年来年来,研究比较活跃研究比较活跃,并得到迅速发展并得到迅速发展一、发展史一、发展史二、二、ChP 概概 念念时辰药理学时辰药理学(Chronopharmacology,ChP) 又称时间药理学又称时间药理学?药物药物机体机体机体的各种机体的各种机能活动机能活动、生长繁殖生长繁殖及及某些某些细微的形态结构细微的形态结构，随着，随着时间推时间推移移而出现的而出现的有有规律性规律性的的改变改变. .生物节律生物节律/生物周期生物周期研究研究药物药物和和机体内源性机体内源性 生物节律生物节律关系的科学关系的科学?Question1.什么是生物节律？什么是生物节律？2.有哪些形式有哪些形式?3.生物节律怎么影响药物作用生物节律怎么影响药物作用?2.生物节律或生物周期生物节律或生物周期概概 念念1.概念概念 机体的机体的某些某些机能活动机能活动 生长繁殖生长繁殖 细微的形态结构细微的形态结构规律性变化规律性变化2.生物节律的形式生物节律的形式长时程节律（如月经周期）中时程节律（24小时昼夜节律）短时程节律（如心跳、呼吸节律）近年节律性：冬眠、洄游、迁徙 生物钟中枢：下丘脑的视交叉上核（SCN）8 8 光刺激信息是形成昼夜节律的最主要外部条件 外界光刺激信号如何传到生物中枢 视网膜-下丘脑-视交叉上核；不同于经典的 视觉通路（视网膜-视神经-皮层通路）生物钟特点9 9谷氨酸（glutamate, Glu）是RHT的主要神经递质生物节律的内源性特征人和动物处在完全黑暗的环境中，24小时节律仍然存在，但节律时相逐渐漂移.生物钟特点1010常见的昼夜节律睡眠觉醒的昼夜节律体温、血压和心率的昼夜节律：体温、心率：昼夜节律和睡眠觉醒节律同步，白天觉醒期，体温较高、心率较快；夜间睡眠时，体温较低，心率较慢。血压：收缩压和舒张压昼高夜低；平均动脉压也有相同的节律。1111常见的昼夜节律单胺类递质的昼夜节律：脑内5-HT含量昼期高于夜期；血浆和脑内色苷酸含量的昼夜节律和5-HT正好相反；鼠脑内多巴胺和去甲肾上腺素峰值都出现在夜间。1212 血液，尿液、唾液成分的昼夜节律血糖的特点是昼低夜高、胰岛素浓度在明期较低而胰高血糖素浓度在明期较高；游离脂肪酸含量在明期较高；血红蛋白、血细胞比容具有晨高夜低的特点；1313 血液，尿液、唾液成分的昼夜节律总蛋白质、尿酸、血清钾具有昼高夜低的特点，尿素氮、甘油三脂、无机鳞、血清淀粉酶和碱性磷酸酶则具有夜高昼低的特点；尿中电解质中的钠、钾、磷酸盐和肌酐等谷值在4:008:00，而峰值在正午到傍晚。1414 内分泌具有昼夜节律各种激素的合成和分泌都有一定的节律，大多有昼夜节律。人体肾上腺皮质激素的分泌午夜入睡前最少，清晨觉醒后达到峰值；人体催乳素分泌量夜间睡眠时明显多于白天觉醒时。15151. 不同形式的生物节律对疾病的发生不同形式的生物节律对疾病的发生发展及转归发展及转归有影响否有影响否?怎么影响怎么影响?2.生物节律生物节律对药物对药物作用有影响否作用有影响否? ? 什么什么影响影响? ?Question生物节律生物节律影响影响3.生物节律、生物节律、机体功能机体功能、药物作用的关系、药物作用的关系疾病的疾病的发生、发展及转归发生、发展及转归人体人体生理功能生理功能胆汁分泌胆汁分泌高峰高峰夜晚夜晚心肌缺血心肌缺血上午上午612时最明显时最明显心源性猝死与心肌梗死心源性猝死与心肌梗死最易发生在最易发生在?COX活性活性凌晨最高凌晨最高Question1.不同时间给药，其疗效存在差异不同时间给药，其疗效存在差异？2.不同时间给药不同时间给药,药物吸收药物吸收分布分布代谢代谢排泄有影响否排泄有影响否?胆绞痛胆绞痛峰值峰值?风湿性关节风湿性关节痛痛峰值峰值?上午上午上午上午7 71111时时时时夜晚夜晚夜晚夜晚凌晨凌晨凌晨凌晨Summary药物药物CPh疾病发生、发展及转归疾病发生、发展及转归人体生理机能人体生理机能药动学药动学药效学药效学不良反应不良反应生物节律生物节律Question CPh的意义？的意义？CPh的研究内容？的研究内容？1.根据根据时辰药理学时辰药理学选选择最佳给药时间择最佳给药时间以以充分调动充分调动人体积极的人体积极的抗病因素抗病因素，使药物治疗，使药物治疗适应适应机体节律机体节律时辰药理学对医药学的指导意义时辰药理学对医药学的指导意义发挥发挥最佳疗效最佳疗效避免或减少避免或减少不良反应不良反应诱导诱导紊乱的人体节律紊乱的人体节律恢复正常恢复正常2. 2.为评价为评价为评价为评价药物制剂药物制剂药物制剂药物制剂的的的的时间生物利用度时间生物利用度时间生物利用度时间生物利用度提供依据提供依据提供依据提供依据3 3. . . .为阐明药物疗效和毒性反应为阐明药物疗效和毒性反应为阐明药物疗效和毒性反应为阐明药物疗效和毒性反应随时间变化的机制随时间变化的机制随时间变化的机制随时间变化的机制 提供依据提供依据提供依据提供依据时辰药理学的主要研究内容时辰药理学的主要研究内容时辰药动学时辰药动学（chronopharmacokinetics） 机体机体的的生物节律生物节律对对药物体内过程药物体内过程的影响的影响时辰药效学（时辰药效学（chronopharmacodynamics） 研究药物在机体生物节律的影响下对机体的作研究药物在机体生物节律的影响下对机体的作 用，即用，即时辰药效学时辰药效学。药物理化性质、生物膜面积与结构药物理化性质、生物膜面积与结构胃酸分泌、胃液胃酸分泌、胃液pH值值胃肠道血流量胃肠道血流量胃肠蠕动、胃排空胃肠蠕动、胃排空节律性节律性一、机体节律性对药物吸收的影响一、机体节律性对药物吸收的影响时辰药动学时辰药动学口服口服影响药物吸收因素影响药物吸收因素细胞膜两侧细胞膜两侧浓度差浓度差药物药物脂溶性脂溶性药物药物解离度解离度胃酸胃酸上午上午10开始开始分泌分泌 晚上晚上10点高峰点高峰饭后增加饭后增加Question 不同时间给药不同时间给药, ,吸收不同吸收不同? ?多数多数脂溶性脂溶性药物药物一般一般清晨清晨清晨清晨吸收比吸收比傍晚傍晚傍晚傍晚为为佳佳 保持疗效：？保持疗效：？早上早上Tmax晚上晚上Tmax早上早上Cmax晚上晚上Cmax机体节律性影响药物吸收机体节律性影响药物吸收晚上晚上酌情加量酌情加量水溶性药物受胃肠水溶性药物受胃肠pH影响较大，影响较大，不遵守不遵守以上规律以上规律其它给药途径其它给药途径亦存在药物吸收的亦存在药物吸收的时辰差异时辰差异如如：哌替啶：哌替啶 6:0010:00 吸收差吸收差 18:3023:00 吸收好（吸收好（3.5倍）倍） 吗吗 啡啡 15:00 吸收最差，效果吸收最差，效果最弱最弱, 21:00 吸收最好，效果最好吸收最好，效果最好Tmax 早早Cmax 早早Tmax 晚晚Cmax 晚晚早晨服用较晚上服用Cmax升高，tmax缩短的倾向 机体节律性影响药物吸收机体节律性影响药物吸收Summary 不同时间点或时间段给药不同时间点或时间段给药，药物，药物Tmax、Cmax和和AUC不同，产生的不同，产生的药效亦就不同。药效亦就不同。二、二、机体昼夜节律对药物分布的影响机体昼夜节律对药物分布的影响Question影响药物分布的因素有哪些影响药物分布的因素有哪些?药物与药物与血浆蛋白血浆蛋白的结合的结合组织器官的血流量组织器官的血流量体液体液pH值及药物的解离度值及药物的解离度药物与组织的亲和力药物与组织的亲和力体内屏障体内屏障昼夜节律性昼夜节律性二、二、机体昼夜节律对药物分布的影响机体昼夜节律对药物分布的影响峰值峰值-16:00 峰值峰值-8:00谷值谷值-4:00 谷值谷值-4:00血浆蛋白血浆蛋白含量及其生物活性含量及其生物活性具有具有昼夜节律昼夜节律 血浆游离药物浓度血浆游离药物浓度血浆蛋白含量血浆蛋白含量及生物活性及生物活性血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率上午高上午高夜间低夜间低下午高下午高夜间低夜间低？健康成人健康成人 老年人老年人血浆蛋白结合率高的药物，药物动、药效学可能产生节律性血浆蛋白结合率高的药物，药物动、药效学可能产生节律性机体昼夜节律对药物分布的影响机体昼夜节律对药物分布的影响 结合率结合率80%，表观分布容积表观分布容积小小的药物，血浆蛋白的药物，血浆蛋白结合率的昼夜节律变化将结合率的昼夜节律变化将明显影响明显影响其治疗效果其治疗效果Question1.根据药物与血浆蛋白结合特点及时辰药理学的观点，分根据药物与血浆蛋白结合特点及时辰药理学的观点，分析血浆蛋白结合率析血浆蛋白结合率80%，Vd低低的药物在什么时间用药可的药物在什么时间用药可降低其毒性降低其毒性?2.肝肾功能明显减弱的患者肝肾功能明显减弱的患者,除了减量用药除了减量用药, ,是否需要注意给是否需要注意给药时间药时间? ?一般情况下：血浆蛋白结合率白天高，夜间低，一般情况下：血浆蛋白结合率白天高，夜间低， 游离浓度游离浓度-白天低，夜间高白天低，夜间高地西泮口服给药与注射给药的药动学时辰变化2828地西泮口服给药：早9：00 Cmax升高，tmax缩短，t1/2和AUC无变化静脉注射给药：早9：00给药，4h内血中总浓度高于晚间给药，血浆蛋白结合率也高三、机体节律对药三、机体节律对药物代谢的影响物代谢的影响肝肝药酶活性药酶活性肝血流量肝血流量药药物物在在肝肝代代谢谢昼昼夜夜节节律律人肝血流量人肝血流量8:00时最高时最高,14:00最低最低主要经肝血流量主要经肝血流量消除消除的的水溶性药物水溶性药物 -血浆清除率血浆清除率早晨较高早晨较高大鼠肝脏大鼠肝脏环己巴比妥氧化酶环己巴比妥氧化酶活性活性14:00最低最低-给药给药诱导诱导大鼠大鼠睡眠时间最长睡眠时间最长22:00最高最高-诱导大鼠睡眠时间诱导大鼠睡眠时间最短最短人体代谢人体代谢磺胺类磺胺类肝药酶活性肝药酶活性16:00高高； 4:00、14:00、20:00很低很低人体代谢人体代谢aspirin肝药酶活性肝药酶活性6:00低，低，1822:00高高 早上给予水溶性药早上给予水溶性药, ,首关消除首关消除? ?生物利用度生物利用度? ?四、机体节律性对药物排泄的影响四、机体节律性对药物排泄的影响 昼夜节律昼夜节律肾血流量肾血流量肾小球滤过率肾小球滤过率尿液尿液pH值值肾排泄率肾排泄率昼夜节律昼夜节律肾功能肾功能( (生物活动期生物活动期: :好好) )肾功能昼夜节律肾功能昼夜节律-影响影响亲亲水性药物水性药物肾排泄肾排泄 生物活动期生物活动期-亲水性药物的肾排泄亲水性药物的肾排泄较快较快反映反映尿液尿液pH值节律性值节律性对药物排泄的影响对药物排泄的影响 夜间或早晨夜间或早晨尿液尿液pH值值低低 -碱性药物碱性药物（如苯丙胺）如苯丙胺）尿尿排泄率高排泄率高 白天白天尿尿pH值值高高 -碱性药物（如苯丙胺）尿碱性药物（如苯丙胺）尿排泄率低排泄率低机体节律性对药物排泄的影响机体节律性对药物排泄的影响 Question酸性药物在什么时间用药更易发生中毒？为什么酸性药物在什么时间用药更易发生中毒？为什么?(原原因因口服吸收多口服吸收多(pH值低值低)游离药物浓度高游离药物浓度高经肾小经肾小管重吸收多管重吸收多)酸性尿酸性尿(夜间或清晨夜间或清晨)碱性尿碱性尿(白天白天)苯苯丙丙胺胺苯苯丙丙胺胺l激素类激素类l抗哮喘药物抗哮喘药物l治疗胃肠病药治疗胃肠病药l非甾体抗炎药非甾体抗炎药l免疫抑制剂免疫抑制剂l鸦片制剂鸦片制剂l治疗精神病的药物治疗精神病的药物近年来时辰药动学研究中近年来时辰药动学研究中涉及的药物涉及的药物l化疗药化疗药抗生素抗生素抗癌药抗癌药l心血管系统的药物心血管系统的药物强心苷类强心苷类抗心绞痛药抗心绞痛药高血压药高血压药 受体阻断药受体阻断药 钙通道拮抗剂钙通道拮抗剂 有机硝酸盐有机硝酸盐 ACEI 时辰药效学时辰药效学机体的生物节律机体的生物节律药物吸收、分布、代谢药物吸收、分布、代谢及排泄及排泄的时辰差异的时辰差异剂型剂型/剂量剂量/给药途径给药途径/批号批号相同相同同一药物同一药物给药给药时间不同时间不同时时辰辰药药效效学学药效药效药效药效明显不同明显不同时辰药动学时辰药动学Question:时辰药理学与传统的量效关系时辰药理学与传统的量效关系有什么区别？有什么区别？传统观念：药物强度与药物剂量或浓度呈正比洋地黄：夜间用药较白天用药，敏感性高40倍普萘洛尔：14:00用药作用最明显（Cmax和AUC最高）青霉素皮试：反应峰值23:32例例 夜间和白天服用夜间和白天服用同剂量同剂量的洋地黄类药物的洋地黄类药物 机体对药物的敏感性：夜间机体对药物的敏感性：夜间白天的白天的40倍倍 14:00给予给予普萘洛尔：脉搏和普萘洛尔：脉搏和BP下降下降最明显最明显 2:00给予给予普萘洛尔普萘洛尔：脉搏和脉搏和BP下降下降微弱微弱时辰药效学时辰药效学青霉素皮试青霉素皮试阳性反应率在阳性反应率在7 00 11 00最低最低 23 00-最高最高降脂药降脂药HMG-COA还原还原酶抑制剂酶抑制剂晚上应用晚上应用效果好效果好胆固醇合成主要在夜间合成，因此晚间给药作用强哮喘哮喘-夜间发作夜间发作黎明前加重黎明前加重 晚上服用晚上服用氨茶碱或氨茶碱或-受体激动药受体激动药更有利更有利抗胃溃疡药抗胃溃疡药H2受体阻断药受体阻断药-晚上服晚上服用用原发性高血压患者原发性高血压患者-早上服用早上服用抗高血压药抗高血压药继发性高血压患者继发性高血压患者-晚上服用晚上服用抗高血压药抗高血压药NSAIDs治疗风湿性疾病治疗风湿性疾病-晚上用药晚上用药最合适最合适时辰药效学时辰药效学茶碱：支气管哮喘多夜间发作，受肾上腺素、组胺等影响，缓释剂晚间给药优于一日两次给药药物毒性的昼夜节律药物毒性的昼夜节律 药物急性毒性的昼夜节律药物急性毒性的昼夜节律尼可刹米皮下注射小鼠尼可刹米皮下注射小鼠LD50 14:00给药死亡率给药死亡率67 %，2:00给药死亡率给药死亡率33%小鼠注射氨茶碱小鼠注射氨茶碱LD50 12:00用药死亡率用药死亡率63%，16:00给药死亡率给药死亡率75%， 24:004:00给药死亡率仅给药死亡率仅10%; 药物亚急性毒性和慢性毒性也有昼夜节律药物亚急性毒性和慢性毒性也有昼夜节律 庆大霉素庆大霉素200 mg / kg 大剂量给药后，测定大剂量给药后，测定30天内动天内动 物物体重下降率体重下降率，白昼给药动物体重下降率夜间，白昼给药动物体重下降率夜间时辰药理学的临床应用时辰药理学的临床应用一、一、糖皮质激素糖皮质激素( GCs) 类药类药l GCs分泌具有明显的昼夜节律分泌具有明显的昼夜节律 峰值峰值 早晨早晨7 :008 :00 谷值谷值 午夜午夜0 :00l长期就长期就GC激素治疗激素治疗 每日晨和隔晨每日晨和隔晨给药，对垂体促肾给药，对垂体促肾 上腺皮质的上腺皮质的抑制程度最轻抑制程度最轻二、心血管系统类药物二、心血管系统类药物正常人血压正常人血压 明显的昼夜节律性明显的昼夜节律性,为为双峰一谷型双峰一谷型即清晨起床后即清晨起床后迅速上升迅速上升 8 10-高峰或（高峰或（9-11点）点）1618-高峰，从高峰，从18点起呈缓慢下降趋势点起呈缓慢下降趋势次日凌晨次日凌晨23时时最低最低1.降血压药降血压药血压血压-双峰一谷型双峰一谷型 原发性高血压患者原发性高血压患者, ,特别是老年患者特别是老年患者, ,这种这种“日高日高夜低夜低”更为显著更为显著, ,有有明显的低谷与高峰明显的低谷与高峰降血压药降血压药Question 1.白天和夜间哪个时间易发生出血性卒中白天和夜间哪个时间易发生出血性卒中,哪个哪个 时间易发生缺血性卒中（脑血栓）时间易发生缺血性卒中（脑血栓）?2.根据高血压的用药原则根据高血压的用药原则，你认为对原发性高，你认为对原发性高血压，应在血压，应在何时何时应用降压药最好？为什么？应用降压药最好？为什么？如如:尼群地平片尼群地平片 1片片tid改为改为2片片,清晨觉醒后顿服清晨觉醒后顿服.卡托普利卡托普利(开搏通开搏通) 清晨一次顿服清晨一次顿服2片效果好。片效果好。降血压药降血压药大多数大多数原发性高血压原发性高血压患者患者采用采用清晨一次顿服清晨一次顿服, ,可可有效控制有效控制血压的血压的高峰高峰。如效果不满意如效果不满意, ,下午仍有高峰出现下午仍有高峰出现, ,可以约下午可以约下午14:00时再加服时再加服1 1片。片。降血压药应用方案降血压药应用方案Question抗高血压药采用每天清晨一抗高血压药采用每天清晨一次次顿服顿服, , 其目的其目的是什么是什么? ?心力衰竭患者对洋地黄、地高辛心力衰竭患者对洋地黄、地高辛和西地兰等和西地兰等 药物的药物的敏感性敏感性以凌晨以凌晨4:00最高最高,比其他比其他 时间给药的时间给药的 疗效约高疗效约高40倍。倍。暴风雪暴风雪气候和环境气候和环境气压低气压低时时, ,人体对人体对强心苷的敏感强心苷的敏感 性显著增强性显著增强应用方案应用方案 早晨或遇有暴风雪早晨或遇有暴风雪时注射强心苷应时注射强心苷应减少剂量减少剂量, ,否否 则易出现则易出现毒性反应毒性反应2.强心苷类强心苷类3.抗心绞痛药抗心绞痛药心绞痛发作心绞痛发作高峰为上午高峰为上午612时时应用方案应用方案: :上午或早上应用上午或早上应用心肌缺血有心肌缺血有两个高峰两个高峰 主峰：上午主峰：上午612时时-最为明显最为明显 次峰：下午次峰：下午1824时时4.他汀类调血脂药他汀类调血脂药肝内胆固醇合成具有昼夜节律性肝内胆固醇合成具有昼夜节律性 -胆固醇主要在胆固醇主要在夜间合成夜间合成应用方案：应用方案：晚上晚上给药给药肾排泄率具有明显昼夜节律性肾排泄率具有明显昼夜节律性 在白天，人体肾功能相对较好，在白天，人体肾功能相对较好，尿尿pH值高值高应用方案应用方案 利尿药利尿药晨起空腹晨起空腹服用服用疗效好疗效好如：氢氯塞嗪早晨如：氢氯塞嗪早晨7 :00 服用疗效好服用疗效好,不良反应小不良反应小 呋塞米上午呋塞米上午10 :00 服用服用,利尿作用最强利尿作用最强三、利尿药三、利尿药哮喘哮喘-夜间夜间发作黎明前加重发作黎明前加重, ,哮喘在睡眠时的发哮喘在睡眠时的发 作率是白天的作率是白天的100倍倍 凌晨凌晨0 :005 :00 是支气管哮喘发作是支气管哮喘发作高峰高峰，四、平喘药四、平喘药应用方案应用方案 多数平喘药多数平喘药以日以日低低夜夜高高的给药方案最佳。的给药方案最佳。 如：如：2受体激动药受体激动药-特布他林特布他林 晨晨8:00 为为5 mg ,晚晚20:00 为为10 mg 沙酊胺醇缓释片沙酊胺醇缓释片-睡前服用睡前服用16 mg ,能获好疗效。能获好疗效。 晨服晨服氨茶碱氨茶碱疗效最佳疗效最佳,且且毒性最低毒性最低五、解热镇痛及抗炎药五、解热镇痛及抗炎药环加氧酶环加氧酶在晚间活性在晚间活性较强。较强。吲哚美辛虽然吲哚美辛虽然在在7 :00 口服可得到口服可得到最高血药浓度最高血药浓度, 但晨服比晚服的不良反应大但晨服比晚服的不良反应大25倍倍应用方案：应用方案： 风湿、类风湿病患者服用吲哚美辛风湿、类风湿病患者服用吲哚美辛晚间宜晚间宜酌情增量酌情增量, 早晨剂量早晨剂量宜小宜小。糖尿病糖尿病患者患者的空腹的空腹血糖和尿糖血糖和尿糖-昼夜节律性昼夜节律性 早晨有一峰值早晨有一峰值(即即“拂晓现象拂晓现象) 胰岛素的降血糖作用胰岛素的降血糖作用-昼夜节律昼夜节律 凌晨凌晨4:00 靶组织靶组织对胰岛素对胰岛素最敏感最敏感 糖尿病患者的糖尿病患者的致糖因子致糖因子-具有具有昼夜节律昼夜节律 早晨有一峰值早晨有一峰值 其升糖作用其升糖作用远远大于远远大于胰岛素降糖作用胰岛素降糖作用应用方案：应用方案：早晨早晨( (7:00) )用药用药+ +增加剂量增加剂量六、降血糖药六、降血糖药（一）胰岛素（一）胰岛素降血糖药降血糖药（二）口服降糖药（二）口服降糖药-磺酰脲类磺酰脲类应用方案：为了降低应用方案：为了降低午餐前高血糖午餐前高血糖： 早晨早晨(7:00)用药用药+增加剂量增加剂量糖尿病糖尿病患者患者- -“拂晓现象拂晓现象”T2DM患者患者-午餐前午餐前(11 时时) 高血糖高血糖肿瘤细胞：上午肿瘤细胞：上午10时繁殖最旺盛时繁殖最旺盛, 2223是第是第2个生长小高峰个生长小高峰 正常细胞：下午正常细胞：下午16时生长最快时生长最快最佳化疗时间：最佳化疗时间： 上午或晚上上午或晚上-疗效最好疗效最好,不良反应最小不良反应最小应用方案：正常细胞应用方案：正常细胞不作快速分裂不作快速分裂时化疗时化疗七、抗癌药物七、抗癌药物肿瘤细胞肿瘤细胞对不同对不同化疗药物化疗药物具有特定的具有特定的时间敏感性时间敏感性如如阿霉素阿霉素 18时时-毒性最小毒性最小抗癌药物抗癌药物10, 22时给药最佳时给药最佳甲氨蝶呤甲氨蝶呤 6 时时-毒性最大毒性最大 24时时-毒性最小毒性最小(疗效最小疗效最小) 卡铂卡铂 凌晨凌晨2时给药动物死亡率最低时给药动物死亡率最低,平均存活期最长平均存活期最长, 对骨髓毒性较低对骨髓毒性较低,而下午而下午14 时给药死亡率最高时给药死亡率最高肿瘤抑制率肿瘤抑制率治愈率治愈率一日内其他时间点一日内其他时间点抗癌药物抗癌药物阿糖胞苷类阿糖胞苷类阿糖胞苷的阿糖胞苷的毒性毒性 23 :00 2 :00时毒性时毒性最大最大 11 :00 14 :00时时最小最小 应用方案：应用方案：一般采用每天一般采用每天1次或每周次或每周1或或2次给药方法次给药方法给药时间：给药时间：11 :00 14 :00时时多柔比星与顺铂类多柔比星与顺铂类多柔比星多柔比星 毒性毒性在夜间最大在夜间最大,而白天而白天(尤其是上午尤其是上午)毒性毒性比较小比较小。顺铂顺铂 6 : 00 时给药尿药浓度最高，时给药尿药浓度最高，AUC 最大最大; 18 : 00 给药给药,尿药浓度最低，尿药浓度最低，AUC 最小最小,肾脏毒性最低肾脏毒性最低 根据两者的时辰节律差异，二药根据两者的时辰节律差异，二药合用合用时的应用方案：时的应用方案： 6 : 006 : 30时给多柔比星时给多柔比星 18 : 0018 : 30时给顺铂时给顺铂抗癌药物抗癌药物氨基糖苷类药物的毒性是氨基糖苷类药物的毒性是白天白天低低,夜间夜间高高, 应用方案：应用方案：白天剂量增加白天剂量增加,夜间剂量减少夜间剂量减少, 既能提高抗菌效果既能提高抗菌效果,又能降低毒性反应又能降低毒性反应青霉素皮试阳性反应率青霉素皮试阳性反应率 7 :0011 :00 最低最低 23 :00 -最高最高 夜间皮试夜间皮试发生发生过敏性休克过敏性休克可能性大可能性大 应用方案：白天皮试应用方案：白天皮试八、抗菌药八、抗菌药一般口服抗菌药应在一般口服抗菌药应在饭前空腹饭前空腹服用服用 使药物通过胃时不致过分稀释使药物通过胃时不致过分稀释,达峰时间快达峰时间快,疗效佳疗效佳半合成青霉素半合成青霉素 10 :00 服用服用血液浓度比血液浓度比22 :00服用服用高高2 倍倍, 应用方案：应用方案：10 :00 服用服用抗菌作用最强抗菌作用最强抗结核药抗结核药属于浓度依赖型杀菌药属于浓度依赖型杀菌药 早餐前早餐前1次服用的次服用的“冲击疗法冲击疗法”抗菌药抗菌药 抗酸药抗酸药-如氢氧化镁、胃舒平等如氢氧化镁、胃舒平等 应用方案：餐后应用方案：餐后13 h(延缓胃排空延缓胃排空) 和临睡前和临睡前服用服用H2受体拮抗药受体拮抗药-如西咪替丁、雷尼替丁如西咪替丁、雷尼替丁 应用方案：早晚各应用方案：早晚各1 次或临睡前次或临睡前1 次服用。次服用。九、其它九、其它（一）作用于消化系统药（一）作用于消化系统药人体胃酸分泌中午开始上升，人体胃酸分泌中午开始上升，20时左右急剧上时左右急剧上 升，升，22时达高峰时达高峰质子泵抑制药质子泵抑制药-奥美拉唑、兰索拉唑等奥美拉唑、兰索拉唑等 早晨空腹服用早晨空腹服用 如需第如需第2 2次用药，在次用药，在2020时加服一次时加服一次胃黏膜保护药胃黏膜保护药硫糖铝、硫糖铝、胶体果胶铋胶体果胶铋等等 需需半空腹半空腹( (两餐之间两餐之间) )服用服用皮肤对组胺或灰尘等过敏原的反应，皮肤对组胺或灰尘等过敏原的反应，19-23时为高峰时为高峰应用方案应用方案 一般抗组胺药如苯海拉明、特非那定等一般抗组胺药如苯海拉明、特非那定等 以以临睡前服用临睡前服用疗效最佳疗效最佳,不良反应少不良反应少赛庚啶赛庚啶-晨晨7:00 给予给予,疗效可以维持疗效可以维持1517 h ; 19:00 给药给药,疗效只能维持疗效只能维持68 h。（二）抗组胺药（二）抗组胺药阿司匹林早晨服用阿司匹林早晨服用F 较晚服较晚服F 阿司匹林阿司匹林早晨服用早晨服用较晚间服用较晚间服用更有助于预防更有助于预防心脑心脑血管事件发生血管事件发生新近研究发现：新近研究发现： 早晨服用早晨服用前列环素前列环素(PGI2 ) 效果效果较好较好,夜间夜间服服较差较差。（三）抗血小板聚积药（三）抗血小板聚积药铁盐对胃铁盐对胃肠道有刺激肠道有刺激，且必须在，且必须在胃酸作用胃酸作用下才下才 易吸收易吸收,故宜在故宜在饭后饭后3060 min胃酸分泌最活跃胃酸分泌最活跃的的 时候服用。时候服用。研究证明研究证明,铁盐在下午铁盐在下午19 : 00 时口服比上午时口服比上午7 : 00 口服口服吸收率可增加吸收率可增加1倍倍应用方案应用方案: 晚饭后半小时晚饭后半小时一次口服一次口服0. 3 g为宜。为宜。（四）铁剂（四）铁剂